胆炎康片药品标准草案及起草说明并提供药品标准物质的有关资料.docx
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胆炎康片药品标准草案及起草说明并提供药品标准物质的有关资料
中药注册分类8申报资料15
药品标准草案及起草说明，并
提供药品标准物质的有关资料
（胆炎康片）
课题名称胆炎康片
研究单位
试验负责人
试验参加人
试验时间
原始资料保有地
申报单位
联系人
联系方式
国家食品药品监督管理局
标准
胆炎康片
Danyankangpian
【处方】连钱草200g土大黄200g虎耳草200g
小花清风藤200g凤尾草200g黄芩200g
黄柏200g穿心莲200g
制成1000片
【制法】以上八味，土大黄、黄芩粉碎成细粉，其余连钱草等六味，加10倍量水煎煮二次，每次2小时，合并滤液，浓缩至相对密度为1.20～1.25（80℃）的清膏，加入上述细粉，混匀，制粒，干燥，压片，包薄膜衣，即得。
【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣显棕黄色至棕褐色；气微，味苦。
【鉴别】
（1）取本品20片，研细，取6g，加甲醇25m1，加热回流30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇-氯仿（3:
2）混合液1ml使溶解，作为供试品溶液。
另取连钱草对照药材1g，加甲醇l0ml，同法制成对照药材溶液。
再取熊果酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含lmg的溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法（中国药典20xx年版一部附录VIB）试验，吸取上述供试品溶液和对照药材溶液各l0μ1、对照品溶液5μ1，分别点于同一以含0.1mol/L磷酸二氢钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶H薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲酸（20:
4:
0.5）为展开剂展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃加热至斑点显色清晰。
供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
（2）取本品20片，研细，取5g，加甲醇20ml，超声处理10分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1m1使溶解，作为供试品溶液。
另取黄芩对照药材1g，同法制成对照药材溶液。
再取黄芩苷对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法（中国药典20xx
国家食品药品监督管理局发布审核
国家食品药品监督管理局药品审评中心审评提出
本标准自年月日起试行试行期2年
年版一部附录ⅥB）试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一以含4％醋酸钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-丁酮-醋酸-水（10:
7:
5:
3）的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以l％三氯化铁乙醇溶液。
供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
【检查】应符合片剂项下有关的各项规定（中国药典20xx年版一部附录ⅠD）。
【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典20xx年版一部附录VID）测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.4％磷酸溶液（75:
25）为流动相；检测波长为436nm。
理论板数按大黄素峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备取大黄素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每lml含20μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取重量差异项下的本品，研细，取3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。
精密量取续滤液10ml，加入1.5mol/L的硫酸溶液5ml，加热回流1小时，放冷，转移至25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜（0.45μm）滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取上述对照品溶液和供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
本品每片含土大黄以大黄素（C15H1005）计，不得少于200μg。
【功能与主治】苗医：
泱疴洼胗，沓斡档孟：
陡：
乃兴仰，乃兴仰·蒙浮秋管兜。
中医：
清热利湿，排石止痛。
用于肝胆湿热蕴结所致急慢性胆囊炎，胆管炎，胆石症，以及胆囊手术后综合症。
【用法与用量】口服，一次2～4片，一日3次。
【注意事项】孕妇忌服。
【规格】基片每片重0.5g
【贮藏】密封。
【有效期】暂定2年。
起草说明
原辅材料的质量标准
连钱草本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。
黄芩本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。
黄柏本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。
穿心莲本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。
虎耳草本品为《中华人民共和国药典》1977年版一部收载品种，应符合药典有关规定。
凤尾草本品为《中华人民共和国药典》1977年版一部收载品种，应符合药典有关规定。
土大黄本品为《贵州省中药材.民族药材质量标准》DB52/YC022-2003收载品种，
应符合标准有关规定。
小花清风藤本品为《贵州省中药材.民族药材质量标准》DB52/YC053-2003收载品种，
应符合标准有关规定。
硬脂酸镁本品为《中华人民共和国药典》20xx年版二部收载品种，应符合药典有关规定。
胃溶型薄膜包衣粉应符合xx省药用辅料标准（xQ/WS-002-2003）的有关规定。
包装材料
药用聚氯乙烯（PVC）硬片应符合GB5663-。
药品包装用铝箔应符合GB12255-。
成品的质量标准起草说明
胆炎康胶囊收载于国家药品监督管理局《国家中成药标准汇编》（中成药地方标准上升国家标准部分内科肝胆分册），胆炎康片是根据胆炎康胶囊改变剂型的中药8类新药（减免临床研究），为了实施胆炎康片的质量标准研究，将成型工艺中制备的样品（批号：
xx1103）用于质量标准研究，现将质量标准起草说明报告如下：
【名称】胆炎康片
【处方】连钱草200g土大黄200g虎耳草200g小花清风藤200g
凤尾草200g黄芩200g黄柏200g穿心莲200g
除辅料外，与原剂型标准一致。
【制法】以上八味，土大黄、黄芩粉碎成细粉，其余连钱草等六味，加10倍量水煎煮二次，每次2小时，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25（80℃）的清膏，加入上述细粉，混匀，制粒，干燥，压片，包薄膜衣，即得。
除成型工艺外,与原剂型标准一致。
【性状】依三批中试产品的实际性状描述。
【鉴别】
（1）为处方中连钱草的薄层色谱鉴别，经与连钱草对照药材、熊果酸对照品、缺连钱草阴性对照样品对照，斑点显色清晰，Rf值适宜，专属性强。
予以采用。
见照片。
本鉴别项与原剂型标准一致。
连钱草对照药材中国药品生物制品检定所1248-
熊果酸对照品中国药品生物制品检定所742-
1、2、3.样品4.连钱草对照药材5.熊果酸对照品6.缺连钱草阴性样品
（2）为处方中黄芩的薄层色谱鉴别，经与黄芩对照药材、黄芩苷对照品、缺黄芩阴性样品对照，在与对照药材及对照品相应的位置上显相同颜色的斑点，斑点显色清晰，Rf值适宜，专属性强。
予以采用。
见照片。
本鉴别项与原剂型标准一致。
黄芩对照药材中国药品生物制品检定所0955-
黄芩苷中国药品生物制品检定所715-
1、2、3.样品4.黄芩对照药材5.黄芩苷对照品6.缺黄芩阴性样品
（3）还进行了黄柏的薄层色谱鉴别，参考文献，取本品10片，除去包衣,研细，取1g，加甲醇10ml，加热回流30分钟，滤过，滤液浓缩至2ml，作为供试品溶液。
同法制成对照药材和缺黄柏阴性样品溶液。
再取盐酸小檗碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.5mg的对照品溶液。
吸取上述溶液各10µl点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丁酮-甲酸-水（10:
6:
1:
1）或正丁醇-醋酸-水（7:
1:
2）为展开剂，置氨蒸汽预饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。
供试品色谱中，在与对照药材色谱及对照品色谱相应的位置上，阴性样品有干扰，本品中黄柏暂未找到具特异性的薄层色谱鉴别方法。
见照片。
黄柏对照药材中国药品生物制品检定所0937-
盐酸小檗碱对照品中国药品生物制品检定所713-
1、2、3.供试品4.黄柏对照药材5.盐酸小檗碱对照品6.缺黄柏阴性样品
（4）还进行了穿心莲的薄层色谱鉴别，参考文献，取本品10片，除去包衣,研细，取2g，加乙醇30ml，超声处理30分钟，滤过，滤液浓缩至5ml，作为供试品溶液。
同法制成对照药材和缺穿心莲阴性样品溶液。
再取穿心莲内酯对照品、脱水穿心莲内酯对照品适量，加无水乙醇制成每1ml各含1mg的混合溶液,作为对照品溶液。
吸取上述溶液各5µl点于硅胶GF254薄层板上，以三氯甲烷-乙醇（2:
1）或三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇（4:
3:
0.4）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。
供试品色谱中，在与对照药材色谱及对照品色谱相应的位置上，斑点不清晰，专属性不强，本品中穿心莲暂未找到具特异性的薄层色谱鉴别方法。
见照片。
穿心莲对照药材中国药品生物制品检定所1082-
穿心莲内酯对照品中国药品生物制品检定所797-
脱水穿心莲内酯对照品中国药品生物制品检定所854-
1、2、3.样品4.穿心莲对照药材
5.穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯混合对照品6.缺穿心莲阴性样品
【检查】依照《中国药典》20xx年版一部附录（ⅠL）的有关规定对三批中试产品检查，均符合药典有关规定。
此项与原剂型标准一致。
重金属取供试品2.0g，精密称定，置己炽灼至恒重的坩锅中，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.5～1.0ml使恰湿润，用低温加热至硫酸蒸气除尽后，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，在590℃炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加水稀释成25ml；另取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水15ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加标准铅溶液1ml，再用水稀释成25ml，上述两管中各加硫代乙酰胺试液各2ml,摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视，样品管中显示出的颜色与标准铅溶液管比较，不得更深。
三批中试产品重金属均低于百万分之五，暂不设定重金属检查项。
砷盐检查取供试品2.0g，精密称定，置己炽灼至恒重的坩锅中，缓缓炽灼至完全炭化，在590℃炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸3ml与适量水使成30ml，分取溶液10ml，依《中国药典》20xx年版一部（附录ⅨF第二法）检查,三批中试产品砷盐均低于百万分之二，暂不设定砷盐检查项。
表一：
重金属及砷盐检查结果表
批号
重金属ppm
砷盐ppm
xx0101
1
1
xx0102
0
1
xx0103
1
0
表二：
三批中试样品重量差异表
名称
项目
质量标准
xx0101
xx0102
xx0103
重量差异
应符合规定
0.5526g0.5421g
0.5523g0.5406g
0.5479g0.5452g
0.5465g0.5472g
0.5483g0.5503g
0.5506g0.5493g
0.5518g0.5416g
0.5509g0.5468g
0.5476g0.5479g0.5465g0.5536g
0.5512g0.5507g
0.5502g0.5440g
0.5519g0.5426g
0.5526g0.5462g
0.5433g0.5516g
0.5447g0.5518g
0.5517g0.5477g
0.5532g0.5436g
0.5467g0.5529g
0.5508g0.5509g
0.5502g0.5506g
0.5430g0.5472g
0.5443g0.5447g
0.5506g0.5456g
0.5466g0.5521g
0.5509g0.5489g
0.5535g0.5483g
0.5513g0.5426g
0.5506g0.5525g
0.5403g0.5435g
平均：
0.5480g
上限：
0.5754g
下限：
0.5206g
平均：
0.5489g
上限：
0.5763g
下限：
0.5215g
平均：
0.5479g
上限：
0.5453g
下限：
0.5205g
表三：
三批中试样品崩解时限表
批号
项目
质量标准
xx0101
xx0102
xx0103
崩解时限
应在1小时内全部崩解
47分钟
44分钟
49分钟
【微生物检查】依《中国药典》20xx年版一部附录（ⅩⅢC）的有关规定对三批中试产品检查，均符合药典有关规定。
此项是根据《中国药典》20xx年版一部与历版药典的不同而增加的。
【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典20xx年版一部附录VID）测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.4％磷酸溶液（75:
25）为流动相；检测波长为436nm。
理论板数按大黄素峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备取大黄素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每lml含20μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取重量差异项下的本品，研细，取3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。
精密量取续滤液10ml，加入1.5mol/L的硫酸溶液5ml，加热回流1小时，放冷，转移至25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜（0.45μm）滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取上述对照品溶液和供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
大黄素对照品中国药品生物制品检定所756-
样品自制批号：
xx1103
仪器与试剂
高效液相色谱仪xxxxx型高压恒流泵
xxx紫外可见波长检测器
xxx色谱数据工作站
色谱柱xxx
填料：
HypersilODS25um尺寸：
4.6×200mm
柱号：
E1523753 批号：
色谱甲醇天津四友
磷酸为分析纯
标准曲线:
取大黄素对照品适量,精密称定，加甲醇制成每1ml含510μg的溶液,作为对照品溶液。
精密吸取510μg/ml的对照品溶液1.0ml,置5ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀,得102μg/ml的对照品溶液；
精密吸取102μg/ml的对照品溶液1.0ml,置2ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀,得51μg/ml的对照品溶液；
精密吸取102μg/ml的对照品溶液2.0ml,置5ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀,得40.8μg/ml的对照品溶液；
精密吸取102μg/ml的对照品溶液3.0ml,置10ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀,得30.6μg/ml的对照品溶液；
精密吸取40.8μg/ml的对照品溶液1.0ml,置2ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀,得20.4μg/ml的对照品溶液；
精密吸取20.4μg/ml的对照品溶液1.0ml,置2ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀,得10.2μg/ml的对照品溶液；
精密吸取上述对照品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
回归曲线为Y（峰面积）=28.7987X（浓度）＋67.6584r=0.9995
线性范围为10.2～102μg/ml,标准曲线近似过圆点,采用外标一点法定量。
表四：
标准曲线测定数据
编号
浓度（μg/ml）
峰面积（mv.sec）
1
2
3
4
5
6
102
51
40.8
30.6
20.4
10.2
3019.23
1528.06
1186.90
980.87
664.79
369.73
供试品溶液制备方法的选择：
1.取重量差异项下的本品，研细，取3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入三氯甲烷25ml和2.5mol/L硫酸溶液20ml，称定重量，置80℃水浴上加热回流2小时，冷却至室温，再称定重量，用三氯甲烷补足减失重量，摇匀。
分取三氯甲烷液，精密量取10ml，蒸干，残渣加甲醇使溶解，转移至25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
2.取重量差异项下的本品，研细，取3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。
精密量取续滤液10ml，加入1.5mol/L的硫酸溶液5ml，加热回流1小时，放冷，转移至25ml量瓶中,加甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜（0.45μm）滤过，取续滤液，即得。
同一样品按上述二种方法，每种方法制备三个供试品，分别取上述溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，经比较两种方法测定得的含量基本一致，第二种方法重现性好，操作简单，故选用第二种供试品溶液制备方法。
精密度
同一样品连续进样测定5次，相对标准偏差为0.94%,小于3.0%。
表五：
精密度测定数据
编号
峰面积（mv.sec）
相对标准偏差
1
2
3
4
5
1109.60
1106.36
1114.55
1133.46
1114.45
0.94%
稳定性
同一样品,制备后在30分钟、1小时、2小时、6小时、12小时后分别测定，相对标准偏差为3.06%，小于5.0%，表明样品放置12小时内稳定。
表六：
稳定性测定数据
编号
峰面积（mv.sec）
相对标准偏差
1
2
3
4
5
1053.08
1095.55
1121.07
1087.29
1141.34
3.06%
重现性
同一样品，取5份，各约3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。
精密量取续滤液10ml，加入1.5mol/L的硫酸溶液5ml，加热回流1小时，放冷，转移至25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜（0．45μm）滤过，取续滤液作为供试品溶液。
取上述供试品溶液各10µl，注入液相色谱仪，测定。
相对标准偏差为1.89%，小于5.0%。
表七：
重现性测定数据
编号
取样量（g）
峰面积（mv.sec）
含量（mg/g）
相对标准偏差
1
2
3
4
5
3.0215
3.0372
3.0083
3.0119
3.0394
1118.44
1097.57
1095.35
1104.12
1153.06
0.7953
0.7764
0.7823
0.7876
0.8151
1.89%
加样回收率
取已知含量的样品5份（约3g），精密称定，置具塞锥形瓶中，各精密加入每1ml含510μg的大黄素对照品溶液5ml，蒸干，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量,用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。
精密量取续滤液10ml，加入1.5mol/L的硫酸溶液5ml，加热回流1小时，放冷，转移至25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜（0.45μm）滤过，取续滤液，即得。
作为供试品溶液。
取上述供试品溶液各5μl,注入液相色谱仪，测定,平均回收率为99.72%。
表八：
加样回收率测定数据表
编号
样品量（g）
加样量（mg）
峰面积（mv.sec）
回收率（%）
平均回收率（%）
1
2
3
4
5
3.0027
3.0428
3.0112
3.0133
3.0974
2.55
2.55
2.55
2.55
2.55
1143.48
1158.38
1157.72
1145.04
1183.04
98.32
99.57
100.46
98.25
102.01
99.72%
样品测定对三批中试产品，采用原标准的含量测定方法测定，其结果如下：
【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典20xx年版一部附录VID）测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.4％磷酸溶液（75:
25）为流动相；检测波长为436nm。
理论板数按大黄素峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备取大黄素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每lml含20μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取重量差异项下的本品，研细，取3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。
精密量取续滤液10ml，加入1.5mol/L的硫酸溶液5ml，加热回流1小时，放冷，转移至25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜（0．45μm）滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取上述对照品溶液和供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
本品每片含土大黄以大黄素（C15H1005）计，不得少于200μg。
S样×C对×W平×25×25
【含量】＝──────────────
S对×W样×1000×10
S样：
样品峰面积（mv.sec）
S对：
对照品峰面积（mv.sec）
C对：
对照品浓度（µg/ml）
W平：
样品平均片重（g）
W样：
称样量（g）
表九：
三批中试样品含量测定数据表
批号
含量（μg/片）
xx0101
xx0102
xx0103
259
265
272
参考原剂型标准，暂定本品每片含土大黄以大黄素（C15H1005）计，不得少于200μg。
【功能与主治】苗医：
泱疴洼胗，沓斡档孟：
陡：
乃兴仰，乃兴仰·蒙浮秋管兜。
中医：
清热利湿，排石止痛。
用于肝胆湿热蕴结所致急慢性胆囊炎，胆管炎，胆石症，
以及胆囊手术后综合症。
与原剂型标准一致
【用法与用量】口服，一次2～4片，一日3次。
与原剂型标准一致
【注意事项】孕妇忌服。
与原剂型标准一致
【规格】基片每片重0.5g与原剂型标准一致
【贮藏】密封。
与原剂型标准一致
【有效期】暂定2年。
表十：
三批中试产品检测数据汇总表
批号
项目
质量标准
xx0101
xx0102
xx0103
性状
本品为薄膜衣片，除去包衣显棕黄色至棕褐色；气微，味苦。
薄膜衣片，除去包衣显棕褐色；气微，味苦。
薄膜衣片，除去包衣显棕褐色；气微，味苦。
薄膜衣片，除去包衣显棕褐色；气微，味苦。
鉴别
（1）应检出连钱草
检出连钱草
检出连钱草
检出连钱草
（2）应检出黄芩
检出黄芩
检出黄芩
检出黄芩
重量差异
应符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
崩解时限
应在1小时内
全部崩解
47分钟
44分钟
49分钟
微生物
限度
细菌数应不得过10000个/g
霉菌数应不得过100个/g
大肠杆菌应不得检出
活螨应不得检出
590个/g
小于10个/g
未检出
未检出
570个/g
小于10个/g
未检出
未检出
580个/g
小于1
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