胆炎康片药品标准草案及起草说明并提供药品标准物质的有关资料.docx

1、胆炎康片药品标准草案及起草说明并提供药品标准物质的有关资料中药注册分类8 申报资料15药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料(胆炎康片)课题名称 胆炎康片研究单位 试验负责人 试验参加人 试验时间 原始资料保有地 申报单位 联 系 人 联系方式 国家食品药品监督管理局标 准胆炎康片Danyankang pian 【处方】 连钱草 200g 土大黄 200g 虎耳草 200g 小花清风藤 200g 凤尾草 200g 黄芩 200g 黄柏 200g 穿心莲 200g 制成 1000片 【制法】 以上八味，土大黄、黄芩粉碎成细粉，其余连钱草等六味，加10倍量水煎煮二次，每次2小时，合并

2、滤液，浓缩至相对密度为1.201.25(80)的清膏，加入上述细粉，混匀，制粒，干燥，压片，包薄膜衣，即得。 【性状】 本品为薄膜衣片，除去包衣显棕黄色至棕褐色；气微，味苦。 【鉴别】 (1)取本品20片，研细，取6g，加甲醇25m1，加热回流30分钟，滤过，滤液蒸干， 残渣加无水乙醇-氯仿(3:2)混合液1ml使溶解，作为供试品溶液。另取连钱草对照药材1g，加甲醇l0ml，同法制成对照药材溶液。再取熊果酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典20xx年版一部附录VI B)试验，吸取上述供试品溶液和对照药材溶液各l01、对照品溶液51，分别点于同一

3、以含0.1mol/L磷酸二氢钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶H薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲酸(20:4:0.5)为展开剂展开，取出，晾干，喷以10硫酸乙醇溶液，在110加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。 (2) 取本品20片，研细，取5g，加甲醇20ml，超声处理10分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1m1使溶解，作为供试品溶液。另取黄芩对照药材1g，同法制成对照药材溶液。再取黄芩苷对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典20xx 国家食品药品监督管理局 发布 审核国家食品药品监督管理局药品审评

4、中心 审评 提出 本标准自 年 月 日起试行 试行期2年年版一部附录 B)试验，吸取上述三种溶液各5l，分别点于同一以含4醋酸钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-丁酮-醋酸-水(10:7:5:3)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以l三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。 【检查】 应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典20xx年版一部附录D)。 【含量测定】 照高效液相色谱法(中国药典20xx年版一部附录VI D)测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.4磷酸溶液(75:25)

5、为流动相；检测波长为436nm。理论板数按大黄素峰计算应不低于3000。 对照品溶液的制备 取大黄素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每lml含20g的溶液，即得。供试品溶液的制备 取重量差异项下的本品，研细，取3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。精密量取续滤液10ml，加入 1.5mol/L的硫酸溶液5ml，加热回流1小时，放冷，转移至25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45m)滤过，取续滤液，即得。测定法 分别精密吸取上述对照品溶液和供试品溶液各10l,注入液相色谱仪,测定,即

6、得。本品每片含土大黄以大黄素(C15H1005)计，不得少于200g。【功能与主治】苗医：泱疴洼胗，沓斡档孟：陡：乃兴仰，乃兴仰蒙浮秋管兜。 中医：清热利湿，排石止痛。用于肝胆湿热蕴结所致急慢性胆囊炎，胆管炎，胆石症，以及胆囊手术后综合症。 【用法与用量】 口服，一次24片，一日3次。 【注意事项】 孕妇忌服。 【规格】 基片每片重0.5g 【贮藏】 密封。【有效期】 暂定2年。起草说明 原辅材料的质量标准连钱草 本品为中华人民共和国药典20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。黄芩 本品为中华人民共和国药典20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。 黄柏 本品为中华人民共和国药典20

7、xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。 穿心莲 本品为中华人民共和国药典20xx年版一部收载品种，应符合药典有关规定。虎耳草 本品为中华人民共和国药典1977年版一部收载品种，应符合药典有关规定。 凤尾草 本品为中华人民共和国药典1977年版一部收载品种，应符合药典有关规定。土大黄 本品为贵州省中药材.民族药材质量标准DB52/YC022-2003收载品种，应符合标准有关规定。小花清风藤 本品为贵州省中药材.民族药材质量标准DB52/YC053-2003收载品种，应符合标准有关规定。硬脂酸镁 本品为中华人民共和国药典20xx年版二部收载品种，应符合药典有关规定。胃溶型薄膜包衣粉 应符合xx

8、省药用辅料标准（xQ/WS-002-2003）的有关规定。包装材料药用聚氯乙烯（PVC）硬片应符合GB5663-。药品包装用铝箔应符合GB12255-。成品的质量标准起草说明胆炎康胶囊收载于国家药品监督管理局国家中成药标准汇编（中成药地方标准上升国家标准部分 内科 肝胆分册），胆炎康片是根据胆炎康胶囊改变剂型的中药8类新药（减免临床研究），为了实施胆炎康片的质量标准研究，将成型工艺中制备的样品（批号：xx1103）用于质量标准研究，现将质量标准起草说明报告如下：【名称】 胆炎康片 【处方】 连钱草 200g 土大黄 200g 虎耳草 200g 小花清风藤 200g 凤尾草 200g 黄芩200

9、g 黄柏200g 穿心莲 200g 除辅料外，与原剂型标准一致。【制法】 以上八味，土大黄、黄芩粉碎成细粉，其余连钱草等六味，加10倍量水煎煮二次，每次2小时，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.201.25(80)的清膏，加入上述细粉，混匀，制粒，干燥，压片，包薄膜衣，即得。 除成型工艺外,与原剂型标准一致。【性状】 依三批中试产品的实际性状描述。【鉴别】 (1)为处方中连钱草的薄层色谱鉴别，经与连钱草对照药材、熊果酸对照品、缺连钱草阴性对照样品对照，斑点显色清晰，Rf值适宜，专属性强。予以采用。见照片。本鉴别项与原剂型标准一致。连钱草对照药材 中国药品生物制品检定所 1248-熊果酸对照品

10、中国药品生物制品检定所 742-1、2、3.样品 4.连钱草对照药材 5.熊果酸对照品 6.缺连钱草阴性样品 （2）为处方中黄芩的薄层色谱鉴别，经与黄芩对照药材、黄芩苷对照品、缺黄芩阴性样品对照，在与对照药材及对照品相应的位置上显相同颜色的斑点，斑点显色清晰，Rf值适宜，专属性强。予以采用。见照片。本鉴别项与原剂型标准一致。黄芩对照药材 中国药品生物制品检定所 0955-黄芩苷 中国药品生物制品检定所 715- 1、2、3.样品 4.黄芩对照药材 5.黄芩苷对照品 6.缺黄芩阴性样品（3）还进行了黄柏的薄层色谱鉴别，参考文献，取本品10片，除去包衣, 研细，取1g，加甲醇10ml，加热回流30

11、分钟，滤过，滤液浓缩至2ml，作为供试品溶液。同法制成对照药材和缺黄柏阴性样品溶液。再取盐酸小檗碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.5mg的对照品溶液。吸取上述溶液各10l点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丁酮-甲酸-水（10:6:1:1）或正丁醇-醋酸-水（7:1:2）为展开剂，置氨蒸汽预饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱及对照品色谱相应的位置上，阴性样品有干扰，本品中黄柏暂未找到具特异性的薄层色谱鉴别方法。见照片。黄柏对照药材 中国药品生物制品检定所 0937-盐酸小檗碱对照品 中国药品生物制品检定所 713- 1、2、3.

12、供试品 4.黄柏对照药材 5.盐酸小檗碱对照品 6.缺黄柏阴性样品（4）还进行了穿心莲的薄层色谱鉴别，参考文献， 取本品10片，除去包衣,研细，取2g， 加乙醇30ml，超声处理30分钟，滤过，滤液浓缩至5ml，作为供试品溶液。同法制成对照药材和缺穿心莲阴性样品溶液。再取穿心莲内酯对照品、脱水穿心莲内酯对照品适量，加无水乙醇制成每1ml各含1mg的混合溶液,作为对照品溶液。吸取上述溶液各5l点于硅胶GF254薄层板上，以三氯甲烷-乙醇（2:1）或三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇（4:3:0.4）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱及对照品色谱相应的

13、位置上，斑点不清晰，专属性不强，本品中穿心莲暂未找到具特异性的薄层色谱鉴别方法。见照片。穿心莲对照药材 中国药品生物制品检定所 1082-穿心莲内酯对照品 中国药品生物制品检定所 797-脱水穿心莲内酯对照品 中国药品生物制品检定所 854-1、2、3.样品 4.穿心莲对照药材 5.穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯混合对照品 6.缺穿心莲阴性样品【检查】依照中国药典20xx年版一部附录( L)的有关规定对三批中试产品检查，均符合药典有关规定。 此项与原剂型标准一致。重金属 取供试品2.0g，精密称定，置己炽灼至恒重的坩锅中，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.51.0ml使恰湿润，用低温加热至硫酸蒸

14、气除尽后，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，在590炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加水稀释成25ml；另取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水15ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加标准铅溶液1ml，再用水稀释成25ml，上述两管中各加硫代乙酰胺试液各2ml,摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视，样品管中显示出的颜色与标准铅溶液管比较，不得更深。三批中试产品重金属均低于百万分之五，暂不设定重金属检查

15、项。砷盐检查 取供试品2.0g，精密称定，置己炽灼至恒重的坩锅中，缓缓炽灼至完全炭化，在590炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸3ml与适量水使成30ml，分取溶液10ml，依中国药典20xx年版一部(附录 F第二法)检查,三批中试产品砷盐均低于百万分之二，暂不设定砷盐检查项。表一：重金属及砷盐检查结果表批号重金属ppm砷盐ppmxx010111xx010201xx010310表二：三批中试样品重量差异表名称项目质量标准xx0101xx0102xx0103重量差异应符合规定0.5526g 0.5421g0.5523g 0.5406g0.5479g 0.5452g0.5465g 0.5472g0.54

16、83g 0.5503g0.5506g 0.5493g0.5518g 0.5416g0.5509g 0.5468g0.5476g 0.5479g 0.5465g 0.5536g0.5512g 0.5507g0.5502g 0.5440g0.5519g 0.5426g0.5526g 0.5462g0.5433g 0.5516g0.5447g 0.5518g0.5517g 0.5477g0.5532g 0.5436g0.5467g 0.5529g0.5508g 0.5509g0.5502g 0.5506g0.5430g 0.5472g0.5443g 0.5447g0.5506g 0.5456g0.5

17、466g 0.5521g0.5509g 0.5489g0.5535g 0.5483g0.5513g 0.5426g0.5506g 0.5525g0.5403g 0.5435g平均：0.5480g上限：0.5754g下限：0.5206g平均：0.5489g上限：0.5763g下限：0.5215g平均：0.5479g上限：0.5453g下限：0.5205g 表三：三批中试样品崩解时限表批号项目质量标准xx0101xx0102xx0103崩解时限应在1小时内全部崩解47分钟44分钟49分钟【微生物检查】依中国药典20xx年版一部附录（ C）的有关规定对三批中试产品检查，均符合药典有关规定。此项是根据

18、中国药典20xx年版一部与历版药典的不同而增加的。【含量测定】 照高效液相色谱法(中国药典20xx年版一部附录VI D)测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.4磷酸溶液(75:25)为流动相；检测波长为436nm。理论板数按大黄素峰计算应不低于3000。 对照品溶液的制备 取大黄素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每lml含20g的溶液，即得。供试品溶液的制备 取重量差异项下的本品，研细，取3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。精密量取续滤液10ml，加入1.5mo

19、l/L的硫酸溶液5ml，加热回流1小时，放冷，转移至25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45m)滤过，取续滤液，即得。测定法 分别精密吸取上述对照品溶液和供试品溶液各10l,注入液相色谱仪,测定,即得。大黄素对照品 中国药品生物制品检定所 756-样品 自制 批号：xx1103仪器与试剂高效液相色谱仪 xx xxx 型高压恒流泵 xxx紫外可见波长检测器xxx色谱数据工作站色谱柱 xxx填料：Hypersil ODS2 5um 尺寸： 4.6200mm柱号：E1523753批号：色谱甲醇 天津四友磷酸为分析纯标准曲线:取大黄素对照品适量, 精密称定，加甲醇制成每1ml含51

20、0g的溶液,作为对照品溶液。精密吸取510g /ml的对照品溶液1.0ml,置5ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀,得102g /ml的对照品溶液；精密吸取102g /ml的对照品溶液1.0ml,置2ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀,得51g /ml的对照品溶液；精密吸取102g /ml的对照品溶液2.0ml,置5ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀,得40.8g /ml的对照品溶液；精密吸取102g/ml的对照品溶液3.0ml,置10ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀,得30.6g /ml的对照品溶液；精密吸取40.8g/ml的对照品溶液1.0ml,置2ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀,得

21、20.4g /ml的对照品溶液；精密吸取20.4g/ml的对照品溶液1.0ml,置2ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀,得10.2g /ml的对照品溶液；精密吸取上述对照品溶液各10l,注入液相色谱仪,测定,即得。回归曲线为Y(峰面积)=28.7987X (浓度)67.6584 r=0.9995 线性范围为10.2102g/ml,标准曲线近似过圆点,采用外标一点法定量。表四：标准曲线测定数据编号浓度(g/ml)峰面积(mv.sec)1234561025140.830.620.410.23019.231528.061186.90980.87664.79369.73供试品溶液制备方法的选择：1.取

22、重量差异项下的本品，研细，取3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入三氯甲烷25ml和2.5mol/L硫酸溶液20ml，称定重量，置80水浴上加热回流2小时，冷却至室温，再称定重量，用三氯甲烷补足减失重量，摇匀。分取三氯甲烷液，精密量取10ml，蒸干，残渣加甲醇使溶解，转移至25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。2.取重量差异项下的本品，研细，取3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。精密量取续滤液10ml，加入1.5mol/L的硫酸溶液5ml，加热回流1小时，放冷，转移至25ml量瓶中,加甲醇

23、稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45m)滤过，取续滤液，即得。同一样品按上述二种方法，每种方法制备三个供试品，分别取上述溶液各10l，注入液相色谱仪，测定，经比较两种方法测定得的含量基本一致，第二种方法重现性好，操作简单，故选用第二种供试品溶液制备方法。精密度 同一样品连续进样测定5次，相对标准偏差为 0.94%,小于3.0%。表五：精密度测定数据编号峰面积 (mv.sec)相对标准偏差123451109.60 1106.361114.551133.461114.450.94% 稳定性同一样品,制备后在30分钟、1小时、2小时、6小时、12小时后分别测定，相对标准偏差为 3.06 %，小于5

24、.0%，表明样品放置12小时内稳定。表六：稳定性测定数据编号 峰面积(mv.sec)相对标准偏差123451053.081095.551121.071087.291141.343.06%重现性同一样品，取5份，各约3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。精密量取续滤液10ml，加入 1.5mol/L的硫酸溶液5ml，加热回流1小时，放冷，转移至25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(045m)滤过，取续滤液作为供试品溶液。取上述供试品溶液各10l，注入液相色谱仪，测定。相对标准偏差为1.89

25、%，小于5.0%。表七：重现性测定数据编号取样量(g)峰面积(mv.sec)含量(mg/g)相对标准偏差123453.02153.03723.00833.01193.03941118.441097.571095.351104.121153.060.79530.77640.78230.78760.81511.89% 加样回收率取已知含量的样品5份(约3g)，精密称定，置具塞锥形瓶中，各精密加入每1ml含510g的大黄素对照品溶液5ml，蒸干，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量,用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。精密量取续滤液10ml，加入1.5mol/L的硫酸溶液5

26、ml，加热回流1小时，放冷，转移至25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45m)滤过，取续滤液，即得。作为供试品溶液。取上述供试品溶液各5l,注入液相色谱仪，测定,平均回收率为99.72%。表八：加样回收率测定数据表编号样 品 量（g）加样量（mg）峰面积（mv.sec）回收率（%）平均回收率（%）123453.00273.04283.01123.01333.09742.552.552.552.552.551143.481158.38 1157.721145.041183.0498.32 99.57100.46 98.25102.01 99.72%样品测定 对三批中试产品，采

27、用原标准的含量测定方法测定，其结果如下：【含量测定】 照高效液相色谱法(中国药典20xx年版一部附录VI D)测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.4磷酸溶液(75:25)为流动相；检测波长为436nm。理论板数按大黄素峰计算应不低于3000。 对照品溶液的制备 取大黄素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每lml含20g的溶液，即得。供试品溶液的制备 取重量差异项下的本品，研细，取3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。精密量取续滤液10ml，加入 1.5mol/L的

28、硫酸溶液5ml，加热回流1小时，放冷，转移至25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(045m)滤过，取续滤液，即得。测定法 分别精密吸取上述对照品溶液和供试品溶液各10l,注入液相色谱仪,测定,即得。本品每片含土大黄以大黄素(C15H1005)计，不得少于200g。 S样C对W平2525【含量】 S对W样100010S样：样品峰面积（mv.sec）S对：对照品峰面积（mv.sec）C对：对照品浓度(g/ml)W平：样品平均片重（g）W样：称样量（g）表九：三批中试样品含量测定数据表批 号含量（g/片）xx0101xx0102xx0103259265272参考原剂型标准，暂定本品每片

29、含土大黄以大黄素(C15H1005)计，不得少于200g。【功能与主治】苗医：泱疴洼胗，沓斡档孟：陡：乃兴仰，乃兴仰蒙浮秋管兜。 中医：清热利湿，排石止痛。用于肝胆湿热蕴结所致急慢性胆囊炎，胆管炎，胆石症， 以及胆囊手术后综合症。 与原剂型标准一致 【用法与用量】 口服，一次24片，一日3次。与原剂型标准一致 【注意事项】 孕妇忌服。与原剂型标准一致 【规格】 基片每片重0.5g 与原剂型标准一致 【贮藏】 密封。与原剂型标准一致【有效期】 暂定2年。表十：三批中试产品检测数据汇总表批号 项目 质量标准xx0101xx0102xx0103性状本品为薄膜衣片，除去包衣显棕黄色至棕褐色；气微，味苦。薄膜衣片，除去包衣显棕褐色；气微，味苦。薄膜衣片，除去包衣显棕褐色；气微，味苦。薄膜衣片，除去包衣显棕褐色；气微，味苦。鉴别(1)应检出连钱草 检出连钱草 检出连钱草检出连钱草(2)应检出黄芩检出黄芩检出黄芩检出黄芩重量差异应符合规定符合规定符合规定符合规定崩解时限应在1小时内全部崩解47分钟44分钟49分钟微生物限度细菌数应不得过10000个/g 霉菌数应不得过100个/g 大肠杆菌应不得检出 活螨应不得检出 590个/g 小于10个/g未检出未检出570个/g小于10个/g未检出未检出580个/g小于1