诱导性多能干细胞研究进展jin.docx
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诱导性多能干细胞研究进展jin
诱导性多能干细胞（iPS）研究进展
摘要：
高度分化的成体细胞可通过核移植、细胞融合及转录因子转染等途径实现重编程，打破稳定分化状态返回到类胚胎干细胞状态，进而再分化形成特异性组织及完整有机体。
对重编程机理的研究发现了若干介导这一过程的转录因子的调控机制，将这些诱导重编程的转录因子转入成体细胞，即可得到iPS细胞。
与胚胎干细胞不同，iPS细胞由于不需要毁损胚胎，因而不会涉及到更多的伦理问题，且来源于自身成体细胞还可避免免疫排斥问题。
iPS细胞的出现不仅为体细胞重编程去分化机制研究注入了新的活力，而且为疾病发生发展的相关机制的研究与特异性的细胞治疗，特别是再生医学带来新的希望。
目前iPS细胞的研究尚处于初级阶段。
本文就iPS细胞的研究进展与应用前景进行了综述与展望。
关键词：
体细胞；转录因子；重编程；iPS细胞；再生医学及细胞治疗
胚胎干细胞（EmbryonicStemCells,ESCS）具有全能性及自我更新能力，其全能性的维持取决于多种转录因子，表观修饰因子等组成的错综复杂的调控网络，其中Oct4，Sox2,c-MYC及Klf4是核心调控因子。
2006年，日本京都大学Yamanaka研究小组通过将逆转录病毒介导的Oct4，Sox2,c-MYC及Klf4基因转入鼠成纤维母细胞（embryonicfibroblasts，MEFS）将成体细胞重编程为具有多分化潜能的干细胞，并将这类干细胞为iPS细胞[1]。
2007年，美国Thomson实验室的研究表明，由Oct4，Sox2,Nanog及Lin28四个基因转染的人成纤维母细胞可重塑为iPS细胞[2]。
iPS研究领域的更进一步的进展当属我国科学家在相关领域的突破，中国科学院动物研究所周琪研究员及上海交通大学医学院曾凡一研究院领导的研究小组，用黑鼠皮肤细胞培育出诱导性多能干细胞（iPS细胞）育出了27只小黑鼠，这些黑鼠现已发育成熟并且繁殖了后代，这一成果有力地证实了iPS细胞具有真正的全能性，为进一步研究iPS细胞在干细胞，发育生物学和再生医学领域的应用提供了技术平台，显示了与胚胎干细胞在生长特性，基因表达及分化潜能方面高度相似的诱导性多能干细胞（iPS）具有巨大的潜在应用前景。
以人工诱导方式使成体细胞重编程获得iPS细胞因为具有与胚胎干细胞相似的多能特性，且可绕过伦理禁区，有望成为实施器官再生医学和现代生物细胞疗法的重要细胞来源，在生物和医学领域具有广阔的应用前景。
但目前为止，iPS走向临床应用为时尚早，一些关键的机理及关键技术有待进一步研发，一些潜在的问题还有待克服。
本为就iPS细胞的研究现状及前景进行综述与展望。
1iPS细胞的产生
1.1细胞决定与反决定
在脊椎动物的早期胚胎中，全能性细胞具有分化为特异性组织细胞进而发育成完整有机体的潜能。
在早期胚胎的胚囊期，产生胚胎干细胞的内细胞团是多功能的，可形成内胚层、中胚层及外胚层。
聚集于这些胚层的细胞可特化为各种成体组织，如脑组织，肠组织及心肌组织等。
在许多情况下，在能识别一个细胞的分化之前，胚胎就有了一个预先确定的细胞分化方向的预案，其分化潜能受到一定的限制而确立了细胞的发展方向记未来的命运，这种现象即细胞决定（determination）。
在此状态下，细胞沿着预定的方向分化，一直以来认为，分化的细胞不会改变命运自发地变成其它类型的细胞。
但一些研究却表明，已分化细胞可通过反决定作用表现出可塑性，这些细胞被移植到不同的微环境下时命运可能会发生改变。
例如，移植的神经嵴因其不同的周边环境而产生了不同的分化结果，形成了骨组织，软骨组织及结缔组织[3]。
这种细胞重编程的过程经过了一种类胚胎干细胞的中间状态。
故而，由成体细胞定向分化为任何组织特异性细胞的过程可表示为：
成体细胞→iPS细胞→多能细胞→定向功能细胞。
可见重编程细胞的技术是实现这一应用的关键。
1.2成体细胞重编程及iPS细胞的产生
目前，实现成体细胞重编程的方法主要有三种：
第一，细胞核移植技术。
当一个来自分化体细胞的细胞核移入去核的卵母细胞时，细胞核可以发生重编程从而导致原始体细胞遗传性克隆的整个个体的产生。
这种克隆实验表明，产生完整有机体所需的所有基因在特化的细胞中依然存在，并在暴露于含有重编程因子的卵母细胞环境中时被激活，即细胞特化是基因特异性表达的表现并非基因组本身的改变，这改变了之前关于细胞决定提出的染色体丢失及不需要基因永久性失活推测。
虽然细胞核移植可诱导体细胞重编程，但仍存在这细胞核克隆的低效性，且克隆产物表现出多种反常现象，包括胚胎中异常基因的表达，端粒延长，成体肥胖，免疫系统功能减弱，癌症敏感性增加及提前死亡等。
为克服此类问题，可使用化学激活法使卵母细胞具有更高的效应性，还可改变去核时间，抑制胞质分裂，使用细胞融合而非细胞核注入，上述的克隆动物发育缺陷部分是由于基因组重编程过程中并未完全消除后天记忆的影响。
一些表观遗传因子可导致原有基因表达模式的保持，其中包括DNA甲基化、组蛋白修饰和替换及ATP依赖性染色质重塑等。
因此，对细胞核重编程过程的基因调控机制尤其是后天记忆的深入理解是该领域的重要课题。
第二，细胞融合技术，细胞融合实验证实了哺乳动物体细胞的分化状态并不是固定不变不可逆的，而是由调节因子的平衡所决定的，且其分化状态受到持续的调控。
因此，细胞融合为研究细胞核重编程调控机制提供了一种有效方式。
1983年，H.M.B.及其同事的研究表明，两种特异细胞类型的多和融合产物异核融合细胞不发生增殖，且克服了杂合体的染色体丢失及重排的问题，并发现之前沉默的基因可被激活，并可重编程为包括成纤维细胞、肝细胞及角质细胞在内的多种细胞类型，且证实了两种细胞类型的细胞核及基因剂量决定了异核融合细胞的重编程方向，且DNA甲基化状态对异核融合细胞的分化状态是至关重要的。
研究表明，重编程的几率及历程在不同细胞类型中是不同的，例如红细胞特异性及肝细胞特异性基因可在与成纤维细胞融合产生的异核融合细胞中可被激活。
分化状态不是固定的不可逆转的，而是由调节因子的平衡所调控的，重编程诱导多功能化的效率有赖于形成异核融合细胞的类型，基因被激活的时间差异等，且原初细胞的细胞核比例及作用的转录调节因子的平衡决定了细胞重编程为多功能化的程度。
此外，可发生高比例重编程的异核融合细胞细胞可通过功能缺失及功能重获的方法更好地用于研究重编程为多功能状态的分子机理。
例如，H.M.B.及其同事使用异核融合细胞阐释了一种能够使胞嘧啶残疾脱氨基的酶类AID的作用机理及在成纤维细胞多功能化的过程中DNA去甲基化多细胞核重编程调控的作用机理。
这些研究证实了细胞融合为解决一些类似DNA去甲基化的难题提供了可能性。
并可通过体细胞融合的方法实现体细胞的重编程。
第三，转录因子转染。
多种已分化细胞类型可通过表达四种转录因子表达基因而实现重编程获得多功能化。
在哺乳动物体内，单个转录因子的改变通常会导致体细胞表型改变为相接近的细胞类型，因此，转录因子的作用与其周边环境是高度相关的。
Tada,Surani及其同事[5]的细胞融合实验表明，胚胎干细胞包含着能够诱导体细胞重编程及多功能化的作用因子。
接着他们利用反转录病毒载体将胚胎干细胞表达的cDNA注入大鼠成纤维细胞，结果表明，Fbx15被激活的克隆体产生了一个能够使其对药物新霉素耐受的报道蛋白，且这些抗药性基因具有相似的形态特征、生长特性及胚胎干细胞的基因表达特性，且这些药物注入大鼠后，就形成了畸形瘤，表明可诱导多功能化。
目前，确定了四种诱导成纤维细胞多功能化的关键作用因子，即Oct4、Sox2、Klf4及c-MYC,由其诱导产生的多功能细胞为诱导性多能干细胞（iPS细胞）。
2转录因子在诱导iPS细胞产生过程中的决定性作用
随着iPS细胞研究的逐渐白热化，其在疾病模型的建立，药物筛选及细胞替代治疗方面的应用前景为人们所关注，由于iPS细胞具有与胚胎干细胞的高度相似性，可通过对胚胎干细胞全能性相关转录因子的作用机制的借鉴，深入了解其在iPS细胞产生中的调控作用，进一步解决生成iPS细胞的低效性及临床应用的安全隐患问题。
2.1胚胎干细胞全能性相关转录因子
Oct4,Sox2及Nanog作为核心转录因子，在胚胎干细胞全能性相关网络中的研究层出不穷。
Oct4是仅在发育早期的胚胎、生殖细胞和未分化的胚胎干细胞中表达的全能性基因。
在胚胎干细胞的命运决定中，Oct4通过与其他一些外部信号协同作用共同维持胚胎干细胞的全能性。
在目前发现的Oct4靶基因中，Sox2作为调控胚胎干细胞全能性基因备受关注，通常Sox2通过与Oct4结合，共同调节靶基因位点来维持胚胎干细胞的全能性，但其对胚胎干细胞分化过程中细胞命运的决定并不依赖于Oct4。
Nanog是最早发现的可维持体外无LIF或无滋养层细胞培养条件下小鼠胚胎干细胞全能性的重要调节因子，它直到囊胚期才开始在早期胚胎内细胞团中表达。
Nanog可反作用于下游的Gata4、Gata6等分化相关基因，在胚胎干细胞全能性的维持中起枢纽作用。
除Oct4,Sox2,Nanog外，FoxD3也被认为是在胚胎发育早期发挥重要作用。
FoxD3与Oct4，Nanog均只在全能性细胞中表达，但关于其在胚胎干细胞中的功能研究的还不多。
Ivanova等[6]人利用RNAi介导的基因敲除技术筛选鉴定了在胚胎干细胞全能性维持中起关键作用的候选基因，最终得到了8个维持胚胎干细胞未分化状态所必需的基因，包括Nanog,Oct4,Sox2,Tbx3,Esrrb,Tcll,Dppa4及Mm.343880。
在胚胎干细胞的体外培养过程中，这些转录因子分别或协同作用，通过抑制促胚胎干细胞分化基因的表达或活化胚胎干细胞基因的表达来维持胚胎干细胞的全能性。
2.2诱导性多能干细胞生成的转录因子
胚胎干细胞向特定细胞系分化的过程中，相关转录因子的作用保证了特异性分化状态的稳定及精确的细胞命运决定，但是通过核移植实验，细胞融合实验等细胞重编程技术可证实这种分化状态的稳定性并非不可逆转的而是可塑的。
通过将Oct4,Sox2,Nanog等胚胎干细胞全能性相关转录因子转入成体细胞发生重编程而产生了iPS细胞。
此外，Klf4,c-MYC[7-8],Lin28[9]及Wnt家族成员在重编程过程中也被证实具有重要作用，但并非iPS诱导生成的必需基因。
在iPS细胞研究中，Oct4为重编程过程中起始的关键转录因子，Sox2则与Oct4协同调控下游靶基因的表达。
全基因组定位分析的结果显示，Oct4与Sox2两种转录因子协同调控靶基因的表达。
ShiY,DespontsC[10]等人对各转录因子在调控网络中的作用机理研究证实，除Oct4外，Sox2,Klf4及c-MYC在重编程过程中的作用可被同一蛋白家族的其他成员所替代，这显示Sox2,Klf4及c-MYC可能并非为产生iPS细胞的重编程过程的必需转录因子。
Masui[11]等人的研究得出在重编程过程中过表达Oct4即可免去Sox2的作用。
因而可推测Oct4可能是重编程过程中唯一不可缺少的转录因子。
这一结论在iPS细胞诱导的过程中是否是确切的，有待进一步研究。
Thomson实验室通过将Oct4,Sox2，Nanog及Lin28四个转录因子转入成体细胞也同样诱导得到了iPS细胞，这表明Nanog可完全替代Klf4及c-MYC的重编程作用，这可能由于两方面的原因：
第一，Klf4可通过抑制p53的活性而调节细胞增殖，而p53是Nanog的负性调节蛋白，这样看来，重编程过程中Klf4可能通过活化Nanog而诱导iPS细胞的生成。
第二，Klf4与Oct4,Sox2一起共同激活小鼠胚胎干细胞内的Leffy1核心启动子，而Nanog则在核转录网络中与Oct4,Sox2具有广泛的协同作用。
故此我们由理由推测，Nanog的过表达具有大大加强细胞重编程的作用，因此，可能有提高iPS细胞成活率的作用。
在胚胎干细胞全能性及自我更新能力维持中起重要作用的Wnt基因家族也被发现参与体细胞的重编程。
在Merrill[12]和Maron[13]等人的研究中，通过在重编程体系中添加Wnt信号分子，激活Wnt家族的经典途径中的β-catenin或适当抑制其磷酸激酶GSK-3β的活性，可明显提高无c-MYC的三因子体系的诱导效率。
虽然目前对β-catenin的下游作用因子知之甚少，但对最有可能的候选基因的筛选已初见端倪。
癌细胞中c-MYC是Tcf-catenin的下游基因，而Wnt3a可有效替代重编程中c-MYC的原因，可能与之可提高靶细胞内的c-MYC的表达有关。
因而我们有理由推测，β-catenin虽参与诱导重编程但是期间必须有胚胎干细胞相关转录因子的参与。
对胚胎干细胞中Wnt-β-catenin通路的研究可以解释Wnt基因家族的重编程现象。
Bover[14]等人的研究显示，在胚胎干细胞管家基因中，约有一半为Oct4,Sox2及Nanog的共同靶基因。
因此，我们可推测，Wnt基因家族可能是通过Oct4,Sox2,Nanog的下游基因的作用在iPS细胞的生成过程中行使其重编程功能。
2.3胚胎干细胞及诱导性多功能干细胞（iPS）中转录因子的比较
Sridharan[15]等人通过全基因组分析技术，对胚胎干细胞，iPS细胞及部分重编程细胞中的四种转录因子Oct4,Sox2,Klf4及c-MYC的启动子条带进行比较，得出以下结论：
第一，四种转录因子在胚胎干细胞及iPS细胞中是高度重叠的，且iPS细胞内的Oct4,Sox2,Klf4及c-MYC的结合模式与胚胎干细胞是高度相似的，这表明四种转录因子在诱导产生多能性的过程中结合了一组保守的靶基因。
第二，在胚胎干细胞及iPS细胞中，转录因子对靶基因的表达调控依赖于特异的H3K4/K27组蛋白甲基化模式，而部分重编程细胞却缺少这种作用模式。
可见发生完全重编程的iPS细胞的四种转录因子的结合方式与其在胚胎干细胞中的结合方式几乎完全相似，只是结合的力度有所不同，此即iPS细胞不完全等同与胚胎干细胞才原因所在。
3体细胞重编程为iPS的效率及非转基因方法诱导iPS细胞的可行性及替代性低分子化合物的研发
虽然目前通过逆转录病毒介导的Oct4等四个转录因子的共转染，可将几乎所有体细胞重编程为iPS细胞，包括成纤维细胞，肝细胞，胃上皮细胞，胰腺细胞，脑膜细胞，神经前体细胞，肾上腺细胞，肌肉细胞，小肠上皮细胞，间充质细胞，表皮干细胞及终末分化细胞等，但不同组织表型的体细胞在重编程为iPS细胞的过程中对导入的外源基因的要求存在组织特异性，形成iPS的效率和效能也不同。
对这一机理的深入研究将为利用少量病人特意的细胞制造iPS提供理论依据。
从鼠或人多种组织类型中分离的成纤维母细胞的效率一般只有0.007℅~0.039℅，3-4周可形成iPS细胞。
外源性重编程因子在10-16d内表达，而内源性全能干细胞转录因子通常在12d时激活[12.16]。
通过6个重编程因子共转染成纤维母细胞，可将iPS细胞的重编程效率提高约十倍，而阻断p53信号转导通路或共转UTFI基因可使重编程效率增加100倍[17]。
鼠的神经细胞表达足够的Sox2,Klf4与c-MYC，因而在重编程过程中，形成iPS细胞时只需导入Oct4与Sox2或Klf4两个基因即可[19,20]。
从mRNA水平可检测到人角质起源的表皮干细胞细胞中表达Klf4与c-MYC,Oct4、Sox2及Klf4三个基因导入可诱导iPS的形成，其效率和效能与成纤维细胞相似，但转入四因子可将表皮干细胞形成iPS细胞的效率提高100倍，并使形成周期缩短至10d，且病毒基因的随机整合位点也明显低于成纤维母细胞[21]。
与上述细胞类型不同的是，四个转录因子的单纯导入并不能有效地将终末分化分化的B细胞重编程为iPS细胞，另外还需要导入髓系转录因子c/EBP或抑制B细胞转录因子Pax5[22]。
就目前已有的报道结果来看，以表皮干细胞为原始材料高效能地诱导iPS具有很好的应用前景。
但近期有报道显示，通过改变转染的细胞类型也可提高重编程效率，在人脂肪细胞和皮肤成纤维细胞中分别转录四种转录因子后，前者表现出更高的转化效率，且在诱导生成iPS细胞过程中不需要饲养细胞，这无疑提高了iPS细胞的安全性。
StadtfdldM.[18]等人的研究结果表明，肝细胞重编程为iPS细胞所需的外源基因转入量仅为成纤维母细胞的1/50。
关于iPS细胞的研究，目前多借助于逆转录病毒或慢病毒介导的将重编程转录因子转入体细胞的方法，但此法存在随机的多位点基因组DNA的整合，此外导入的Klf4及c-MYC具有癌基因活性。
研究表明，病毒载体介导的c-MYC的激活表达增加了iPS起源嵌合小鼠发生肿瘤的机会[23,24]。
因此，探寻新的基于分子生物学的操作方法而非基于病毒载体转染基因，即通过限制性转基因甚至是非转基因方法诱导iPS细胞是将其推向临床应用的前提。
科研人员在这一方面的最早探索是美国怀特海德生物医学研究所科学家研发的单一病毒载体新技术的突破。
早期研究中，需要用四个独立的病毒才能将转录基因转移到细胞的DNA中，每个病毒对应一个重组基因，一旦被激活，这些细胞将从已分化状态返回到类似胚胎的状态。
然而，利用这些病毒获得的iPS细胞在医学应用中存在这极大的危险性。
这些病毒可能会将DNA植入细胞基因组中任何一个地方，有可能引发癌基因的表达。
这种单一病毒载体新技术是将四个重组基因利用含有2A缩氨酸（资料上是说缩氨酸没有听过不知道是不是印刷错了呢）遗传代码的DNA串联起来，借助多顺反子性的单一病毒将其植入成年实验鼠及人类细胞的基因组后可表达所有四种重组基因。
在表达过程中细胞的蛋白生产机器识别了串联基因DNA后便开始生产蛋白质，但它在识别存在与两个基因之间的2A缩氨酸DNA是出现了暂时的停顿，待第一个基因的蛋白释放出来后才转至第二个基因以同样的方式直到将四种基因对应的蛋白质生产完为止。
现已报道可使用由重编程所需因子组成的DNA环的所谓微环的载体介导iPS细胞的诱导。
这种重编程载体是由四种重编程基因另外添加用于追踪微环细胞的绿色荧光蛋白所组成的，与常见病毒载体不同，它们携带的外源基因更少，这就使得微环基因得以更好地表达，同时更小的形体也使它们能够更容易地进入细胞。
另外，这些微环遗失了细胞分裂的相关基因，因此不能复制，从而保证了稳定性而更适合为医疗所用。
近期有研究表明，可通过非基因整合的腺病毒而非逆转录病毒介导重编程因子或质粒DNA瞬间转染使体细胞重编程为iPS细胞[18,25],这种方法不仅消除了由于外源基因在靶细胞基因组中插入突变形成肿瘤的疑虑，且为建立安全性更高的基因导入研究提供了范例。
在限制性转基因诱导中发现，组蛋白去乙酰化转移酶抑制剂VPA不仅可将仅有Oct4与Sox2两个转录因子转染的成纤维母细胞诱导成iPS细胞，而且可将其重编程效率提高至1℅[26]。
采用G9a组蛋白甲基转移酶抑制剂BIX-01292处理鼠神经干细胞，可在仅有Oct4及Klf4两个基因转染的条件下将其重编程为iPS细胞的效率达到相当于四个基因转染的重编程水平[25],而大大降低了致癌性。
一项类似的研究表明，在只有Oct4及Klf4两个外源因子转导的条件下，加入MFK通路抑制剂PD0325901，GSK3抑制剂CHIR99021及LIF培养，可将神经细胞重编程为真正的全能iPS细胞[26]。
Wnt3a处理的成纤维母细胞在仅需要Oct4/Sox1/Klf4而不需要c-MYC基因导入的情况下即可重编程为iPS细胞[27]。
BIX-01294及钙离子拮抗剂Bay8644处理的鼠成纤维母细胞可有效地在仅转染Oct4及Sox2的情况下重编程诱导形成iPS细胞[28]。
上述小分子化合物参与的体细胞重编程研究证实，采用非转基因方法诱导iPS细胞形成的可行性。
尽管目前还未出现采用非转基因手段成功诱导iPS细胞形成的报道，但在Durcova-Hills的研究中，利用组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA,FGF2,LIF及SCF刺激胚胎生殖细胞可使其去分化重编程为多能干细胞[30]。
处理293T细胞可使其表达部分全能干细胞特异的分子标记[31],这对于干细胞的识别及鉴定是至关重要的。
研究人员除了上述的在非转基因载体上的努力外，在转录因子替代物的开发方面也取得了一定的突破。
美国哈佛大学干细胞再生医学部的研究人员从800多种生物活性的低分子库中，成功筛选出由可能代替转录因子Sox2,Klf4,Oct4的低分子化合物。
例如，代替Sox2的低分子化合物RepSox2,是利用慢病毒载体把Oct4,Klf4,c-MYC基因导入小鼠胚胎成纤维母细胞（MEF），再加入可提高iPS细胞确立效率的丙戊酸（实际上具有代替Klf4的活性）对细胞进行培养，再向细胞中加入已确认生物活性的800中低分子化合物，然后检测绿色荧光蛋白表达被诱导了的细胞，该蛋白基因连接在Oct4基因的下游，诱导发绿色荧光细胞的化合物就是RepSox。
采用同样的方法可成功筛选出RepOct4及RepKlf4。
研究人员利用慢病毒把Klf4基因导入小鼠的胚胎成纤维细胞后，再将RepOct及RepSox加入其中，成功实现了iPS细胞块的发生，但还需通过畸胎瘤及嵌合小鼠确认是否为iPS细胞。
如果利用化学物质进行诱导成为可能，虽然限定在体外，但通过人的皮肤细胞简便经济安全地诱导iPS细胞将会推动iPS细胞工业化的强大动力。
目前的主要工作是通过大规模的筛选，寻求特异性及活性更高的山中程序（即iPS细胞的产生方法）替代物。
为此，必须进行确定的iPS细胞的生物学及医学性质的确认，并进行稳定性及安全性的确认。
为确立依靠化学物质的重组技术，必须实现人胚胎干细胞及人iPS细胞的标准化。
当前必须确立大量的iPS细胞及人胚胎干细胞并将其与大致确立的小鼠胚胎干细胞进行详细的比较研究。
现在哈佛大学已确立了51种人iPS细胞，日日本也确定了包括小鼠及人类的200多种iPS细胞。
国际上关于iPS细胞的研究已进入研讨设立数据库框架的阶段。
4iPS细胞在生物医学领域的应用前景
iPS细胞是来源于任意类型的成体细胞通过重编程产生的多能干细胞。
在诱导出病人的iPS细胞后，经过恰当的基因修饰及特定的程序诱导后，可产生病人治疗所需的任何组织细胞。
因此，避开了破坏胚胎引起的伦理问题，且由于来在病人的自体细胞故不会发生免疫排斥，这些优势使iPS细胞有望在未来的细胞研究治疗领域与再生医学研究领域占据主导地位。
此外，掌握疾病患者特异性iPS细胞向相应疾病中功能细胞定向诱导分化的技术方法，以此作为模型研究疾病的发病机制，对现有药物作出个体化的评估，并发现新的治疗靶点和筛选新的药物，将为重大性疾病的基础及临床研究开辟新的研究方法和技术平台。
镰刀形细胞贫血症是血红蛋白链中单个氨基酸突变所引起的溶血性疾病。
Hanna等通过转基因的办法将具有该疾病小鼠的成纤维母细胞重编程为iPS细胞，再通过同源重组技术将iPS细胞中异常DNA序列进行置换，并将病毒源性基因c-MYC去除，获得正常基因型的iPS细胞。
在特定的预设条件下，该方法产生的iPS细胞可定向分化为造血前体细胞，移植到致死量照射小鼠体内，结果发现不仅重建了小鼠的造血系统，且将红细胞由原来的镰刀状修正为圆盘状[32]。
此外，哈佛大学干细胞研究院与哥伦比亚大学的研究小组，用遗传性肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的体细胞成功诱导出诱导性多能干细胞（iPS），并成功使iPS细胞诱导分化出了运动神经元[33]，这一研究打开了大量获得病态细胞的途径，使探明遗传性ALS发病机理及筛选其治疗药物成为可能。
这一结果不仅为研究该疾病的进展提供体外模型，而且显示iPS细胞在诸如此类的退行性疾病中的重要作用。
在将iPS细胞诱导为具有胰岛素分泌能力的细胞时，研究人员发现，不同iPS克隆存在差异，四个克隆中仅有两个可被诱导成功[34]。
这提示进一步比较iPS细胞克隆间诱导分化潜能的差异，并鉴定这些差异特征，更好地利用iPS细胞进行细胞治疗具有重要意义。
近期，Park等利用iPS技术成功建立了10中人类遗传性或退行性疾病起源
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