药理学完整教案.docx

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药理学完整教案

第一章药物效应动力学

1．药物作用与药理效应

药物作用是指药物对机体细胞的间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性。

药理效应是机体器官原有功能水平的改变，是药物作用的结果。

功能提高称兴奋；功能降低成为抑制、麻痹

药物作用的选择性在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性。

药物作用的特异性取决于药物的化学结构，这就是构效关系。

2．药物作用的临床效果

治疗作用是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。

（1）对因治疗用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，成对因治疗，或称治本。

（2）对症治疗用药目的在于改善症状，称对症治疗，或称治标。

（3）补充治疗也称替代疗法用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。

不良反应：

凡不符和用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。

（1）副作用：

在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他效应。

（2）毒性反应：

药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。

急性毒性、慢性毒性和特殊毒性如致癌、致畸、致突变等。

（3）后遗效应：

停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。

（4）停药反应（反跳）：

突然停药原有的疾病加剧。

（5）变态反应（过敏反应）：

药物产生的病理性免疫反应。

（6）特异质反应：

少数特异体质病人对某些药物产生的特殊反应。

（二）药物剂量与量效关系

1．剂量效应关系药理效应与剂量在一定范围内成正比例。

剂量反应曲线药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。

2．量反应药理效应以数或量表示。

最小有效浓度（Cmin）药物产生最小效应的浓度。

最小有效量亦称阈剂量，药物产生最小效应的剂量。

最大效应（效能，Emax）药物产生最大效应的能力。

个体差异

效价强度能引起等效反应的药物相对浓度或剂量。

3．质反应药理效应用全或无、阳性或阴性表示。

半数有效量（ED50）引起半数试验动物反应的药物剂量。

半数有效浓度（EC50）引起半数试验动物反应的药物剂量。

中毒量引起中毒的剂量。

最小中毒量引起中毒的最小剂量。

致死量引起动物死亡的剂量。

半数致死量（LD50）引起半数试验动物死亡的药物剂量。

极量最大治疗量。

治疗指数（TI）＝TD50/ED50orTC50/EC50orLD50/ED50

（三）药物的作用机制

药物的作用机制或称药物作用原理是研究药物作用的道理，即药理效应是如何产生的。

1.理化反应

2.参与或干扰细胞代谢过程

伪品掺入（counterfeitincorporation）抗代谢药（antimetabolites）

3.影响生理物质转运

4.对酶的影响

5.作用于细胞膜的离子通道

6.影响核酸代谢affectingnucleotideacidmetabolism

7.非特异性作用

8.受体学说

（四）药物与受体

1．受体是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分，能识别周围环境中的某些物质，并与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应。

受体的性质：

a灵敏性

b特异性

c饱和性

d可逆性

〔R〕+〔L〕≒〔RL〕→效应

〔E〕+〔S〕≒〔ES〕≒〔ES〕’→E+代谢物质

e多样性

2．配体能与药物特异性结合的物质（如神经递质、激素、自体活性物质或药物）。

3．受体与药物的相互作用

（1）占领学说（OccupationtheorybyClark,1926）

药物作用强度与药物占领受体的数量成正比,药物与受体的相互作用是可逆的；药物浓度与效应服从质量作用定律；药物占领受体的数量取决于受体周围的药物浓度、单位面积或单位容积内受体总数；被占领的受体数目增多时,药物效应增强,当全部受体被占领时,药物效应达Emax.

[A]+[R]=[AR]→→E，KD=[A][R]/[AR]

KD:

解离常数；由于[RT]=[R]+[AR]（RT:

代表受体总数）

[AR]/[RT]=[A]/KD+[A]；因为只有AR是有效的，

E/Emax=[AR]/[RT]=[A]/KD+[A]

当[A]=0,E=0

当[A]>>KD,[AR]/[RT]=100%,Emax，[AR]max=[RT]

当[AR]/[RT]=50%,EC50,KD=[A]

KD代表药物与受体的亲和力（mole），即药物与受体结合的能力。

KD越大，亲和力越低。

pD2=-logKD

内在活性（intrinsicactivitybyAriens1954）:

α；即药物激动受体的能力。

0≤α≤100%，E/Emax=α[AR]/[RT]

储备受体（sparereceptorsbyStephenson1956）

沉默受体（silentreceptors）

（2）速率学说（ratetheory）

（3）二态学说（two-modeltheory）

1．激动药与拮抗药

（1）激动药（agonist）与受体有亲和力又有内在活性药物。

完全激动药（fullagonist）:

α=1

部分激动药（partialagonist,mixedagonist）:

与受体有亲和力，但内在活性较弱（α<1）。

（2）拮抗药（antagonist）：

与受体有亲和力，而无内在活性的药物（α=0）。

竞争性拮抗药（competitiveantagonist）与激动药竞争同一受体的拮抗药。

配体（L），拮抗药（I）

[RT]=[R]+[LR]+[IR]，[LR]/[RT]=[L]/KD+[L]

[LR]/[RT]=[L]/[L]+KD（1+[I]/KI）

药物的作用取决于[I]/KI，[I]浓度愈高或KI愈小,效应低，拮抗作用强。

如果[LR]/[RT]→100%,激动药的量效反应曲线可以被竞争性拮抗药平行右移。

如果增加竞争性激动药浓度，仍可达到Emax。

E/Emax=[L]/（KD+[L]）=[L’]/[L’]+KD（1+[I]/KI）

[L’]/[L]–1=[L]/KI

[L’]/[L]是剂量比（doseratio）,如将[L]到[L]/[L]倍,即能克服[I]的拮抗作用。

pA2是拮抗参数（antagonismparameter）：

当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加1倍时才能达到原效应，此时拮抗药的负对数即拮抗参数，pA2=-log[I]=-logKI

非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist）与激动剂作用于同一受体，但结合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互关联的不同受体。

（五）受体类型

1．门控离子通道型受体（ligand-gatedchannelreceptors，receptorscontainingionchannel）

N,GABA受体等属门控离子通道型受体。

2．G蛋白偶联受体（Gproteincouplingreceptor）

Gs,Si,Gt（transducin）,Go

α,β,D,5-HT,M,阿片,嘌呤,PG等受体属G蛋白偶联受体。

3．具有酪氨酸激酶活性受体（tyrosinekinaseactivityreceptor）

胰岛素（insulin）、上皮细胞生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF）、血小板衍生的生长因子（platelet-derivedgrowthfactor,PDGF）、转化生长因子β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β）、胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor）等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。

4．细胞内受体（cellularreceptor）甾体激素、vitaminA,D、甲状腺激素等受体属细胞内受体。

5．细胞因子受体（cytokinreceptor）

白细胞介素（interleukin）、红细胞生成素（erythropoietin）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocytemacrophagecolonystimulatingfactors）、粒细胞集落刺激因子（granulocytecolonystimulatingfactor）、催乳素（prolactin）、淋巴因子（lymphokines）等受体属细胞因子受体。

（六）第二信使（thesecondmessenger）

1.环磷腺苷（cyclicadenosine-3’,5’-monophosphate,cAMP）

β,D1,H2→Gs→cAMP↑

α,D2,M,opioid→GI→cAMP↓

2.环磷鸟苷（cyclicguanosine-3’,5’-monophosphate,cGMP）

3.肌醇磷脂（phosphatidylinositol）

α1,H1,5-HT1,M1,M3.等受体通过肌醇磷脂。

4．钙离子（calciumion）

（七）受体的调节（theregulationofreceptor）

1.向下调节（down-regulation）：

受体脱敏（receptordesensitization）受体长期反复与激动药接触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低。

如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。

2．向上调节（up-regulation）:

受体增敏（receptorhypersitization）受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。

如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象（rebound）。

第三章药物代谢动力学

（一）药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）

1.药物的吸收吸收是指药物从用药部位进入血循环的过程。

口服药物吸收后经门静脉进入肝脏，有些药物首次进入肝脏就被肝药酶代谢，进入体循环的药量减少，称为首关消除。

经过肝脏首关消除过程后，进入体循环的药量与实际给药量的相对量和速度，称生物利用度。

药物的吸收分布及排泄过程中的跨膜转运有多种形式，但多数药物是以简单扩散的物理机制转运，扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。

分子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜。

药物的解离度也因其pKa（酸性药物解离常数的负对数）及所在溶液的pH不同而不同。

非解离型（分子态）药物可以自由通过生物膜，离子型（解离型）药物不易通过生物膜。

多数药物为弱酸性或弱碱性药物。

弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜；弱碱性药物则相反。

由于膜两侧pH不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。

2.药物的分布是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。

影响分布的因素①药物本身的物理化学性质（包括分子大小、脂溶性、pKa等）。

②药物与血浆蛋白结合率：

结合药不能通过生物膜，只有游离药物才能向组织分布。

③组织器官的屏障作用，如血脑屏障、胎盘屏障。

④细胞膜两侧体液的pH。

如细胞内液pH（约为7.0）略低于细胞外液（约7.4）、弱碱性药在细胞内浓度略高，弱酸性药在细胞外液浓度略高，根据这一原理，弱酸性药苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液和尿液可使脑组织中药物向血浆转移，并减少肾小管的重吸收加速自尿排泄。

分布容积（Vd）等于体内总药量（mg）与血药浓度（mg/L）的比值。

即Vd=A（mg）/C（mg/L），单位为升（L）。

3.药物的生物转化又称代谢，是指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用下，化学结构发生改变的过程。

　　肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统，是肝内促进药物代谢的主要酶系统，简称肝药酶。

肝药酶具有活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和抑制的特点。

某些药物能增加肝药酶的活性，增加药物的生物转化，称肝药酶诱导剂，反之则称肝药酶的抑制剂。

4.药物的排泄排泄是药物从体内排出体外的过程。

肾脏是药物排泄的主要器官。

原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收，使药物作用时间延长。

重吸收程度受尿液pH影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的pH，可减少肾小管对药物的重吸收。

有些药物如洋地黄毒甙，部分在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后，随胆汁排入小肠，在小肠水解后游离药物又被吸收，称肝肠循环。

洋地黄毒甙中毒时，可服用消胆胺，消胆胺可与洋地黄毒甙在肠道结合，结合物随粪便排泄，打断肝肠循环。

乳汁pH略低于血浆，碱性药物部分可自乳汁排泄。

从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响。

（二）．体内药量变化的时间过程

　　1.时量关系（时效关系）概念及其曲线：

以纵座标为浓度，横座标为药后时间，体内药量随时间变化的关系（时量关系），可绘制出一条曲线，称时量曲线。

若纵坐标为效应，则药后产生的药效随时间的变化的关系（时效关系）绘制出的曲线，称时效曲线。

2.生物利用度亦可用口服药物的时量关系曲线下面积（AUC）与静脉注射时时量关系的曲线下面积比值来表示，即F=AUC（口服）/AUC（静脉）×100%

（三）．药物消除动力学

1.一级动力学消除：

体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，称一级动力学消除，又称恒比消除。

其微分方程式为：

dC/dt=-k.C1;积分方程式为：

Ct=Co.e-kt。

多数药物以一级动力学消除。

2.零级动力学消除体内药物单位时间内消除恒定的量称零级动力学消除，又称恒量消除。

其微分方程式为：

dC/dt=-k.Co,积分方程式为：

Ct=Co-k部分药物当体内药量超过机体代谢能力时则为零级动力学消除，降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。

1.清除率（clearanse,CL）单位时间内多少容积的药物从体内被消除干净称除率,CL=K.Vd,它与半衰期都是衡量药物从体内消除快慢的指标。

4.连续恒速给药的动力学一级动力学消除的药物，定时定量反复多次给药经5个t1/2后所达到的血药浓度称稳态血浓（Staadystateconcentration,Css）。

此时血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和药后的峰浓度之间。

任何途径给药都需经过5个t1/2达Css，停止给药经过5个t1/2体内药物基本全部消除。

当给药时间间隔为一个t1/2时，首次剂量加倍可立即达到Css。

为维持Css所需剂量称维持量（Dm）。

立即达到有效血浓所需要的剂量称负荷量（DL）。

当给药时间间隔为一个t1/2时，负荷量等于2倍的维持量。

（四）药动学参数的概念、药理学意义及各参数间的相互关系

1.半衰期（t1/2）血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期（t1/2）。

2.消除速率常数（K）单位时间内药物消除的百分速率称消除速率常数。

半衰期与消除速率常数之间的关系可用t1/2=0.693/K来表示。

3..生物利用度（bioavilability，）:

F=AUC（（op））/AUC（iv）x100%

4.清除率（clearanse,CL）:

CL=K.Vd

5.分布容积（Vd）等于体内总药量与血药浓度的比值，即Vd=A（mg）/C（mg/L），单位为升（L）。

它不是一个真实的体积，只能近似的说明药物在体内分布的广狭程度。

分布容积大的药物,组织分布广，反之则组织分布少。

（五）房室模型药物进入机体后，从体内消除过程比较复杂。

为了形象的描述药物的体内过程，研究人员设计了多种动力学模型。

1.一房室模型即把机体看作一个均一容器，药物进入体内后立即均匀分布。

2.二房室模型把血液循环系统和血流丰富的组织器官为中央室，血流不丰富的组织器官（如皮肤、肌肉、神经等）为周边室。

药物首先进入中央室，进入中央室的药物又向周边室分布，中央室和周边室之间分布达平衡需要一定时间过程。

第四章影响药物作用的因素及合理用药

一.影响药物作用的因素

（一）药物方面因素包括药物的剂型、联合用药配伍禁忌及药物间的

互作用。

两种以上药物联合应用时，效应增强称协同作用，效应减弱称拮抗作用。

临床应选用疗效协同而毒性拮抗的药物配伍应用。

药物在体外配伍直接发生物理或化学的相互作用而影响药物疗效或应用后发生毒性反应称配伍禁忌。

（二）机体方面因素包括

1.年龄小儿特别是新生儿或早产儿，各种生理功能及自身调节功能尚未发育完全，对药物的反应比成年人更敏感。

老年人血浆蛋白量较低，体内水分较少，脂肪较多，故药物的血浆蛋白结合率低，水溶性药物分布容积小，而脂溶性药物分布容积大。

老年人肝肾功能减退，药物消除率下降。

另外老年人对许多药物的反应特别敏感。

这些因素都会使同样剂量下老年人反应强烈或发生毒性反应

2病理情况同时存在其他疾病也会影响药物的疗效。

尤其肝肾功能不足时，药物在肝脏的生物转化及肾排泄功能发生障碍，消除速率变慢，易发生毒性反应，适当延长给药间隔或减少给药量可解决。

2.其他如性别、遗传异常、心理因素等也会影响药物的作用

4.机体对药物的反应性机体对药物的反应性可因人、因时以及用药时间的长短等而异。

连续用药后机体对药物的反应性降低，需增加剂量才能恢复原效应，称耐受性。

病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物的敏感性降低称耐药性，又叫抗药性。

短期内反复应用数次后药效降低甚至消失称快速耐受性。

长期连续使用某种药物，停药后发生主观不适或出现严重的戒断症状称依赖性。

前者是精神依赖，又称习惯性。

后者是物质依赖，停药会出现严重的生理机能紊乱，对机体产生危害，又称成瘾性。

无病情需要而大量长期应用药物称药物滥用。

麻醉药品的滥用不仅对用药者危害大，对社会危害也极大。

二．合理用药原则

合理用药应达到既能充分发挥药物疗效，又要避免或减少不良反应。

据此提出几条原则：

1.明确诊断，针对适应症选药。

2.根据药理学特点选药。

3.了解和掌握影响药物作用的各种因素。

4.对因、对症治疗并举。

5对病人始终负责，密切观察用药后的反应，及时调整剂量或更换药物。

第五章传出神经系统药理概论

第一节传出神经系统的分类

第二节传出神经系统的递质和受体

作用于传出神经系统的药物主要影响作用于传出神经系统的递质和受体的功能，即通过影响递质的合成、贮存、释放、代谢等环节或直接与受体结合产生生物效应。

一、传出神经系统的递质

（一）化学传递学说发展

（二）传出神经突触的超微结构

（三）传出神经递质的生物合成、贮存NA生物的合成主要在神经末梢。

酪氨酸进入神经元后，经羟化酶催化生成多巴，再经脱羧酶催化生成多巴胺，进入囊泡由多巴胺β-羟化酶催化，合成为NA，并与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于此。

在整个合成过程中酪氨酸羟化酶是作为一种限速酶。

ACh的合成主要在胆碱能神经末梢。

与其合成有关的酶胆碱乙酰化酶和乙酰辅酶A。

胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶催化下合成ACh。

进而转运至囊泡与ATP和囊泡蛋白并存。

（四）传出神经递质的释放

1、胞裂外排

2、量子化释放

3、其他释放机制

共同传递

（五）传出神经递质的消失　

Ach作用的消失主要通过被突触间隙的乙酰胆碱酶（AchE）所分解，每一分子的AchE在一分钟内能完成水解105分子的Ach，其中水解产物胆碱可被摄入神经末梢，作为Ach再合成原料。

NA的失活主要依赖于神经末梢的摄取，即为摄取1。

释放量的NA约有75－90%被这种方式所摄取。

摄取进入神经末梢突触的NA可进一步转运进入囊泡中贮存，即为囊泡摄取。

部分未进入囊泡的NA可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶（MAO）破坏。

许多非神经组织如心肌、血管、肠道平滑肌也可摄取NA即为摄取2。

这种摄取方式对NA的摄取量较大，但其亲合力则远低于摄取1。

且被摄取2摄入组织的NA并不贮存而很快被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）和MAO所破坏，因此可认为，摄取1为贮存型摄取，摄取2为代谢型摄取。

二、传出神经系统的受体

（一）受体命名　能与Ach结合的受体称为乙酰胆碱受体。

可分为毒蕈碱型胆碱受体（M胆碱受体）和烟碱型胆碱受体（N胆碱受体）。

可与NA、AD结合的受体称肾上腺素受体，可分为α肾上腺素受体（α受体）和β肾上腺素受体（β受体）。

（二）受体分型

1、胆碱受体亚型　五种亚型：

M1、M2、M3、M4、M5。

2、N胆碱受体亚型　Nm受体、Nn受体。

3、肾上腺素受体分型　α受体亚型主要为α1、α2两种亚型，其中α1、α2受体已被克隆出六种亚型基因，而β受体进一步分为β1、β2、β3三种亚型。

（三）受体功能及其分子机制

1、M胆碱受体　鸟核苷酸结合调节蛋白（G蛋白）耦联的超级家族受体

2、N胆碱受体　配体门控离子通道型受体

3、肾上腺素受体　G蛋白耦联受体，

第三节传出神经系统的生理功能

机体的多数器官都接受上述两类神经的双重支配，而产生效应往往相互拮抗，同时兴奋时，占优势的神经效应通常会显现出来。

如窦房结，当肾上腺素能神经兴奋时，引起心率加快；但胆碱能神经兴奋时则引起心率减慢，是以后者效应为优势的。

故两类神经兴奋时，常表现为心率减慢，作用部位及功能见表1。

表1传出神经系统的主要受体功能

生理指征

肾上腺素受体兴奋

胆碱受体兴奋

类型

效应

效应

心脏

心率

收缩力

传导

自律性

β1

β1

β1

β1

++

++

++

+++

M

受体

+++

+

+++

平滑肌

动脉静脉

α1，α2

β1,β2

收缩

舒张

无作用

无作用

气管支气管

β2

舒张+

收缩++

胃壁

肠壁

括约肌

α1α2β2

α1α2β2β2

α1

舒张+

舒张+

收缩+

收缩+++

收缩+++

舒张+

胆囊胆道

β2

舒张+

收缩+

膀胱逼尿肌

三角肌与括约肌

β2

α1

舒张+

收缩++

收缩+++

舒张++

瞳孔开大肌

瞳孔扩约肌

睫状有肌

α1

-

β2

收缩（散）++

-

舒张（远）+

无作用

收缩（瞳）+++

收缩（近）+++

腺

体

汗腺分泌

α1

+（手心）

（交）+++

唾液腺分泌

α1

β

K+和H2O

淀粉酶+

K+和H2O

+++

支气管

腺体

α1

β2

减少

增加

分泌+++

代　谢

肝脏糖代谢

骨骼肌糖代谢

脂肪代谢

α1β2

β2

α1β2β3

糖原分解、异生

肝糖原分解+

脂肪分解+++

无作用

无作用

无作用

第四节ENS药物的作用形式和分类

一、基本作用形式：

1、直接作用于受体

2、影响递质合成、转运、贮存、释放与失活

二、药物的分类

第六章胆碱受体激动药

第一节M胆碱受体激动药

一、胆碱酯类

乙酰胆碱

ACh为胆碱能神经递质。

其性质不稳定，极易被体内AChE水解，故毒性较小。

因作用广泛，选择性差，主要用于动物实验。

【药理作用与机制】

1.心血管系统

（1）血管舒张：

静脉注射小剂量本药可使全身血管舒张而造成血压短暂下降，并伴有反射性心率加快。

其舒血管作用主要机制是由于激动血管内皮细胞M3亚型，导致内皮依赖性舒张因子（EDRF）即一氧化氮（NO）释放，从而引起邻近平滑肌细胞松弛。

（2）减慢心率：

亦称负