抗结核药物.docx
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抗结核药物
抗结核药物
一线抗结核药物 ⒈异烟肼（isoniazidINH）：
INH是最强抗结核药物之一，是治疗结核病基本药物，其作用机制可能是通过细菌内触酶—过氧化酶活化作用，抑制敏感细菌分枝菌酸（mycolicacid）合成而使细胞壁破裂。
抑制细菌叶酸合成。
此药能杀死细胞内外生长代谢旺盛和几乎静止结核菌，是一个全效杀菌剂。
⒉利福平（甲哌利福霉素，rifampinRFP）：
RFP为半合成广谱杀菌剂，与依赖于DNARNA多聚酶β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程。
与异烟肼一样，本品属于全效杀菌剂，能杀死细胞内外生长代谢旺盛和几乎静止结核菌。
⒊链霉素（streptomycinSM）：
SM属于氨基糖苷类抗生素，其抗菌机制为抑制细菌蛋白质合成，对结核菌有较强抗菌作用。
SM主要通过干扰氨酰基-tRNA和核蛋白体30S亚单位结合，抑制70S复合物形成，从而抑制肽链延长，影响合成蛋白质，最终导致细菌死亡。
但本品只能杀灭细胞外结核菌，在pH中性时起作用，不易通过血脑屏障与透入细胞内，属于半效杀菌剂。
⒋吡嗪酰胺（pyrazinamidePZA）：
本品为烟酰胺衍生物，具有抑菌或杀菌作用，取决于药物浓度和细菌敏感度。
本品仅在pH偏酸时（pH≤5.6）有抗菌活性，为半效杀菌剂。
⒌乙胺丁醇（ethambutolEMB）：
本品为合成抑菌抗结核药。
其作用机制尚未完全阐明，可能为抑制RNA合成。
有研究认为可以增加细胞壁通透性，渗入菌体内干扰RNA合成，从而抑制细菌繁殖。
本品只对生长繁殖期结核菌有效。
⒍氨硫脲（结核胺，thiosemicarbazone，TB1）；本品为抑菌剂，作用机制尚不十分清楚。
有研究认为，TB1易与铜生成一种络合物，使结核菌缺少铜离子，也可能有碍核酸合成，并使菌体形态发生变化，如失去正常大小、颗粒样变性、产生线状或球菌状变形、抗酸染色反应减失等。
。
二线抗结核药物 ⒈对氨基水杨酸（para-aminosalicylicacidPAS）：
PAS对结核菌有抑制作用。
本品为对氨基苯甲酸（PABA）同类物，通过对叶酸合成竞争性抑制作用而抑制结核菌生长繁殖。
⒉丙硫异烟胺（prothionamidam,1321th,PTH）：
本品为异烟酸衍生物，化学结构类似于氨硫脲（TB1），弱杀菌剂，作用机制尚不明确，可能对肽类合成具抑制作用。
本品对结核菌作用取决于感染部位药物浓度，低浓度时仅具抑菌作用，高浓度具杀菌作用。
⒊阿米卡星（丁胺卡那霉素，amikacin，AMK，AK）：
属于氨基糖苷类药物，在试管中对结核菌是一种高效杀菌药。
AMK作用机制是与30S亚单位核糖体结合，干扰蛋白质合成而产生抗菌作用。
对耐SM菌株仍然有效。
⒋卷曲霉素（capreomycinCPM）：
CPM是从卷曲链霉菌属中获得一种杀菌剂，为多肽复合物，是有效抗结核药物，对耐SM、卡那霉素（KM）或AMK细菌仍然有效。
作用机制与氨基糖苷类药物相同。
⒌利福喷汀（环戊哌利福霉素，rifapentine，DL473，RPE，RPT）：
利福类药物，作用机制与RFP相同。
试管中抗菌活力比RFP高2～10倍，在小鼠体内抗结核作用也优于RFP，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍。
所以，RPE是一种高效、长效抗结核药物。
⒍利福布汀（rifabutin，RFB，RBU）：
利福类药物，作用机制与RFP相同，是由S类利福霉素衍生而来半合成抗生素。
耐RFP结核菌可能同时耐RBU，但有研究结果表明，耐RFP结核菌对本品仍有31%敏感度。
氟喹诺酮类药物在肺结核治疗中应用 第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强抗结核分枝杆菌活性，氟喹诺酮类药物主要优点是易经胃肠道吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，不良反应相对较小，适合于长程给药。
这类化合物通过抑制结核菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解与细菌死亡。
目前国内较常用于肺结核治疗氟喹诺酮类药物主要有氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）、左氧氟沙星（levofloxacin，LVFX）、加替沙星（gatifloxacin，GAFX）和莫西沙星（moxifloxacin，MXFX）等，效果上以MXFX和GAFX最佳，然后依次为LVFX和OFLX。
此外，还有抗结核疗效与OFLX相似环丙沙星（ciprofloxacin,CPFX）（MIC约0.5～2μg/ml）和疗效可与MXFX和GAFX相媲美司氟沙星（sparfloxacin,SPFX）。
但CPFX胃肠吸收差，生物利用度只有50%～70%，体内抗结核活性弱于OFLX，且有研究证明，该药在试管内和RFP有拮抗作用，与茶碱类药物同时使用时，易使后者在体内蓄积；光敏反应则限制了SPFX应用。
如此种种，使得CPFX和SPFX在抗结核治疗使用中并不广泛。
国外发达国家已将氟喹诺酮类药物用于各种类型肺结核，根据我国实际，氟喹诺酮类药物主要用于以下几种情况：
①耐药肺结核，尤其是耐多药肺结核（MDR-PTB）；②肺结核病人因种种原因不能耐受传统抗结核药物者。
考虑到氟喹诺酮类药物间交叉耐药性，只要条件许可，氟喹诺酮类药物可用至最高级，以求达到最佳抗结核效果，对于MDR-PTB尤应如此。
复合制剂 复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂以与物理组合和化学组合等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合情况。
物理组合复合制剂药效仅仅是单药累加效应，目是提高病人依从性。
化学组合复合制剂不仅可提高依从性，也能起到增进药物疗效作用。
⒈固定剂量复合制剂（FixedDoseCombination，FDC） 属于物理组合复合制剂，是根据化疗方案要求将几种不同抗结核药物按一定剂量配方制成复合抗结核药片或胶囊，有利于病人治疗管理、提高病人用药依从性、防止单一药物治疗结核病现象发生。
常用有FRP、INH、PZA固定剂量复合制剂和RFP、INH固定剂量复合制剂。
⒉杀菌剂+增效剂复合制剂 例如利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内浓度，以增进疗效。
文献早已报道了脂质体包埋INH和RFP对鼠实验结核病治疗取得良好效果。
有人以携有吞噬刺激素（Tuftsin）RFP脂质体治疗实验鼠结核病，使小鼠肺脏活菌数下降效果明显强于游离RFP。
⒊化学组合形式复合制剂 对氨基水杨酸异烟肼片（Pasiniazide,Pa）是这类药物成功品种，其化学名为4-吡啶甲酰肼-4-氨基水杨酸盐，是INH与PAS化学分子结合形式。
疗效不仅高于单剂INH，亦明显高于以物理方式混合INH加PAS。
对耐INH或PAS菌株仍然有效。
Pa口服后崩解快速而完全，最终以分子化合物形式被肠绒毛吸收，肺内外分布较好，能够很轻易地到达骨骼、淋巴和脑脊液等部位。
而且毒性低、耐受性良好、耐药发生率低。
由于其小剂量片剂、服用方便和较低不良反应，更适合在儿童肺结核患者中应用。
药名
每日剂量
间歇疗法
主要不良反应
用法**
成人（g）
儿童
（mg/kg）
成人（g）
50kg
>50kg
50kg
>50kg
异烟肼（INH、H）
0.3
0.3
10~15
0.5
0.6
肝毒性
每日1次
链霉素（SM、S）
0.75
0.75
15~30
0.75
0.75
听力障碍、眩晕、肾功能障碍、过敏反应
每日1次肌注
利福平（RFP、R）
0.45
0.6
10~20
0.6
0.6
肝毒性、胃肠反应、过敏反应
每日1次饭前2小时服用，或每日1次静脉点滴
利福喷汀（RPE）
0.45*
0.6*
同利福平
每日1次，饭前或饭后服用
吡嗪酰胺（PZA、Z）
1.5
1.75
20~30
2.0
2.0
肝毒性、胃肠反应、过敏反应、高尿酸血症
每日1次或分2~3次服用
乙胺丁醇（EMB、E）
0.75
1.0
15~25
1.0
1.2
视力障碍、视野缩小
每日1次服用
丙硫异烟胺（PTH）
0.75
1.0
10~20
胃肠反应、口感金属味
每日3次服用
对氨基水杨酸钠（PAS、P）
8.0
10～12
150~250
10
12
肝毒性、胃肠反应、过敏反应
每日1次避光静滴
对氨基水杨酸异烟肼片（Pa）
0.8
1.0～1.2
20～40
同异烟肼和对氨基水杨酸
每日1次或分次服用
阿米卡星（AMK.A）
0.4
0.4～0.6
10~20
0.4
0.4～0.6
同链霉素
每日1次肌注或静滴
卷曲霉素（CPM）
0.75
0.75～1.0
0.75
0.75～1.0
同链霉素、电解质紊乱
每日1次肌注或静滴
氧氟沙星（OFLX、O）
0.4
0.6～0.8
发育中软骨损害、肝肾毒性、胃肠反应、光敏反应、中枢神经系统反应
每日1次或分次服用或静滴
左氧氟沙星（LVFX、L）
0.4
0.6
同氧氟沙星，但肝毒性低
每日1次或分次服用或静滴
加替沙星（GAFX，Ga）
0.4
0.4
同氧氟沙星
每日1次或分次服用或静滴
莫西沙星（MXFXM），
0.4
0.4
同氧氟沙星
每日1次服用或静滴
表1常用抗结核药物剂量和主要不良反应 注：
*每周2次，**间歇疗法指用药日
药名
每片所含各药剂量（mg）
每日用量
用法
不良反应
异烟肼利福平吡嗪酰胺复合制剂
R120，H80，Z250
体重50kg4片
60kg5片
每日1次服用
同异烟肼、利福平、吡嗪酰胺
异烟肼利福平复合制剂
R300，H150
2片
每日1次服用
同异烟肼、利福平
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