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学号：

201134640118

NORTHCHINAUNIVERSITYOFSCIENCEANDTECHNOLOGY

毕业论文

GRADUATETHESIS

设计题目：

药物临床试验中的依从性问题及应对措施

学生姓名：

张红梅

专业班级：

11药学1班

学院：

冀唐学院

指导教师：

田家莉教授

2015年05月27日

摘要

与发达国家相比，我国药物临床试验仍处于起步阶段，在质量上存在很多亟待解决的问题。

资料表明，药物临床试验的质量与研究者和受试者的依从性有着很大的关系，药物临床试验中的依从性是控制试验质量的重要环节。

依从性涵盖研究者依从性和受试者依从性，研究者依从性是药物临床试验过程中质量控制的关键要素；受试者依从性是药物临床试验过程中用药方案得已实施的关键要素，两者均为药物临床试验准确严密完成的保障。

本论文旨在探究药物临床试验中影响其依从性的系列因素，并借鉴国外先进理念，结合国内实际情况，探讨出提高药物临床试验中的依从性的应对措施。

主要措施有：

设计合理的方案、合理选择研究者和受试者、加强研究者的培训、规范知情同意过程、开展受试者依从性教育、规范监查工作、建立系统管理机制、普及临床协调员、积极运用计算机信息技术等。

以期为提高研究者和受试者的依从性提供依据，从而提高临床试验的质量。

关键词：

临床试验；依从性；研究者；受试者；措施

Abstract

窗体顶端

窗体顶端

Comparedwithdevelopedcountries,clinicaltrialsofthedrugisstillinitsinfancy,therearemanyproblemstobesolvedintermsofquality.Datashowthatthequalityofdrugclinicaltrialsandinvestigatorandthesubjectofcompliancehasagreatrelationship,medicationadherenceinclinicaltrialsisanimportantpartofqualitycontroltests.Researcherscompliancecoverscomplianceandsubjectcompliance,complianceisakeyelementoftheresearchersdrugclinicaltrialprocessqualitycontrol;thesubjectisakeyelementofcomplianceduringclinicaltrialsofdrugregimenshavebeenimplemented,Bothareaccurateandrigorousclinicaltrialsofdrugstocompleteprotection.

Thispaperaimstoexploretherangeoffactorsaffectingdrugclinicaltrialscompliance,andlearnfromforeignadvancedconcepts,combinedwiththeactualsituation,discussanincreaseinclinicaltrialcomplianceresponse.Themainmeasuresare:

well-designedprogram,selectingresearchersandparticipants,toenhancethetrainingofresearchers,standardizedinformedconsentprocess,tocarryoutcomplianceeducationsubjects,standardizedaudits,establishsystemsmanagementmechanism,thepopularityofclinicalcoordinationGuard,activeuseofcomputerandinformationtechnology.Inordertoprovideevidenceforimprovingresearcherandthesubjectofcompliance,therebyimprovingthequalityofclinicaltrials.

窗体底端

KeywordsClinicaltrials;compliance;researchers;subject;measures

目录

摘要I

AbstractII

第1章绪论1

1.1研究来源和背景1

1.2研究方法及意义1

第2章存在的问题3

2.1知情同意问题3

2.2试验方案执行问题3

2.3病例报告表填写问题3

2.4不良事件重视不够3

第3章依从性的影响因素4

3.1研究者依从性影响因素4

3.1.1自身因素4

3.1.2设计因素4

3.1.3培训因素4

3.1.4管理因素4

3.1.5监查因素5

3.2受试者依从性影响因素5

3.2.1个体因素5

3.2.2环境因素5

3.2.3药物因素5

3.2.4方案因素6

第4章应对措施7

4.1设计合理的方案7

4.2合理选择研究者和受试者7

4.3加强研究者的培训7

4.4规范知情同意过程7

4.5开展受试者依从性教育8

4.6规范监查工作8

4.7建立系统管理机制8

4.8普及临床协调员8

4.9积极运用计算机信息技术9

结论10

参考文献11

谢辞13

第1章绪论

1.1研究来源和背景

药物临床试验是指在人体（患者或健康志愿者）进行的关于新药疗效和用药安全的实验性研究。

目的在于揭示药物的药理作用、不良反应和药物的吸收、分布、代谢和排泄，是药物研发的重要环节，其试验结果新药审评、注册和指导医生和患者在临床合理用药的重要依据。

随着我国制药业的迅速发展，创新药物的研发和申办逐年增加，同时有很多大的跨国制药公司在我国建立了新药研发中心，我国参加国际多中心临床试验的程度也越来越大，我国药物临床试验正面临着大好时机。

现在我国拥有近6000家药物研发企业，379家国家食品药品监督管理总局认证的药物临床试验机构，2000多个临床试验专业，这三个数字相比之前已经有了相当大的提高。

目前全球药物临床试验领域的发展格局中，按照各国家和地区的实际情况和发展阶段，分为三个群体：

①高度发达阶段：

如美国、欧盟、日本；②中等发展阶段：

如新加坡、澳大利亚等；③有待发展阶段；如印度、中国、东欧各国等[1]。

我国近年来在药物临床试验方面发展较快，但与发达国家相较，仍处于落后状态。

且随着医药全球化的发展趋势，我国在全球药物临床研发市场的份额还不到10%，而这10%里还存在着很多亟待解决的问题。

我国药物临床试验中普遍存在入组进度较慢、违反临床试验方案、脱落率较高等问题。

而导致这些漏洞和不足的一个重要因素就是药物临床试验中的的依从性。

在药物临床试验中，依从性包括研究者依从性和受试者依从性，前者是指在试验过程中对研究方案的执行程度，后者是指受试者按照规定的药物剂量和疗程服用试验药物的程度以及随访、复诊、复查意愿[2]。

研究者依从性是多中心临床试验实施过程中质量控制的重要环节，良好的研究者依从性是保证临床实验的关键[3]。

受试者的依从性与试验结果的质量密切相关，受试者不依从或依从性差是导致实验结果造成偏倚的关键因素[4]。

1.2研究方法及意义

本论文将采用文献查阅法、国内外对比法、实践调研法进行。

通过查阅反映我国药物临床试验机构在临床试验实施过程中存在问题的文献，分析在临床试验中存在的依从性问题；通过对比国内外在药物临床试验领域的发展情况，反思我国临床试验中存在的的问题和差距；通过实习实践调研临床试验机构中正在进行

的临床试验项目，找出临床试验中存在的依从性问题并分析其影响因素；结合文献查阅、项目调研，借鉴国外情况，探讨出提高临床试验依从性的应对措施。

本论文对药物临床试验中影响研究者和受试者依从性的因素研究所探讨出的提高临床试验依从性的应对措施，将为优化我国药物临床试验依从性问题，提供借鉴。

将有效的促进我国药物临床试验科学化、标准化、规范化。

对提高我国药物临床试验的综合竞争力有重要意义。

第2章存在的问题

2.1知情同意问题

研究者不够重视知情同意过程，使知情同意书仅仅存在于形式，告知信息不够全面、真实、详细，没有说明参加临床试验的受益风险、补偿机制、及要承担的义务和责任，从而难以保证知情同意的可靠性和法律权威性，也造成病人不按医嘱服药，不按试验方案做相关的实验室检查，导致失访或者脱落。

有的研究者避重就轻、欺瞒、诱导受试者获得知情同意书，甚至在没有签署知情同意书的情况下就开始临床试验研究。

2.2试验方案执行问题

由于研究者对试验方案掌握不深或缺乏《药物临床试验质量管理规范》（GCP）知识，没有严格遵从试验方案，表现在入选排除标准不符合方案要求，纳入了不合规的病例；筛选期没有完成所有的检查即进入给药阶段；疗程结束时没有及时进行访视或超时间窗；试验过程中检查项目存在较多的漏项；对于异常的检验结果或反应没有采取相应措施，易导致不良事件的发生。

2.3病例报告表填写问题

当前普遍存在病例报告表填写不规范，不及时，数据记录错误，留有空项，随意修改或没有说明理由、签名并注明日期，以及病例报告表和原始病历不一致等情况。

常常有研究者在访视期结束后甚至整个试验结束后，才开始进行病例报告表的填写，有一些病例报告表上要求填写的信息并没有在原始病历中体现，而这时受试者已出院相关资料无法获知，从而影响了数据资料的准确性及完整性，使试验结果在无法真实反映药物的疗效和安全性。

2.4不良事件重视不够

由于部分研究者对GCP及药物管理等相关法律法规了解不足，导致不够重视临床试验中的不良事件尤其是严重不良事件，在不良事件和严重不良事件发生后没有及时进行记录、因果评价、随访和处理，更没有把严重不良事件在规定的时间内上报给国家食品药品监督管理总局、医院伦理委员会、以及申办方，这样可能会对病人产生严重的不良后果。

第3章依从性的影响因素

3.1研究者依从性影响因素

3.1.1自身因素

很多研究者都没有认识到临床试验的重要性，且他们通常都为三甲医院的临床医生，工作量很大忙于看病而不愿在临床试验上耗费太多精力，甚至把临床试验当成了工作负担。

还有一些研究者缺乏科学严谨的态度，研究责任意识薄弱，在临床试验中态度随意性较大，对出现的问题考虑不周全，或者自认为有能力完成临床任务，而不认真阅读试验方案，忽略方案的细节，篡改了某些操作流程。

3.1.2设计因素

临床试验方案一般是由资深专家讨论通过的，但也都多少存在设计不够合理、内容或者形式上有缺陷的情况。

如入选排除标准过分严格很难筛选到合适的患者，对流程细节描述得不够详尽存在盲区造成研究者可按照自己意愿随意操作。

再者试验方案是由主研单位设计，与其他参研单位的实际情况有差异。

这些因素导致了研究者在实施药物临床试验时面对不确定因素过多，弱化了研究者的依从性。

3.1.3培训因素

培训主要包括GCP培训和项目培训。

接受过GCP培训是研究者有资格参加临床试验的前提。

但一些临床试验机构的GCP培训内容简单，缺乏系统性及规范性，使得研究者对GCP及相关法律法规没有很好的掌握。

而很多项目培训时间过短，只是简单介绍了研究的目的和试验方案，没有说明具体的操作流程和需要引起注意的事项、也没有让研究者进行讨论和提问。

培训没有起到真正目的，研究者对GCP和方案了解不深，从而影响了研究者的依从性。

3.1.4管理因素

目前我国药物临床试验项目在数量、规模、难度上相比之前都有了一定的提升，对伦理、科学及效率等方面也要求的更加严格。

药物临床试验是跨科室、跨医院的多方参与，要在整个过程中协调多个部门。

药物临床试验从准备、实施到结束,需要做好系统管理。

我国药物临床试验处于发展期，机构的管理方式有待

于加强，质量控制体系有待于完善，相关的制度和标准操作规程有待于强化。

这些都对研究者的依从性产生了一定影响。

3.1.5监查因素

监查工作是否到位也极大程度的影响着研究者的依从性。

在我国药物临床试验中存在监查员人力配置不足、素质良莠不齐的现象。

在企业中一个监查员常常负责着几个机构或地区的监查工作，受时间所限很难跟踪发现问题。

很多监查员未经GCP培训就上岗工作，缺乏对相关法律法规知识的掌握，对临床试验毫无概念，在监查试验情况及数据时，不能及时发现存在的问题，更不能很好地解答研究者提出的各种疑问，甚至还会对研究者产生误导。

还有一些监查员只注重入组数量，而忽视试验质量，没有起到对研究者应有的督促、指导、监查作用。

3.2受试者依从性影响因素

3.2.1个体因素

受试者的年龄、性格、习惯、经济状况、文化水平、健康信念等个体因素都是影响受试者依从性的原因。

文化水平较低导致对临床试验不了解，认为医生在拿自己做小白鼠；家庭经济条件太好从而对试验提供的免费药品和补偿不感兴趣甚至不信任；个人习惯与试验要求不一致或者相违背，需要做出比较多的改变。

这些都会导致受试者的不依从。

3.2.2环境因素

受试者周围的人群（亲属、朋友等）对临床试验的认识程度和意见以及大众媒体的引导都会对其依从性产生很大影响。

家人不够支持配合很有可能造成受试者的心理压力从而退出试验。

另外经调查显示，在门诊就治的受试者相比住院治疗的受试者依从性要更为不好，而受试者的家庭住址距离试验中心较长或交通不便利等也会导致受试者的依从性下降。

3.2.3药物因素

药物的半衰期和剂型、使用次数和剂量、疗效和不良反应等都是影响受试者依从性的重要因素。

通常来讲，外用剂型药物相比内服剂型药物依从性更低。

用药次数剂量较多、疗程较长的更容易引起不依从。

另外，药物效果不明显或不良反应较多也会降低受试者的依从性。

一些受试者当短时间内感觉无好转就不想坚

持要求退出，或者因难以耐受药物的不良反应而停药，尤其是恶心、呕吐等消化道方面的不良反应。

3.2.4方案因素

受试者依从性和临床试验方案的复杂性有着很大关系，方案越复杂，受试者依从性越低。

把用于临床试验的药物包装设计得过于复杂，造成受试者的使用不方便；在整个药物临床试验期间，要求受试者的回访观察次数较多；试验过程中要求所做的检查项目过多和检查过程受试者较疼痛等都会让受试者的依从性降低。

第4章应对措施

4.1设计合理的方案

改进试验设计，使方案更加科学合理操作性强。

在能达到药物临床试验的目的大前提下让具体实施流程更加简单可行，尽量选择临床实践中常用的治疗方式。

除此之外，在试验方案和病例报告表的设计中可以考虑并充分利用临床试验所在单位的现有条件，如人员配置、工作流程、临床操作常规等[6]。

这样受试者接受起来较为容易而研究也更加方便操作，对提高依从性以及研究质量和效率都会有很大的帮助。

4.2合理选择研究者和受试者

我们要根据研究者之前参加临床试验的情况，从职业道德和临床试验能力两方面来选择符合GCP资格要求、有相关知识储备及研究技能、协作精神好且时间保障、能严格执行临床试验方案的高素质的研究者。

并且要合理的组织和安排研究者的工作，让合适的人做合适的事情，使参加临床试验的所有研究者都可以发挥作用，提高了其依从性和工作效率。

受试者的筛选，要综合了解个人、家庭和其所处环境等相关因素对试验产生的影响性，筛选依从性较好的受试者。

4.3加强研究者的培训

培训是提高研究者依从性，保障临床试验质量的有效措施。

培训时的内容应该包括临床试验方案、研究者手册、标准操作流程、知情同意过程、临床试验的关键点及容易出错的环节，从而使研究者正确的掌握试验方案和操作流程。

另外，药物临床机构还应经常邀请具有丰富临床试验经验的专家，定期组织对研究者进行有关GCP知识培训和现场指导，解析药物临床试验的重要意义，讲解其他试验机构成功的经验和不足的原因[7]。

4.4规范知情同意过程

在临床试验开始之前，研究者要严格遵循“完全告知、充分理解、自主选择”的原则，加强与受试者的交流与沟通，分析试验中可能存在的风险和受益情况，如实告知受试者试验相关情况，取得受试者信赖与理解，确定被试是否自愿参加试验，在进行相关的检查、检验和给药前，确认受试者已签署知情同意书[8]，使知情同意过程规范化，提高受试者的依从性。

4.5开展受试者依从性教育

在受试者和受试者的家人中开展依从性教育并进行依从性管理通过充分利用壁报栏、开展医疗咨询服务、建立受试者联系卡等灵活多样的方式对患者及家属进行系统教育，让他们能够正确地了解临床试验的目的和意义，从被动的参加转变为积极主动的配合，能够依照试验方案规定按时按量用药、做化验检查、进行信息反馈。

也使受试者感受到研究者的关心和重视，创造了良好的医患关系，依从性大大提高。

4.6规范监查工作

派驻具备相关资质的监查员对试验项目进行全面的监查，保证临床试验各个环节规范性操作。

要充分调动监查员的积极性，要让监查员不时地跟进、探访和督促研究者，定期对病例报告表和原始病历进行核查。

这样可以及时了解研究者对试验方案的掌握程度，发现并纠正研究者偏离试验方案的行为，还可以了解受试者知情情况及知情同意书签署情况，受试者对研究药物的反应，以及受试者是否免费检查等情况。

4.7建立系统管理机制

药物临床试验机构办公室对所有的临床试验统一管理，严格控制各科室临床试验项目的数量和质量，规范临床试验的各个环节，杜绝任何弄虚作假行为[9]。

由于整个临床试验项目实施过程往往涉及到多方的参与,为了做好项目质量管理,在整个项目的组织架构中,要建立严密的监督管理体系和良好的组织协作管理体系，设立由专业质控员、专业负责人、机构负责人共同组成的三级质控体系[10]，职责明确，层层把关，强化过程管理，完善标准操作流程。

这种系统机制的建立可以减少研究者的不依从，提高研究效率，从而使中国药物临床试验进一步得到长期的、可持续的发展。

4.8普及临床协调员

临床协调员是协助研究者进行非医学判断事务（如参与协调临床试验前培训、临床试验药物管理、文件管理、受试者招募及随访等）的人员。

这一职业在我国还不够普及。

但在欧美，临床协调员职业已有30多年的历史[11]。

近10年来，在亚洲的一些国家和地区（如日本、新加坡、台湾和香港等），临床协调员已得到肯定和不同程度的应用[12]。

临床协调员可以协助研究者完善试验细节，且比

研究者更容易与受试者交流，从而保证试验按方案进行、减少偏离，确保临床试验的科学性，还可以维护受试者权益，对提高研究者和受试者依从性都有着重要意义。

4.9积极运用计算机信息技术

研究者通过应用计算机信息技术，可动态了解每项临床试验项目的研究情况，包括病人入组速度和人组质量，对受试者及时进行随访，主动掌握受试者的服药、复查情况，防止受试者脱落，超窗。

有利于临床试验数据收集和核查，提高了数据管理效率和研究资料的可靠性；对药物不良反应和不良事件信息可及时监测和交流，可将患者的受损减少到最低程度，从而提高研究的安全性。

由于计算机信息技术应用于临床试验可提高研究者的工作效率，节省了较多的时间，使研究者依从性大大提高。

结论

随着医学研究和制药业的高速发展，药物临床试验日趋严格和规范化。

研究者依从性和受试者依从性对于客观、准确地评价新药的有效性和安全性彰显重要。

本文通过分析影响研究者和受试者依从性的各种因素，并借鉴国外成功经验，结合国内药物临床试验现状，提出的提高临床试验中的依从性的措施有，设计合理的方案、合理选择研究者和受试者、加强研究者的培训、规范知情同意过程、开展受试者依从性教育、规范监查工作、建立系统管理机制、普及临床协调员、积极运用计算机信息技术等应对措施，将有效的提高药物临床试验的质量。

对促进我国药物临床试验更加稳步的发展有重要意义。

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谢辞

本文是