生物化学笔记整理版6.docx

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生物化学笔记整理版6

第七章抗生素

一·抗生素的定义

狭义--是微生物在代谢过程中产生的，在低浓度下就能抑制它种微生物的生长和活动，甚至杀死它种微生物的化学物质。

e.g.青霉素，链霉素

广义--两点补充

（1）来源方面，不仅限于微生物产生的，也包括高等动植物产生的代谢物，甚至包括用化学方法合成或半合成的化合物。

（2）性能方面，不仅抗细菌的物质，某些抗肿瘤，抗原虫，抗病毒，抗真菌，抗藻类，抗寄生虫以及杀虫除虫等的物质也都包括在抗生素这个范畴内。

二·拮抗作用与抗生素的发现～～～～

一类微生物抑制or杀死它类微生物的作用

三·抗生素的抗菌性能

抑菌

（一）选择性作用抗菌谱

（二）选择性毒力（三）引起细菌的耐药性

四·新抗生素的寻找

目标在以下几个方面

（1）抗肿瘤的抗生素

（2）抗耐药性金黄色葡萄球菌，大肠杆菌和结核杆菌的抗生素（3）抗绿脓杆菌和变形杆菌的抗生素（4）抗

（1）型病毒的抗生素

第二节细菌对抗生素耐药性的生物化学机理

一·耐药菌产生导致抗生素失效的酶

（一）β－内酰胺环的破裂导致β－内酰胺类抗菌素的失效

（二）乙酰化导致氯霉素的失效（三）磷酸化，腺苷酰化或N－乙酰化导致氨基环醇类抗生素的失效

二·耐药菌改变对抗生素敏感的部位

三·耐药菌降低细胞透过抗生素的能力

（1）合成一种通透障碍物

（2）由于基因突变而影响通透系统的某一部分，使转运功能丧失（3）产生转运抗生素的拮抗系统

四·耐药性的遗传结构和传播染色体、质粒

第三节抗生素抗菌作用机理

一·抑制核酸的合成

e.g.放线菌素D丝裂霉素--起着抑制DNA模板功能抑制剂的作用利福平--通过与细菌RNA聚合酶的结合而抑制转录的起始

二·抑制蛋白质的合成抑制蛋白质生物合成的几个主要环节的抗生素作用机理

（一）抑制氨酰-tRNA的形成

（二）抑制蛋白质合成的起始（三）抑制肽链的延长

四环素族封闭30S亚基上的A部位（氨酰基部位）使氨酰－tRNA的反密码子不再能在A部位与mRNA结合，阻断了肽链的延长

（四）抑制蛋白质合成的终止嘌呤霉素

三·改变细胞膜的通透性：

短杆菌钛S，表面活性剂的作用，降低细胞膜张力，改变细胞膜的通透性，破坏结构

四·干扰细胞壁的形成：

青霉素

五·作用于能量代谢系统或作为抗代谢物

抗霉素A是呼吸链的电子传递系统的抑制剂，抑制细胞色素b与c1之间的电子传递

第四节青霉素抑制细菌细胞壁的合成

青霉素的作用是抑制新的胞壁形成，而不是破坏已形成的细胞壁

细胞壁的合成受到抑制后，--细菌抗渗透压能力降低，引起菌体变形，破裂而死亡

青霉素干扰细胞壁的形成，--抑制粘肽合成的最后一步，即转肽作用（由于它和转肽酶发生结合引起的）

第五节几种重要抗生素的化学和医疗特性

青霉素是临床应用最多的抗生素之一。

它主要是抑制革兰氏阳性细菌。

青霉素分子中含

有由β-内酰氨和四氢噻唑环所组成的母核青霉素的抗菌效力与起分子中的β-内酰胺环有关。

抗菌机理是干扰了细菌了细胞壁的形成

链霉素

为氨基环醇类抗生素，其分子结构有链酶胍和链酶二糖胺两部分组成，

主要是抑制革兰氏阴性细菌。

特别是结核分支杆菌。

氯霉素广谱抗生素是治疗伤寒、斑疹、伤寒最有效的药物。

抑制格兰氏阴性比格兰氏阳性效力强。

分子中存在两个不对称碳原子，四个光学异构体。

四环素族抗生素广谱金霉素、土霉素、四环素

四环素族的化学结构具有共同的骨架四环素是这一族最基本的化合物。

为酸碱两性化合物，黄色，水溶液稳定。

四环素的生物功能相似，有较广的抗菌谱。

对格兰氏＋格兰氏—都有效。

红霉素EG麦迪素是大环内酯类抗生素。

抗菌谱与青霉素相似，但比PG广，临床上主要用它治疗耐药性金黄色葡萄球菌

多肽类抗生素

多肽类抗生素是由细菌产生的含有环状多肽链。

杆细菌短杆细菌肽S多粘菌素E

制霉菌素

――多烯大环内酯的抗真菌抗生素

特点：

分子中有经内酯化作用而闭合的在碳环。

又有一系列的共轭双键。

淡黄色微细晶体。

对较高和较低的PH及光和热均不稳定

临床上，制菌霉素A氨基糖部分为氨基海藻糖，即3－氨基－3,6－二脱氧－D－吡喃甘露糖非糖部分为38碳的多烯大环内酯环，含彼此分开的一组共轭四烯和一组共轭二烯。

分子中有－COOH，NH2，两性化合物，局部常用的多烯抗生素，抑制多种真菌生长

灰黄霉素抗真菌，非多烯结构的抗真菌抗生素

无色菱形or针状结晶，难溶于水，溶于甲醇，乙醇，丙酮耐热，高压灭菌30分，不先活主要抑制皮肤癣菌，小芽孢癣菌和毛发癣菌

创新霉素

我国首创的新抗生素，酸性抗生素，对热稳定，水溶液在PH＝2.6－9.2条件下煮沸

3小时白色或浅黄色针状结晶，易溶于各种极性有机溶剂，如醇，酯，丙酮。

略溶于低级醚，不溶于非极性有机溶剂，其钠盐易溶于水　　　

分子结构：

中含有一个吲哚环和羧基，对大肠杆菌和痢疾有较强抑制作用

十一.利福霉素抗生素

多组分的抗生素:

利福霉素SV、利福霉素及二乙胺、利福平

利福平：

半合成的利福霉素，瓠红色结晶性粉末熔点：

183-185℃

可溶于甲醇，乙酸乙酯，氯仿，对热相当稳定，100℃能保持其活性，广谱抗生素，

对G+，G-结核分枝杆菌顽症有明显的抗菌作用，利福霉素族的作用机理----抑制细菌RNA聚合酶的活性。

妨碍转录的起始。

第六节抗肿瘤抗生素的探索

肿瘤是蛋白质异常合成和细胞恶性增生的结果

认为：

核酸分子的改变是细胞癌变最关键的原始环节

作用机更坏-----与它干扰癌变细胞的蛋白质和核酸的异常代谢有关

一、自力霉素

与丝裂霉素吲咪醌的衍生物。

分子中有氮丙啶，氨甲酸酯，氯基苯醌---抗肿瘤活性基因。

深蓝色针状结晶，其水溶液对酸、碱、日光、氧化剂敏感，对还原剂稳定，治疗肺癌，乳腺癌效果较好。

1．

争光霉素

----放线菌产生的抗生素与博莱霉素系属同一抗生素，是一族与Cu2+鳌合的含硫糖多肽抗生素，具弱碱性水溶液稳定。

博莱霉素-引起DNA在GPT和GPC咎的单链断裂。

争光霉素----对革兰氏G+，G-分枝杆菌有抑制作用。

在体内，集中在皮肤，食道，肺等组织，这是其他抗癌抗生素所没有的特性。

能抑制迅速增殖细胞的脱氧核糖核酸的合成

第七节抗生素在农业中的应用

一．灭瘟素（见下图）

放线菌产生的农用抗霉素结构中含有一个新年的核苷---胞苷素和一种新年的酸----灭瘟酸。

魄针状结晶体，可溶于水和乙酸，不溶于有机溶剂

抑制G+，G-，生长，内吸性药剂，根治作用抑制微生物蛋白质的合成

二．春雷毒素（见下图）

弱碱性，结晶，甜味易溶于水，在酸性溶液中稳定，碱性条件下易破坏

放线菌素K

红色结晶，易溶于丙酮，氯仿，苯，溶于甲醇，乙醇，乙酸乙酯，微溶于水，

分子结构二部分：

发色团：

α-氨基-4,6-二甲基-3-氧-吩哑嗪-1,9-二羧酸二个相同环肽：

5肽（L-甲基缬氨酸，肌氨酸，L脯氨酸。

D-缬氨酸，L-苏氨酸）

苏氨酸的羟基：

甲基缬氨酸的羧基之间形成一个酯键，因而成环肽。

毒性大，少作结构，通过与模板DNA相结合的方式妨碍转录反应而抑制细菌生长。

图7-12放线菌素D的结构

复习

1．抗生素：

分泌的，抑制，杀死

2．拮抗作用：

抑制，杀死

3．抗菌性能特点：

选择性作用，选择性毒力，耐药性

4．作用机理：

核酸，蛋白质，细胞膜通透性，细胞壁，作用于能量代谢系统和作为抗代谢物

5．寻找抗生素的步骤：

土壤拮抗菌分离，抗菌谱的测定，抗生素早期鉴定

6．PGG+母核包括β-内酰胺酶，四氢噻唑，干扰细菌细胞壁的形成

7．链霉素氨基环醇类抗生素包括链霉胍，链霉二糖胺，G-结核分枝杆菌

8．新霉素族氨基环醇类包括新霉素，巴尤霉素，卡那霉素，庆大霉素

9．氯霉素广谱合氯素：

人工合成

10．四环素族广谱包括金四环素，土四环素

11．红霉素麦迪霉素----大环内酯类抗生素

12．多肽类抗生素细菌产生包括杆菌肽，短杆菌肽，多粘菌素E

13．抗真菌抗生素多烯大环内酯类包括制霉菌素，两性霉素

14．创新霉素：

首创

15．灰黄霉素：

抗真菌

16．利福霉素类：

利福类抗结核药，麻风杆菌

17．抗癌抗生素：

自力霉素（吲哚类）包括氨基苯醌，氨甲酸酯，氮丙啶含抗肿瘤基团

放线菌素D发色团，两个环肽，博莱霉素是一族与Cu2+合的含硫配糖我肽抗生素。

皮肤，食道

18．农业上，防治植物病害灭瘟素

春雷霉素：

绿脓杆菌，稻瘟病

第九章生物膜的组成与结构

细胞膜--任何细胞都以一层薄膜（厚4~7nm）将其内含物与环境分开。

这层膜称细胞膜。

内膜系统--组成具有各种特定功能的亚细胞结构和细胞器所具有的膜。

生物膜外周膜内膜系统

生物膜--是细胞结构的基本形式，它对细胞内很多生物大分子的有序反应和整个细胞的区域化都提供了必需的结构基础，使各个细胞器和亚细胞结构既各自具有恒定、动态的内环境，又相互联系相互制约，从而使整个细胞活动有条不紊，协调一致地进行。

物质运送能量转换激素和药物作用细胞识别肿瘤发生细胞重复与生物膜有关

第一节生物膜的组成

蛋白质（酶）\

因膜种类不同差异较大

脂质（磷脂）/

多糖类

水，金属离子

一、脂质

（一）脂质的种类

磷脂、胆固醇、糖脂

1、磷脂

脂肪酸碳链的长短（图9-1）

及不饱和程度与膜的流动性有关

磷脂分子结构两性特征双分子层排列（脂双层）

2．胆固醇

动物>植物质膜>细胞器膜

胆固醇两性特点:

a.对膜中脂类的物理状态有调节作用

b.在相变温度以上，其阻挠脂分子脂酰链的旋转异构化运动降低膜有流动性

c.在相变温度以下，其阻止磷脂脂酰链的有序排列。

防止向凝胶态的转化，保持了膜的流动性，降低其相变温度。

（图9－2）

细菌\甘油衍生物

植物/

动物--是神经鞘氨醇的衍生物（图9－3）

（二）膜脂的不对称性分布

脂质分布不对称

/膜两层电荷数量，流动性的差异

\与膜蛋白的定向分布与功能有关系

（三）脂质的多形性具两性（图9-4）

溶解度有限

a．磷脂加入水中（少量）

-->疏水部分表面积增大-->在水-空气界面形成（图9-4）

单分子层{极性-水中{"烃"-空气

b．多量的磷脂分子

-->以微团和双层存在1.极性-水接触2.脂酰键靠近

微束比脂双层的优越性--使疏水烃部分完全不与水相接触采用何种形式？

取决于磷脂组成——脂双层--有利于分子堆积

二，膜蛋白：

外周蛋白和内在蛋白

血型糖蛋白：

跨膜蛋白131个AA残基

N-C-较长的亲水片段

N-100个糖残基

光能→化学能M26000由235个AA组成每个跨膜分布的菌紫质分子含有7条

平行的柱形多肽α-螺旋长3.5-4nm，相隔1nm，首尾相接。

垂直于膜平面.。

C-端暴露于细胞质一侧,N-末端在细胞外一侧。

内在蛋白质与脂双层疏水区

接触的P位。

多肽以α-螺旋orβ-折叠形式存在。

（一）外周蛋白质

脂双层表面：

静电力、范德华引力

易分离，溶于水

（二）内在蛋白质

靠疏水效应与膜脂结合

蛋白质分子上非极性基团的AA侧链/脂双层的疏水部分与水疏远

疏水相互作用--这些非极性基团之间存在一种相互趋近的作用。

分布：

埋与脂双层疏水区（水不溶性）、部分嵌在脂双层中、横跨全膜

三.糖类

与膜蛋白结合，分布不对称。

糖脂和糖蛋白的寡糖分布在非细胞质的一侧，在内膜上的糖侧向膜系内腔。

分布于质膜表面的糖残基形成一层多糖--蛋白质复合物（又称：

细胞外壳）

生物膜组成中常见的单糖：

半乳糖、甘露糖、岩藻糖（葡萄糖，唾液酸）、半乳糖胺

功能：

不清楚

推测--与细胞表面行为有关

多糖--细胞表面的天线在接受外界信息以及细胞间相互识别方面有重要作用。

第二节生物膜的流动性

膜的运动性：

膜脂膜蛋白

主要特征

一膜脂的流动性

磷脂

液晶态→→→→→→类似晶态的凝胶状态→→→→液晶态（生理条件）相变温度"溶解"

（一）膜脂运动的几种方式相变温度以上

1．磷脂烃链围绕C-C键旋转而导致异构化运动

2．磷脂分子围绕与膜平面相垂直的轴左右摆动"梯度现象"——＜极性部分快＞＜甘油骨架慢＞＜脂肪酸烃链较快＞

3．磷脂分子围绕与膜平面相垂直的轴作旋转运动

4．磷脂分子在膜内作侧向扩散或侧向移动

5．磷脂分子在脂双层中作翻转（flip-flop）运动

（二）膜脂的分相混合磷脂相变温度不同。

温度下降至某一值事，处于凝胶态液晶态磷脂分子各自汇集。

二膜蛋白的运动性

（一）膜蛋白的侧向扩散目前测定膜蛋白的侧向扩散--光致漂白荧光恢复法细胞骨架

（二）膜蛋白的旋转扩散膜蛋白围绕与膜平面相垂直的轴进行旋转运动。

快慢--旋转弛豫时间表示

影响：

周围脂质和微环境脂流动性

膜蛋白旋转扩散慢于侧向扩散。

膜蛋白的侧向扩散又显著慢于膜脂的侧向扩散。

{膜脂流动性↓膜蛋白暴露于水相的部分↑}→膜脂流动性的变化会影响

{膜脂流动性↑膜蛋白更多的深入膜脂双层}→膜蛋白的构象与功能

膜脂合适的流动性是膜蛋白正常功能表现的必要条件细胞代谢pH,Mg2+,Ca2+,对生物膜进行调控。

第三节生物膜的分子结构

一生物膜分子间作用力的类型静电力、疏水力、范德华引力

（一）静电力存在于一切极性和带电荷基团之间吸引or排斥

（二）疏水力--维持膜结构的主要作用力

（三）范德华引力--使膜中分子尽可能彼此靠近与疏水力相互补充

二生物膜分子结构的模型

（一）脂双层模型

（a）红细胞的全部脂质都分布在膜上

（b）丙酮将所有的脂质分子都从膜中抽出

（c）红细胞的平均表面积估标准确

（二）Danielli与Davson三夹板模型图9-16

在脂双层的基础上指出的。

解释蛋白质定位的问题。

①两层磷脂分子的脂肪酸烃链伸向膜中心。

极性端则面向膜两侧水相。

②蛋白质分子以单层覆盖两侧，形成蛋白质--脂质--蛋白质的"三明治"or"三夹板"的结构。