PD-1PD-L 通路对乙型肝炎病毒感染结局的影响Word格式文档下载.docx

1、辽宁省教育厅科学基金资助项目，No. 20060979作者贡献分布:本综述写作由原琳完成;李智伟审校.通讯作者:李智伟,教授，110004,辽宁省沈阳市三好街36号,中国医科大学附属盛京医院感染科.Iizwsj-hospital.org电话:024-96615-62311收稿日期:2010-12-30修回日期:2011-03-15接受日期:2011 -03-23在线出版日期:2011-04-08Involvement of the PD-1/ PD-L pathway in outcome of hepatitis B virus infection是可以表达在T淋巴细胞膜表面的负向协同 刺激

2、分子受体，他与PD-1配体（programmed death I ligand, PD-L）形成通路后，可以减弱T 淋巴细胞免疫反应，i至导致t淋巴细胞功能 衰竭.近来研究表明PD-1/PD-L通路的形成可 以影响HBV感染后疾病的进展及预后.在适当 的时候阻断P D-1/PD-L通路可以增强机体免疫 应答，为慢性乙型肝炎的治疗提供新的途径.关键词：程序性死亡因子-1;程序性死亡因子-1配 体；乙型肝炎病毒;T淋巴细胞Lin Yuan, Zhi-Wei Li原琳，李智伟.PD-1/PD-L通路对乙型肝炎病毒感染结局的影 响.世界华人消化杂志2011; 19（10）: 1051-1056同苻砰衩

3、者 靳雪源，副主任医 师，中国人民解放 军第302医院消化 内科Lin Yuan, Zhi-Wei Li, Department of Infectious Diseases, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110004, Liaoning Province, ChinaSupported by： the Science Foundation of the Education Department of Liaoning Province, No. 20060979 Correspondence to: Pro

4、fessor Zhi-Wei Li, Department of Infectious Diseases, Shengjing Hospital of China Medical University, 36 Sanhao Avenue, Shenyang 110004, Liaoning Province, China, lizwsj-hospital.orgReceived: 2010-12-30 Revised: 2011-03-15Accepted: 2011-03-23 Published online: 2011-04-08AbstractProgrammed death 1 （P

5、D-1） is a costimulatory molecule which can be expressed on T cells. PD-1 and its ligands （PD-Ls） have been demonstrated to be able to inhibit the effector functions of T cells and even result in T cell function. Recently, many studies have demonstrated that the activation of the PD-1/PD-L pathway ma

6、y affect the outcome of HBV infection. Blockade of the PD-1/PD-L pathway may enhance bodys immune responses, which provides a new avenue for therapy of chronic hepatitis B.Key Words: Programmed death 1; Programmed death 1 ligand; Hepatitis B virus; T lymphocyteYuan L, Li ZW. Involvement of the PD-1/

7、PD-L pathway in outcome of hepatitis B virus infection. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2011;摘要程序性死亡因子-1 （programmed death 1, PD-1）http:/www.wjgnet.eom/1009-3079/19/1051.asp0引言乙型肝炎病毒（hepatitis B vims, HBV）感染呈世 界性分布，但不同地区HBV感染的发病率差异 很大,在我国，现有的慢性HBV感染者约9 300万 人，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）患者 约2 000万例，

8、其中约有15%-35%的患者最终会发展成肝硬化或肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）1-3.HBV感染的临床转归与机体免疫密切相关, 其中细胞免疫特别是HBV特异性T淋巴细胞免 疫在病毒清除过程中起着重要作用.Kevin Laf- ferty提出的关于T淋巴细胞激活的双信号假说 已经被人们广泛地接受.假说认为，T淋巴细胞 活化成为效应T淋巴细胞发挥清除病毒作用，除 了需要T淋巴细胞受体（T cell receptor, TCR）识别 抗原提呈细胞（antigen presenting cell, APC）表面 的主要组织相容性复合物（major histoco

9、mpatibility complex MHC）-肽复合物信号刺激外（第一 信号），还需要来自协同刺激分子的辅助调节信 号，即第二信号.第二信号是调节免疫功能的一 个重要信号，从功能上可分为激活T淋巴细胞的 协同刺激分子和诱导T淋巴细胞耐受的协同刺 激分子两类.协同刺激分子是一类细胞膜表面 分子，可为T、B淋巴细胞的活化提供辅助信号, 从而调节细胞的增殖、活化及分化.CD28/细%或有沿 随着对PD- 1研 究的深入，他在 CHB发生机制、 HBV感染预后方 面的研究逐渐成 为焦点.胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4）-B7

10、和CD40-CD40L等信号 通路已经被证明在调节T淋巴细胞活化和免疫 耐受中扮演着重要角色.其中，程序性死亡因 p-l（programmed death 1, PD-1）及其配体PD- L（programmed death 1 ligand）是近年来发现的 B7/CD28家族中的负性协同刺激信号重要成员, PD-1/PD-L刺激信号通路形成后，向T淋巴细胞 传递的负向刺激信号，减弱T淋巴细胞的应答, 甚至导致T淋巴细胞功能衰竭，从而导致病毒持 续感染回.越来越多的研究表明，PD-1与其配体 形成通路会影响HBV感染后疾病的进展及预后, 本文对此作用进行综述.1PD-1及其配体的结构特点1.1

11、PD-1是Ishida等同于1992年发现的在发生程 序性死亡的T淋巴细胞膜上的单体型I型跨膜 蛋白，相对分子质量55 000 Da.现在大部分研究 认为他属于CD28免疫球蛋白超家族，但也有研 究认为PD-1只是在外部结构上类似CD28家族, 而内部功能尤其是信号传导方面与CD28家族相 去甚远句PD-1可以表达在活化的T淋巴细胞、 B淋巴细胞、髓样细胞、单核细胞和自然杀伤T 淋巴细胞等细胞表面即PD-1的分子结构由具 有IgV样结构的胞外区，跨膜区，和具有连接信 号肽功能的胞质尾区构成.他还具有另一种形 式-可溶性的PD-l（soluble programmed death-1, sPD-

12、1）. sPD-1具有膜性PD-1的IgV样结构的胞 外区.Nielsen等回在对PD-1 mRNA的研究中发 现，除了能表达完整PD-1的mRNA外，还存在 4种PD-1基因的剪接变体,即PD-lAex2 PD- lAex3 PD-lAex2 3和PD-lAex2、3、4,其中 PD-lAex3编码的转录本原有在136位置上的谷 氨酸被甘氨酸所代替，产生缺乏膜性PD-1分子 完整跨膜区的可溶性PD-1分子形式.1.2PD-L1/2 PD-1 的配体为PD-L1（又称B7-H1） 和PD-L2（又称B7-DC）,他们均属于B7家族，是负 性协同刺激分子.他们可以表达于T淋巴细胞、 Kupffe

13、r细胞、星状细胞、树突状细胞、髓样细 胞，以及肝窦内皮细胞等细胞上B19. PD-L1还可 以表达在血管内皮细胞、胰岛细胞、角蛋白细 胞等细胞上.他们除了表达的范围不同，与PD-1 的结合能力也不同.有研究表明，PD-1/PD-L2 的结合力要强于PD-1/PD-L1,并且有着不同 的结合和解离动力学钏.炎性细胞因子，包括 IFN-a、p, y. IL-2等可以上调APC、上皮细胞 及粒细胞上PD-L1（B7-H1）和P D-L2（B7-DC）的表 8.21-252PD-1/PD-L通路与HBV感染随着对PD-1研究的深入，越来越多的研究表明, PD-1与病毒感染后病毒特异性T淋巴细胞功能 衰

14、竭及免疫耐受有关.Barber等对感染慢性 淋巴脉络丛脑膜炎病毒的小鼠模型T淋巴细胞 PD-1表达的研究发现，在功能衰竭的淋巴脉 络丛脑膜炎病毒的T淋巴细胞上PD-1的表达显 著高于正常功能的淋巴细胞，且利用抗体阻断 PD-1和其配体形成的通路后，T淋巴细胞增殖、 分泌细胞因子、杀伤受感染细胞等功能都得到 了恢复.Maier等网应用PD-L1的特异性抗体来 治疗HBV转基因小鼠后发现单个CTL细胞分泌 IFN-y的功能得到恢复，并且伴随着肝内能分泌 IFN-y的CTL细胞绝对数量的增加，从而证明了 PD-1/PD-L1通路随着肝内抗原的识别会导致T 淋巴细胞分泌IFN-y功能的抑制.阻断这个抑

15、制 通路可以在恢复CTL细胞应答途径上逆转病毒 持续及慢性感染.这种功能衰竭的T淋巴细胞 高表达PD- 1/PD-L1通路的现象在HBV感染中同 样被观察到肝炎病毒侵入人体后会和其他病 毒一样引起机体免疫应答，但应答的类型不同, 就会导致不同的感染结局，即病毒被彻底清除, 或者持续慢性感染，导致免疫应答类型不同的 机制极其复杂，但已有研究显示，PD-1的表达会 影响T淋巴细胞的反应性，从而影响急性乙型肝 炎或丙肝肝炎病毒感染后的结局以割.2.1 PD-1/PD-L与急性乙型肝炎Zhang等刖对23 名急性HBV感染患者外周血及肝内PD-1表达的 研究中发现，PD-1在急性HBV感染的不同阶段 表达不同.在感染早期HBV病毒特异性淋巴细 胞表面上PD-1的表达是显著增加的，而病毒清 除之后，PD-1的表达又出现减少.与其他类型的 病毒特异性T淋巴细胞（巨细胞病毒特异性T淋 巴细胞、流感病毒特异性T淋巴细胞）、CHB患 者、急性肝衰竭患者及正常人体内T淋巴细胞