头孢原料药背景.docx

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头孢原料药背景

头孢原料药背景

抗感染类药物一直是在我国医院市场销售居于首位的品种，而头孢类药物又占据了要紧份额，在2010年全国重点都市样本医院畅销200强药物中，抗感染类药物品种占据了1／4，涵盖了头孢类药物第一代到第四代的近20个品种，已占样本医院抗感染类药物购药金额的50％。

随着第三、四代头孢类药物应用的扩展，在社会医疗保证体系的阻碍下，这种用药特点在以后一段时刻仍将连续。

头孢菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素，头孢菌素类（Cephalosporins）是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素（β-内酰胺类抗生素）。

β-内酰胺类头孢抗生素是临床使用最多、应用最广、品种最全、疗效最好和评判最高的一类抗生素，在抗感染药品中占据重要地位。

从第一个头孢菌素在20世纪60年代问世，目前上市品种已达60余种。

产量占世界上抗生素产量的60%以上。

头孢菌素与青霉素相比具有抗菌谱较广，耐青霉素酶，疗效高、毒性低，过敏反应少等优点，在抗感染治疗中占有十分重要的地位。

头孢菌素已从第一代进展到第四代，其抗菌范畴和抗菌活性也不断扩大和增强。

需要指出的是，代的划分要紧是依照产品问世年代的先后和药理性能的不同。

这种分类并不表示第四代产品就比三代产品好，一、二代产品就属于剔除产品，而是各有不同用途。

头孢菌素的抗菌机制是通过干扰细菌的细胞壁合成而起到杀菌作用，而每代头孢类药物均有一定的特点，第三代、四代头孢类药物及复合制剂具有抗菌谱广、抗菌活力强、对各种细菌产生的β－内酰胺酶稳固、过敏反应发生率低和临床使用安全等特点，在抗严峻感染、败血症中占有重要地位，然而这并不意味着第一、二代产品要退出市场，它们在临床上针对不同的细菌，仍旧起着相辅相成的作用。

从1996年至2006年间，头孢类抗生素世界销售额从73.8亿美元增加到144.4亿美元，年均增幅10.63%，占全球抗生素总销售的58.7％至78.3%。

其中青霉素系列产品销售约占30%；头孢菌素系列产品约占70％，年均增幅分别为9.65%和15.4%。

目前经国家批准临床应用的头孢类抗生素制剂品种有22种，其中只有8种我国能够生产原料药，但生产规模远不能满足制剂的需求，市场缺口较大，第三代头孢菌素仍需进口原料药分装制剂或直截了当进口制剂，满足国内市场需求。

我国头孢菌研究开发起步晚，再加上种种缘故，前几年生产的头孢菌素技术水平远远低于国际，这年来由于多家厂（司）引进技术努力开发，因此水平大大提高。

头孢氨苄和头孢唑啉收得率分别提高到近年的38％和56％；头孢拉定和羟氨苄头孢收得率也较高。

上述几个品种的收得率接近国际水平，但有的品种则较低，许多品种与国际水平相比差距专门大，有待提高。

目前国内常用头孢菌素品种多达19种，但就药品结构而言，基础的常规药品多，高附加值的半合成药品少，粉针制剂多，口服制剂少，第一代、第三代的头孢类较多，第二代的头孢类专门少，大部分靠进口补偿不足。

2005年，进口10种原料药及制剂，价值约12159.4万美元，总量达428.9吨；2006年进口十种原料药，六种制剂价值约7229.5万美元，总量为359.2吨。

近两年，由于国内半合抗生产技术的过关和生产规模的形成，如氨苄青霉素，头孢西丁、头孢氨苄，头孢唑啉，头孢拉定等原料差不多顶替了进口，制剂价格也大大低于国外价格，使发达国家的进口成药也逐步退出了中国市场，但随之而来的是新的半合抗药品的进入，如头孢曲松，头孢呋辛，头孢环已烯，上述新一代头孢的销量，每种金额已超过亿美元，它也促进了国内对此类药品的开发和生产，其中以头孢曲松和头孢环己烯的产量和生产厂家增加较快。

总之，不管从品种数量上看，依旧从技术水平及生产总量上看，国产头孢菌素均远落后于国际水平，尚有专门大的进展空间。

2、国内外现状与技术进展趋势

随着国内外医药市场的快速进展，知名品牌药品如雨后春笋般快速成长，在猛烈竞争的相持和国家新一轮降低抗生素药品零售价格政策立即实施的情形下，一些零售价格降幅较大的药品市场需求量将会进一步放大。

以注射用头孢西丁钠、头孢哌酮钠和头孢唑肟钠等为代表的头孢抗生素制剂自然会成为市场增量的焦点，其相应的头孢无菌原料药需求也将随之旺盛。

目前经国家批准临床应用的头孢类抗生素制剂品种有22种，其中只有8种我国能够生产原料药，但生产规模远不能满足制剂的需求，市场缺口较大，第三代头孢菌素仍需进口原料药分装制剂或直截了当进口制剂，满足国内市场需求。

我国目前销售的头孢菌素以第一代为主。

与老产品青霉素市场需求相比，头孢菌素类市况较好。

从2006年全国十大都市典型医院的用药金额看，头孢菌素仍占抗感染药的首位，年销售额为98086万元，较2003年增长24.9%，占抗生素用药额的69%，在用药排序前50位的药品中，头孢菌素有17种。

2006年十大都市典型医院全部药品购入总额约174407.5万元，同比增长22.01％，用药总额平均增长23.36%，头孢菌素类提高21.4%，排在前50位的药品中头孢菌素类占12个。

国内头孢菌素市场，从品种上看多为进口药品所占据，国产品种在目前市场上占有一定份额的只有头孢氢苄、头孢唑啉、头孢拉定等少数品种。

2005年国产头孢菌素只有11个品种，产量约600吨。

占同期全球总产量13000吨的4.63％。

近两年，头孢类药物所用的母核7－氨基头孢霉烷酸（7—ACA）实现国产化后，从而使头孢类药品向平民化方向进展，头孢曲松、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他啶等相继成为竞技场上的优胜者，形成了头孢类药物在抗感染药品中占据主力的年代。

近年来，随着生物工程技术的快速进展，国外通过多年的探究，在酶缩合反应、产品分离工艺以及固定化酶技术等取得专门大的进展，从而减少反应步骤过程，降低生产成本，有效成分中杂质的进一步减少，保证了产成品质量，目前配套技术也日臻完善，具备了工业化生产条件，从而使酶法制备β－内酰胺酶抗生素的工艺逐步成熟。

在抗感染药物的开发进程中，头孢类药物抗菌作用强，抗菌谱广，以其良好的成效已成为抗生素进展史上的里程碑，然而在临床应用的普及过程中，耐药性问题已频繁地显露出来，细菌对β－内酰胺类药物要紧耐药机制是产生灭活酶，通过酶质破坏β－内酰胺环，从而使抗菌成效锐减。

这一严肃形势，也加快了药学研究者选择β－内酰胺酶抑制剂的进程。

克拉维酸：

克拉维酸钾为氧代青霉烷的衍生物，1976年由英国必成分离得出，克拉维酸钾本身抗菌活性较弱，而是各种青霉素酶的强力不可逆的抑制剂，在体外体内都能抑制耐药的革兰氏阳性、阴性菌。

与β－内酰胺类药物合用有专门好的协同作用，爱护抗生素免受产酶细菌的钝化，能较好的提高了疗效，克拉维酸钾与阿莫西林、替卡西林制成复方制剂，在临床上发挥出重要作用。

阿莫西林/克拉维酸钾复方制剂由葛兰素史克开发成功后，1981年投放市场，1984年8月6日获得FDA批准。

剂型有片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆、针剂、咀嚼片、混悬剂等，商品名为安美汀（Augmentin）。

该品通过克拉维酸抑制细菌产生的β－内酰胺酶，爱护阿莫西林免受酶的破坏，在治疗呼吸系统、泌尿生殖系统和手术后感染中具有显著的作用。

自1987年进入世界畅销药前50名后，至今连续17年保持其世界畅销药品的宝座。

2000年全球最畅销500个药物中，安美汀的市场销售额高达18.48亿美元，位居全球第16名，销售额比上一年增长了8.5％。

本品在英国专利到期后，销售业绩稳步上升，2001年销售额为20.46亿美元，同比上升16.6％，目前尽管已在美国和法国的市场专利均已到期，但安美汀仍是全球销售量最多的抗生素药物。

我国在上世纪90年代已开发了克拉维酸钾，福建微生物研究所、四川抗菌素研究所研制后，与江西制药厂进行了产品开发，并于1993年获得生产批文，目前，山西威奇达药业、张家口国际制药、上海安替比奥先锋制药、河北张药股份等企业已获得生产批文，此外，斯洛文尼亚莱柯、英国史克必成、瑞典DSM、土耳其Depa等公司的克拉维酸钾/二氧化硅和克拉维酸钾/微晶纤维素原料药也进入我国。

国内最早生产阿莫西林/克拉维酸钾是由华北制药厂生产，于1991年开始由葛兰素史克公司供应产品的有效成分，按许可证正式生产，商品名为安灭菌；产品全部在国内市场销售。

1994年分装许可已到期。

近年来，国内多家企业开发了阿莫西林/克拉维酸钾多种复方制剂，自1995～2002年原SDA批准了25个文号，其中：

干混悬剂8个、咀嚼片6个、颗粒剂4个、胶囊剂1个、分散片和片剂各3个。

克拉维酸钾复方制剂在国内市场具有一定的潜力，2003年我国典型都市样本医院中，阿莫西林/克拉维酸钾用药金额排名30位，用药金额9100多万元，2004年仍列入畅销药品中，其中进口药品占据一半左右的份额，山东鲁南制药厂的阿莫西林/克拉维酸钾占据了26.38％份额，其他国产复方制剂所占比例较少。

近两年，药品尽管多次降价，然而阿莫西林/克拉维酸钾复方制剂价格仍旧偏高，因此在第三代喹诺酮及其他头孢类药物的角逐下，在国内市场上专门难达到辉煌的程度。

舒巴坦：

舒巴坦钠（青霉烷砜）是另一种β－内酰胺酶抑制剂，由6－氨基青霉烷酸（6－APA）合成，具有专门强的β－内酰胺酶抑制活性，与半合成青霉素、头孢菌素组成的多种复合制剂显示出良好临床疗效，产品由辉瑞公司开发成功后，1991年第一在法国上市，商品名Betamaze，是目前惟一的单方制剂药物，临床上可灵活地与β－内酰胺抗生素联合用药，同时与头孢曲松、头孢哌酮、头孢噻肟钠等及半合成青霉素配伍成注射剂，已在世界许多国家地区销售，也是当前国内市场上热门药品。

舒巴坦钠原料药自1991年由哈药集团首个获准生产后，目前国内已有16家企业获得生产注册证，要紧厂家有哈药集团、深圳海边制药、上海四药厂、浙江永宁制药厂、沈阳药业股份公司等，2002年全国的产量为28.52吨，比上年同比增长了8.5％，其中哈药集团为10.32吨，深圳海边制药为8.16吨，上海四药厂为3.4吨，三家占据了总量的77％。

此外，日本Nagoya　Plant，辉瑞生产的舒巴坦钠也进入我国市场。

2003年苏州东瑞制药公司采纳了溶媒结晶新工艺技术生产舒巴坦钠原料药，替代了冻干法工艺，改善了制剂产品的降解，保证了药品的稳固性，从而在质量、营销的差异化策略上占据优势，2004年上半年原料药产量已在国内占据了70％，从而带动了舒巴坦钠/头孢哌酮钠（先普、先舒、先捷）等下游产品的快速进展。

我国2004年上半年要紧舒巴坦钠复方制剂舒他西林粉针产能同比增幅35.76％，头孢哌酮/舒巴坦钠粉针产能增幅80.33％，分别达到2221万支、4429万支。

他唑巴坦：

该品亦称三唑巴坦，同属于青霉烷砜类，是一高效的β－内酰胺酶抑制剂，对Ⅰ－Ⅳ型酶最为有效。

该品1992年上市，产品专利2000年已期满。

其药效作用较克拉维酸钾、舒巴坦钠强，常与β－内酰胺类药物制成复合制剂，其复方配比与前两种β－内酰胺酶抑制剂不同，临床应用较多的是哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮钠/他唑巴坦。

在我国他唑巴坦原料药已由中国医药科学院医药生物技术研究所、深圳市海边制药开发成功，1999年获得四类新药证书和生产批文，同期获得生产批文的还有上海新先锋药业、齐鲁制药厂、浙江海力生制药、通化茂祥制药、海南通用三洋药业、珠海联邦制药、山西博康药业等8家企业。

2003年我国典型都市样本医院哌拉西林/他唑巴坦用药金额排名49位，用药金额6987万元，在2004年上半年的排行榜上已提早到33名，与上年同期相比增长了75％，用药金额5025万元，其中进口药品占24.33％的份额，山东齐鲁制药的哌拉西林/他唑巴坦占据了23.85％的份额。

复方制剂：

自20世纪90年代，全球β－内酰胺酶抑制剂复合制剂逐步步入市场火爆期，2000年世界畅销的前500药中已增长到26.48亿美元，随着国外产品专利到期后，全球通用名药纷纷上市，进一步促进了市场的扩容。

克拉维酸钾、舒巴坦钠、溴巴坦和他唑巴坦是应用成熟的β－内酰胺酶抑制剂，已在半合成青霉素、头孢菌素复方制剂中发挥了重要作用，使抗感染药物发挥了应有的作用。

尽管如此，上述产品仍不能抑制B型β－内酰胺酶，查找新的β－内酰胺酶抑制剂已成为抗生素研究热点之一。

临床中常用的复方药物进展较快，阿莫西林/克拉维酸钾、阿莫西林/舒巴坦钠、替卡西林钠/克拉维酸钾、氨苄西林/舒巴坦钠、哌拉西林钠/舒巴坦钠、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮钠/他唑巴坦、头孢哌酮钠/舒巴坦钠、头孢曲松/舒巴坦钠、头孢噻肟钠/舒巴坦钠等均已进入我国医院用药排行榜，随着头孢类药品的进展，复方制剂出现出产销两旺的局面。

从2005年我国大都市样本医院用药金额前200个品种分析，β－内酰胺类头孢抗生素26个品种内，复方制剂用药金额占据了32.68％，2006年全国医院全身抗感染类药物购进总额约为244万元，销售金额增加了两成以上，抗生素产品价格虽说在下调，然而用药金额连续坚挺上扬，样本医院中除克拉维酸钾/阿莫西林、美洛西林钠/舒巴坦钠排序后移之外，大部分复方制剂用药金额增幅较大，其要紧缘故是第三代头孢及其复方制剂低毒、高效的临床疗效已被大夫广泛同意，随着人民医疗消费观念的转变，在以药养医的大气候下，带动了头孢药品市场的快速增长，专门是实行处方药治理制度后，医院几乎垄断了抗生素市场，跑方的现象已差不多杜绝，患者的选择权逐步缩小，头孢类抗生素市场需求量自然出现出快速的增长态势。