ICH Q7原料药的药品生产质量管理规范指南中文翻译稿.docx
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ICHQ7原料药的药品生产质量管理规范指南中文翻译稿
国际人用药品注册技术协调会
ICH三方协调指导原则
原料药的药品生产质量管理规范指南
Q7
（ICH第四阶段版本）
2000年11月10日
根据ICH进程，本指南由ICH专家工作组制定，并征求了监管机构的建议。
在进程的第四阶段，最终草案推荐给欧盟、日本和美国的监管机构采用。
Q7
文件修订历史
最初编号
历史
日期
新编码
2005年11月
Q7A
指导委员会批准第二阶段版本，并发布公开征求意见。
2000年7月19日
Q7
现行第四阶段版本
Q7A
指导委员会批准第四阶段版本，并推荐给ICH三方的监管机构采用。
2000年11月10日
Q7
原料药的药品生产质量管理规范指南
ICH指导委员会在2000年11月10日完成了ICH进程的第四阶段，该指南推荐给ICH三方的监管机构采用。
原料药的药品生产质量管理规范指南
1总则
1.1目的
本指南旨在适宜的质量管理体系下为原料药（英文简称APIs）的生产提供药品生产质量管理规范（GMP）指导。
本指南也有助于确保原料药符合其预定的质量与纯度要求。
本指南中的“生产”指包括原料药的物料接收、生产过程、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、贮存、发运在内的所有操作及相关控制。
本指南中的“应当”，指期望采用的建议，除非其不适用，或者使用经证明具有至少同等质量保证水平的方法。
本指南中的“现行药品生产质量管理规范（cGMP）”等同于“药品生产质量管理规范（GMP）”。
本指南不涉及人员安全及环境保护的要求，这些是生产企业的固有责任，具体要求由国家相关法律规定。
本指南中如有涉及注册/申报或药典修订的，应按照监管机构制定的关于注册/申报的特定要求执行，并切实履行申报文件中的承诺。
1.2法规适用性
各国对原料药的法律界定不尽相同。
当某种物料被界定为原料药后，其生产或用于药品生产时则应遵循本指南。
1.3范围
本指南适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
无菌原料药的灭菌和无菌生产过程应参照GMP中有关无菌药品的要求。
本指南适用于通过化学合成、提取、细胞培养/发酵生产，或从天然资源中获取的原料药，也包括采用上述多种方法组合生产的原料药。
第18章规定了采用细胞培养/发酵工艺生产原料药的特定要求。
本指南不适用于疫苗、全细胞、全血和血浆、血液和血浆制品（血浆提取物）、基因治疗的原料药。
但本指南涵盖由血液或血浆作为原材料生产的原料药。
此外，细胞基质（哺乳动物、植物、昆虫和微生物的细胞、组织或动物来源包括转基因动物）和前期的工艺步骤可能需要遵守GMP规范，但不包含在本指南之内。
本指南同样不适用于医用气体、待分装制剂和放射性药品特定的生产及控制。
第19章仅适用于为生产临床试验用药品（研究用药品）中所用原料药的生产。
“原料药的起始物料”是指原料药生产所用的、且以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中的原料、中间体或原料药。
原料药的起始物料可以是市售商品，也可以通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或者企业自行生产。
原料药的起始物料一般有其特定的化学性质和结构。
生产企业应指定原料药生产的起点，并以文件形式说明理由。
对于合成工艺，以“原料药的起始物料”引入工艺为起点。
对于其他工艺（例如发酵、提取、纯化等）起点的确定，应当具体问题具体分析。
表1给出了确定原料药生产起点的指导原则，通常以起始物料引入工艺为起点。
从起点开始，中间体和/或原料药生产的各步操作，均应当符合本指南的相关要求，包括对原料药质量有影响的关键工艺步骤的验证。
但企业选择某一工艺步骤进行验证，并不意味着该步骤一定是关键工艺步骤。
本指南通常适用于表1中灰色区域的步骤，但这并不意味着灰色区域的步骤应当完全遵循本指南。
原料药生产过程中，随着工艺的进行，从原料药早期的步骤到最后的步骤、精制和包装，GMP要求应当越来越严格。
原料药的物理加工，如制粒、包衣、粒径的物理控制（如研磨、微粉化）均应当至少符合本指南的要求。
本指南不适用于“原料药的起始物料”引入前的步骤。
表1原料药生产中本指南的适用范围
生产类型
在该种生产类型中本指南的适用步骤（灰色）
化学合成
原料药起始物料的生产
原料药起始物料引入工艺的过程
中间体的生产
分离和纯化
物理加工和包装
动物来源
器官、液体或组织的采集
切制、混合和/或初步加工
原料药起始物料引入工艺的过程
分离和纯化
物理加工和包装
植物提取
植物的采集
切制和初步提取
原料药起始物料引入工艺的过程
分离和纯化
物理加工和包装
植物药提取
植物的采集
切制和初步提取
进一步提取
物理加工和包装
经粉碎或磨粉后的植物药组成的原料药
植物的采集和/或培养和收割
切制/粉碎
物理加工和包装
生物技术：
发酵/细胞培养
主细胞库和工作细胞库的建立
工作细胞库的维护
细胞培养和/或发酵
分离和纯化
物理加工和包装
“传统”发酵工艺原料药
细胞库的建立
细胞库的维护
接种和发酵
分离和纯化
物理加工和包装
2质量管理
2.1原则
2.10质量应当是所有参与生产活动人员的职责。
2.11原料药生产企业应当建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，并配备足够的、符合要求的生产和质量管理人员，以保证系统有效运行。
2.12质量管理体系应包含组织机构、程序、流程和资源，以及确保原料药符合预定的质量和纯度要求所需的活动。
所有与质量相关的活动均应当有文件规定并记录。
2.13应当设立独立于生产部门的质量管理部门，履行质量保证（QA）和质量控制（QC）的职责。
根据企业的规模和结构，质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门，也可以由一个人或一个小组组成。
2.14应当指定授权放行中间体和原料药的人员。
2.15所有与质量有关的活动均应当及时记录。
2.16任何偏差均应当记录并说明。
重大偏差应当进行调查，并有调查报告。
2.17在质量管理部门未完成质量评价之前，任何物料不得放行或使用，除非有合理的程序规定允许使用（例如，10.20节所述待验状态下的放行，或是处于评估过程中的原料或中间体的使用）。
2.18应当建立相关规程，确保将药品监管部门检查、严重GMP缺陷、产品缺陷及相关活动（如质量投诉、召回、药政活动等）等信息及时通知管理层。
2.2质量管理部门的职责
2.20质量管理部门应当参与所有与质量相关的事务。
2.21质量管理部门应当审核和批准所有与质量相关的文件。
2.22质量管理部门不得将主要职责委托给其它部门。
应当书面描述质量管理部门的职责，包括但不限于以下内容：
1所有原料药的放行或拒绝放行，包括本企业控制范围之外使用的中间体。
2建立放行或拒绝放行原料、中间体、包装和标签材料的系统。
3原料药出厂放行前应当完成关键步骤批生产记录和批检验记录的审核。
4确保已对重大偏差进行调查并得到处理。
5批准所有的质量标准和工艺规程。
6批准所有影响中间体或原料药的质量规程。
7确保内部审计（自检）的执行。
8批准中间体和原料药的合同/委托？
生产企业。
9批准对中间体或原料药质量有潜在影响的变更。
10审核和批准验证方案和报告。
11确保调查和解决与质量相关的投诉。
12确保使用有效的系统维护和校准关键设备。
13确保物料已进行了适当的检验并报告了结果。
14确保具有支持原料药和/或中间体（如适用）的复验期或有效期及储存条件的稳定性数据。
15开展产品质量回顾（详见2.5节）
2.3生产部门的职责
应当书面描述生产部门的职责，包括但不限于以下内容：
1根据书面规程起草、审核、批准和分发用于中间体或原料药生产的指导文件。
2按照已批准的指导文件生产原料药、中间体（如适用）？
。
3审核所有批生产记录，确保已全部完成并签名。
4确保所有生产偏差均已报告、评估，所有重大偏差已经过调查并有结论。
5确保生产设施清洁，必要时清毒。
6确保进行必要的校准并记录。
7确保厂房和设备的维护并记录。
8确保验证方案和报告经过审核、批准。
9评估产品、工艺及设备的变更。
10确保新的和改造后的（如适用）厂房和设备经过确认。
2.4内部审计（自检）
2.40应当根据已批准的计划定期进行内部审计，以评估是否符合本指南要求。
2.41审计结果及整改措施应当形成文件并向企业高层管理人员报告。
获得批准后的整改措施应当及时、有效地完成。
2.5产品质量回顾
2.50应当对原料药定期进行质量回顾，以确认工艺稳定可靠。
通常，应当每年进行一次回顾并形成文件，至少应当包括：
✓回顾关键中间控制点及原料药关键检验结果。
✓回顾所有不符合质量标准的批次。
✓回顾所有重大偏差或不符合情形及其相关调查。
✓回顾所有生产工艺或检验方法等的变更。
✓回顾稳定性考察的结果。
✓回顾所有质量相关的退货、投诉和召回。
✓回顾纠正措施的充分性。
2.51应当评估回顾分析的结果，提出是否需要采取整改措施或进行再验证的评估意见及理由，经记录并批准后应当及时、有效地完成整改。
3人员
3.1人员资质
3.10应当配备足够数量、具备一定教育背景、培训和/或实践经验的人员执行和监督中间体和原料药的生产。
3.11应当书面明确规定所有从事中间体和原料药生产的人员职责。
3.12应当由有资质的人员定期对员工进行培训，内容至少包括员工所从事的特定操作和与其岗位有关的GMP要求。
培训记录应当保存，并定期评估培训效果。
3.2人员卫生
3.20员工应当养成良好的卫生和健康习惯。
3.21员工应当穿着适合其从事生产操作的洁净服装，并适时更换。
必要时应当佩戴劳保用品，如头、脸、手和臂等的遮护用品，避免原料药和中间体受到污染。
3.22员工应当避免直接接触中间体或原料药。
3.23抽烟、进食、饮水、咀嚼和食品存放等应当严格限制在与生产区域隔开的指定区域。
3.24患有传染病或体表有伤口的人员，不应当从事危及原料药质量的工作。
任何时候（经体检或日常医学观察），任何患有危及到原料药质量的疾病或体表有伤口的人员，都不应当参与可能危及原料药质量的活动，直到恢复健康或者由有资质的医学人员确认其不会危及到原料药的安全和质量时为止。
3.3顾问
3.30为中间体或原料药生产和控制提供咨询服务的顾问，应当具备足够的教育背景、培训经历和实践经验，或同时满足上述三项条件中的两项，能在受聘领域提供咨询。
3.31顾问的姓名、地址、资质和提供的服务类型都应当记录。
4厂房和设施
4.1设计和建造
4.10用于生产中间体和原料药的厂房和设施，应当基于生产类型和工序进行选址，其设计、建造应当便于清洁、维护和操作。
设施的设计应当尽可能减少潜在污染。
中间体或原料药质量标准中有微生物检验项目的，设施的设计应当特别注意防止有害微生物的污染。
4.11厂房和设施应当有足够空间，以便设备和物料有序放置，防止混淆和污染。
4.12设备本身能有效保护物料时（如密闭系统或者限制系统），可安置在室外。
4.13厂房和设施的物流和人流设计应当能防止混淆和污染。
4.14以下活动应当有指定区域或其它控制系统：
—来料的接收、鉴别、取样和待验，等待放行或拒绝放行；
—中间体和原料药放行或拒绝放行前的待验；
—中间体和原料药的取样；
—不合格物料处理前（如退货、返工或销毁）的贮存；
—已放行物料的贮存；
—生产操作；
—包装和贴标签操作；
—实验室操作。
4.15应当为员工提供足够的清洁盥洗和如厕设施，盥洗设施应配备冷热水（视情况而定）、肥皂或洗涤剂、干手机或一次性手巾。
盥洗设施应和生产区域分开且便于到达生产区。
应当根据情况提供足够的淋浴和（或）更衣设施。
4.16实验区域/操作通常应当与生产区域分开。
当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产过程、中间体或者原料药也无不利影响时，有些实验区域，尤其是中间控制实验室可设在生产区内。
4.2公用设施
4.20应当对所有可能影响产品质量的公用设施（如蒸汽、气体、压缩空气，加热、通风和空调系统）进行确认，并适当监测，超出限度时应当采取相应措施。
应当保存这些公用设施的图纸。
4.21应当根据情况提供足够的通风、空气过滤和排气系统。
这些系统在设计和建造时应当考虑最大限度地降低污染和交叉污染的风险，并配备设备来控制与生产阶段相适宜的空气压力、微生物（如适用）、粉尘、湿度和温度。
应当特别关注原料药生产暴露区域。
4.22如果空气以回风形式进入生产区域，应当采取适宜的措施控制污染和交叉污染的风险。
4.23应当对固定管道适当标识，包括采用各管道标示、文件记录、计算机控制系统或其他替代方法。
管道的安装应当避免中间体或原料药受到污染。
4.24排水设施应当大小适宜，应当视情况安装空气隔断或适宜的防止倒灌的装置。
4.3水
4.30应当证明原料药的生产用水符合其预定用途。
4.31除非有其他理由，工艺用水应当至少符合世界卫生组织（WHO）饮用水质量标准。
4.32如果饮用水不足以确保原料药的质量，需要提高其化学和/或微生物标准，应当制定与物理/化学特性、微生物总数、控制菌和/或内毒素相关的质量标准。
4.33生产商对工艺用水进行处理使其达到规定质量时，应当对处理工艺进行验证，并设置适当的纠偏限度进行监测。
4.34非无菌原料药生产商生产的原料药可进一步用于无菌药品生产时，最终分离和精制阶段的用水应当监控微生物总数、控制菌和内毒素。
4.4控制
4.40生产高致敏性药品，如青霉素类或头孢类药物等，应采用专用的生产区域，包括生产设施、空气净化系统和/或工艺设备。
4.41生产具有感染性或高活性或高毒性物质（如某些激素类物质或细胞毒性抗肿瘤物质）应当使用专用生产区域，除非制定并应用经验证的灭活和/或清洁程序。
4.42应当建立并执行适宜的措施，防止由于人员、物料等在各专用区域间流动而造成的交叉污染。
4.43不应当使用生产原料药的厂房和/或设备来开展高毒性的非药用物质（如除草剂、杀虫剂）的任何生产活动（包括称重、粉碎或包装）。
这些高毒性非药用物质的处理和贮存应与原料药分开。
4.5照明
4.50所有区域都应当有充足的照明，便于清洁、维护和正确操作。
4.6污水和污物
4.60厂房及其邻近区域内产生或排出的污水、污物和其它废弃物（如生产过程产生的废渣、废液和废气）应当安全、及时和卫生地处置。
废弃物使用的容器和/或管道应当有明确标识。
4.7卫生和维护
4.70用于生产原料药和中间体的厂房应当适当维护、维修并保持清洁。
4.71应当建立书面规程规定卫生工作职责、厂房和设施清洁计划、方法、清洁用设备和物料。
4.72必要时，应当在书面规程中规定使用适当的灭鼠药、杀虫剂、抗真菌剂、熏蒸剂和清洁消毒剂，避免其对设备、原料、包装材料和标签、中间体和原料药造成污染。
5工艺设备
5.1设计和构造
5.10中间体和原料药生产用设备应当有合理的设计和足够的尺寸，并放置在适宜的位置，便于其使用、清洁、消毒（如有必要）和维护。
5.11设备的构造应确保其与原料、中间体或原料药接触的表面不影响中间体或原料药的质量，使其不符合法定或其他预定标准。
5.12生产设备应当在确认的参数范围内使用。
5.13中间体或原料药生产过程中使用的主要设备（比如反应釜、贮存容器）和固定安装的工艺管道应当有合适的标识。
5.14设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，不应当与中间产品或原料药直接接触从而影响中间产品或原料药的质量。
当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估，确保不会对物料的预期用途造成不利影响。
应当尽可能使用食用级润滑剂和润滑油。
5.15应尽量使用密闭或者限制系统的设备。
使用开放式设备或设备打开操作时，应当采取适宜的防护措施将污染风险降至最低。
5.16应当保存设备和关键装置（比如仪器和公用系统）的现行版图纸。
5.2设备的维护和清洁
5.20应当制定设备的预防性维护计划和操作规程（包括职责分配）。
5.21应当制定设备清洁及后续放行用于中间体和原料药生产的操作规程，清洁操作规程应当尽量详细，确保操作者能以可重现有效的方式对各类设备进行清洁。
清洁操作规程应当包括以下内容：
—设备清洁工作职责分配；
—清洁计划，必要时包括消毒计划；
—对清洁方法和物料的完整描述，包括清洁设备所用清洁剂的稀释；
—为确保正确清洁，如需拆装设备，还应当规定设备拆装方法；
—移除或涂去前一批次标识的方法；
—保护已清洁设备在使用前免受污染的方法；
—如果可行，使用前检查设备清洁状况的方法；
—必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。
5.22设备和器具应进行清洁、存放，必要时进行消毒或灭菌，防止污染或残余物质对中间产品或原料药的质量产生影响，使其不符合法定或其他规定的质量标准。
5.23同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积和残余。
5.24非专用设备更换品种生产前，应当对设备进行清洁，防止交叉污染。
5.25对残留物的可接受标准、所选清洁方法和清洁剂，应当有明确规定并说明理由。
5.26设备应当用适当方法标明其内容物和清洁状态。
5.3校准
5.30应当按照操作规程和校准计划对中间体或原料药生产和检验用关键控制设备、衡器、量具、仪表、以及测试仪器进行校准。
5.31应当使用标准器具校准设备，该标准器具可溯源至经认定的标准器具（如有）。
5.32应保存校准记录。
5.33关键设备当前的校准状态应可知、可核实。
5.34不得使用校准不合格的仪器。
5.35关键仪器校准若出现偏差,应对其进行调查，需明确自最近一次合格校准以来，对采用该设备生产的中间体或原料药的质量是否有影响。
5.4计算机化系统
5.40GMP相关的计算机化系统应当进行验证。
验证的深度和广度取决于计算机化系统应用的多样性、复杂性和关键性。
5.41应当进行适当的安装确认和运行确认，证明软硬件适用于执行所指定的工作。
5.42对已确认的商业化计算机软件不需要开展同等程度的测试。
若现有系统在安装时未经验证，如有足够证据，可对其进行回顾性验证。
5.43计算机化系统应有足够的控制以防止未经许可的人员访问或更改数据。
应有控制措施防止数据丢失（如系统关机导致数据未采集）。
应当记录任何数据更改、原始值、更改人和更改时间。
5.44企业应当建立计算机化系统的操作和维护规程。
5.45当人工输入关键数据时，应当复核输入记录以确保其准确性。
这个复核可以由另外的操作人员或由系统本身完成。
5.46对可能影响中间体或原料药质量、记录或检验结果可靠性的计算机化系统事件应当记录并加以调查。
5.47计算机化系统的变更应当根据变更规程执行，并经过正式批准、记录和测试，所有变更应当被记录，包括对系统的软硬件和其它任何关键部件的修改和升级。
记录应证明系统处于验证状态。
5.48若系统故障或损坏导致记录的永久性丢失，企业应建立备份系统。
所有计算机化系统均应有数据保护措施。
5.49除采用计算机系统记录数据外，可采用其他方式进行补充记录。
6文件和记录
6.1文件系统和质量标准
6.10应按照书面规程起草、审核、批准、和分发与中间体和原料药生产有关的所有文件，文件可以是纸质或电子形式。
6.11所有文件的发放、修订、替换和撤销均应受控，并有修订历史。
6.12应当制定保存所有相关文件（如研发历史报告、放大报告、技术转移报告、工艺验证报告、培训记录、生产记录、检验记录和发运记录）的规程，并规定这些文件的保存期限。
6.13所有生产、检验和发运记录应至少保存至该批产品有效期后一年。
对于有复验期的原料药，记录应至少保存至该批全部发运后三年。
6.14操作完成后，应当及时以不易擦除的方式在相应的空格内记录，并能识别填写人。
记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨。
6.15在记录原件或副本的保存期内，应当能在相应工作现场方便的查阅。
可以接受通过电子或其他方式从其他场地快速调阅。
6.16质量标准、指导文件、规程和记录的保存方式既可以是原件，也可以是真实副本，如纸质副本、缩微胶卷、缩微胶片或其它一些准确复制方式。
当采用缩微胶卷等缩小技术或电子记录方式时，应准备适当的读取设备，并能随时打印纸质版副本。
6.17应制订原料、必要的中间体、原料药、标签和包装材料的书面质量标准。
此外，某些其它物料也适宜制定质量标准，例如工艺助剂、垫圈，其他在原料药或中间体生产中使用的可能对质量产生重大影响的物料。
应建立中间过程控制的书面可接受标准。
6.18如果在文件中使用电子签名，应确保其真实性和安全性。
6.2设备的清洁和使用记录
6.20主要设备的使用、清洁、消毒和/或灭菌以及维护应当有记录，记录内容包括日期、时间（如有必要）、所生产产品的名称和批号，以及执行清洁和维护的操作人员。
6.21如设备专用于某一种中间体或原料药的生产，且生产批次可追溯，则不必建立单独的设备记录；采用专用设备时，相应清洁、维护和使用记录既可以作为批记录的一部分，也可以单独保存。
6.3原料、中间体、原料药标签和包装材料的记录
6.30记录内容应当包括：
—每次到货的原料、中间体、原料药标签和包装材料的识别信息、数量和生产商名称；供应商的名称；供应商标识的批号或其他编号；接收后企业指定的编号；接收日期。
—所有检验或检查的结果及相应结论。
—物料使用过程的记录。
—确认原料药的标签和包装材料是否符合既定标准的检查和审核记录。
—不合格原料、中间体、原料药标签和包装材料的最终处理决定。
6.31应当保存经批准的标签样张，用于核对发放的标签。
6.4工艺规程（主生产和检验记录）
6.40为了保证持续稳定的生产，应当制定中间体和原料药的工艺规程。
工艺规程由制定人起草、并签注姓名日期后，应当由质量管理部门的人员独立审核、并签注姓名日期。
6.41工艺规程内容应当包括
—所生产的中间体或原料药的名称和代码（如适用）。
—所用原料和中间体的完整清单，包括能够表明其质量属性的名称或代码。
—每种原料和中间体的准确投料量或投料比，包括计量单位；如用量不固定，应当说明计算方法。
如投料量有经论证的波动范围，应当注明。
—生产场所和主要生产设备。
—生产操作的详细说明，包括：
—生产步骤；
—工艺参数范围；
—取样方法，中间过程控制及其可接受标准（如适用）；
—完成单个步骤和/或整个工艺过程的时限（如适用）；
—必要的工艺阶段或时间点的预期收率范围。
—应当遵守的特殊注意事项和预防措施，或相关要求（如适用）。
—中间体或原料药的贮存要求，包括标签、包装材料、特殊存放条件及存放时限（如适用）。
6.5批生产记录（批生产和检验记录）
6.50每批中间体和原料药都应当有相应的批生产记录，其内容应当包括与生产和过程控制有关的完整信息。
批生产记录在发放前应核查其版本是否正确，是否清晰准确地采用了相关工艺规程。
如果批记录依据产品管理文件的某一单独部分制定，该文件应当将现行生产工艺规程列为参考文件。
6.51批生产记录在发放时应当有唯一的批号或编号，应记录发放日期并签名。
连续生产情况下，在最终批号确定之前，产品代码、日期和时间可以共同作为唯一的识别编号。
6.52批生产记录（批生产和检验记录）中每个关键步骤的内容应当包括：
—日期、时间（如适用）；
—所用的主要设备（如反应釜、干燥设备、粉碎设备等）标识；
—每一批
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