心律失常与消化道.docx

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心律失常与消化道

近年来冠心病的发病率明显提高，患病年龄也明显趋于年轻化，目前的治疗方法为药物治疗、冠状动脉介入治疗和冠状动脉搭桥手术3种。

但是对于后两者而言，药物治疗永远是基石，因为不论介入还是外科手术，术后如果不能进行积极而有效的抗血小板治疗，有可能会再次出现急性血栓形成、支架内再狭窄、非靶血管进展及再次梗死等，因此防止这种情况的发生有着重要的意义，而抗血小板药物在预防急性、亚急性血栓形成以及严重心脏事件中起着重要作用，使抗血小板治疗成为药物及手术治疗的重要组成部分。

抗血小板药物可通过不同途径阻断血小板的聚集和激活，能够有效地防止冠状动脉粥样硬化血栓的形成。

无论是否进行冠脉重建治疗，都应该终身进行抗血小板治疗。

目前的指南及共识均提示若无禁忌证时，冠心病患者终身服用阿司匹林，对进行PCI治疗的患者，除了围手术期使用静脉抗血小板药物之外，对于药物洗脱支架植入术后的远期药物治疗上要进行双重甚至三重抗血小板治疗，以降低支架血栓，从而降低致死性不良心脏事件。

1  抗血小板药物

  目前，临床冠心病患者常用的抗血小板药物主要有血小板环氧化酶抑制剂（阿司匹林）、噻吩吡啶类（氯吡格雷）、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂和西洛他唑。

1.1 血小板环氧化酶抑制剂 

    以阿司匹林为代表。

阿司匹林是不可逆的血小板环氧化酶抑制剂，可抑制血栓素A2（TXA2）诱导的血小板聚集。

阿司匹林是开发最早的抗血小板制剂，是冠心病抗血小板治疗的基石。

大量临床试验和荟萃分析已经证实，其可降低冠心病患者缺血事件的发生率。

在冠心病患者的急性期、一级预防和二级预防中，阿司匹林都发挥着重要的作用。

目前，多数指南推荐冠心病急性期阿司匹林的治疗剂量为325 mg/d，而冠心病一级或二级预防时，阿司匹林的最佳剂量为100 mg/d。

关于经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）围手术期阿司匹林的抗血小板治疗，2007年美国心脏病学会/美国心脏协会/心血管造影与介入联合会（ACC/AHA/SCAI）指南建议：

PCI术前对未长期口服阿司匹林的患者，PCI术前至少2小时（最好24小时内）给予阿司匹林300-325 mg。

PCI术后，应给予阿司匹林162-325 mg，植入雷帕霉素药物涂层支架（drug-eluting stent，DES）的患者持续至少3个月，然后长期服用阿司匹林75-162 mg/d。

国内的使用方法为对于急诊患者，既往未服用阿司匹林，为达到快速起效，应嚼碎服用300 mg，其量效没有依赖关系，更高的剂量也不能出现更强的抑制作用。

对于非介入治疗的ACS患者，具体用法为首剂300mg，连续服用3-5天后，改为75-150mg/d 维持；接受PCI的ACS 患者推荐服用300mg/d，连续服用1个月，1个月后可继服300mg/d，亦可酌情减至75-150mg/d维持治疗；冠状动脉旁路移植（CABG）术前建议不必停用阿司匹林，且术后24小时开始75-150mg/d口服长期维持。

阿司匹林可引起胃出血，肠溶片是否可减少胃出血的发生，尚无充分的依据。

主要不良反应与其胃肠毒性与剂量有关，因此，为减低出血危险应使用低而有效的剂量。

   阿司匹林作为临床预防血栓性疾病的一线用药，在长期的随访中发现，应用阿司匹林治疗的动脉血栓患者仍有10％-20％反复发生血管事件，相当一部分患者（最高达到45％）服用阿司匹林不能充分抑制血小板功能，出现阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR），可能与药物剂量不足、环氧合酶（COX）-1多态性、COX-2抑制不足和GPⅡb/Ⅲa受体多态性等有关。

1.2 血小板ADP受体拮抗剂 

   ADP受体拮抗剂是一类与血小板的ADP受体特异性结合从而抑制血栓形成的一类药物。

该类药物选择性的作用于血小板的ADP受体（P2Y1和P2Y12受体），抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性，从而有效的抑制了血小板的聚集和血栓的形成。

目前应用于临床药物有噻氯匹定（抵克力得）、氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷等，以氯吡格雷为代表。

1.2.1噻氯吡啶 

   在氯吡格雷问世以前，有关支架术后抗栓治疗的随机对比试验表明，和阿司匹林+口服抗凝剂或单用阿司匹林比较，噻氯吡啶+阿司匹林能够显著降低术后包括亚急性血栓形成在内的主要心脏不良事件的发生率，在选择性冠状动脉支架术前72小时服用噻氯吡啶250mg BID，并在术后继续服用4周曾经是支架术后抗栓治疗的标准方案。

但是噻氯吡啶不良反应较多，主要包括：

胃肠道不适（20％）、皮疹（4.8-15％）、肝功能异常、中性粒细胞减少（1％）和血栓性血小板减少性紫癜（0.03％）等，后者常可致命。

噻氯吡啶+阿司匹林组和氯吡格雷+阿司匹林对比研究显示，两组心脏事件发生率没有差别，而氯吡格雷组死亡、脑卒中、严重外周血管并发症或出血、药物不良反应致停药等非心脏事件显著低于噻氯吡啶组，氯吡格雷上市后，噻氯吡啶在临床的应用逐渐减少。

1.2.2 氯吡格雷 

  作为ADP受体拮抗剂，通过选择性与血小板P2Y12受体结合，抑制血小板膜ADP受体P2Y12的表达、结合及其活性，从而抑制纤维蛋白原与血小板膜GPIIb/IIIa之间的附着，活化血小板腺苷酸环化酶，升高血小板内cAMP（环磷酸腺苷）水平，从而抑制血小板的功能，还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。

氯吡格雷需在肝脏内转变成活性代谢产物形式引起P2Y12不可逆的改变，逐渐产生抗血小板作用。

健康人服50-100mg氯吡格雷后第2天产生25％-30％抑制率，第4-7天达到50％-60％抑制率。

半衰期6小时，肝功能不良者药效减低。

  研究显示，氯吡格雷可安全有效的降低急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和PCI患者的缺血事件，尤其与阿司匹林联合应用时抗血小板作用更强。

目前，氯吡格雷已常规应用于ACS和PCI的患者中，对于非ST段抬高急性冠脉综合征（non-ST-segment eleation acute coronary syndromes，NSTE-ACS）和PCI的患者需要接受9-12个月的双联抗血小板治疗。

但是，对氯吡格雷最佳的负荷剂量、维持剂量以及持续应用时间仍然存在争议。

研究显示，与常规300 mg负荷剂量相比，600 mg负荷剂量的氯吡格雷能更快、更强、更能充分的抑制血小板的活化。

因此，2005年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）关于PCI的指南建议使用600mg负荷剂量的氯吡格雷，但是，2006年ACC/AHA的指南仍然规定使用300mg负荷剂量的氯吡格雷。

2007年ACC/AHA/SCAI的PCI指南推荐在PCI术前或PCI术开始时，给予负荷剂量氯吡格雷600mg。

对PCI术后植入DES的患者服用氯吡格雷75 mg/d，至少服用12个月，植入裸金属支架者至少1个月。

ESC 2010推出了《心肌血管重建指南》对不同患者、不同情况下的抗血小板、抗凝治疗均给出详细建议，其中对选择性PCI患者对氯吡格雷的推荐级别为IA类，氯吡格雷预处理方法为：

PCI术前＞6小时，负荷剂量300mg；或PCI术前＞2小时，负荷剂量600mg（IC）。

对NSTE-ACS患者，指南推荐应尽早给予负荷剂量氯吡格雷600mg（IC），PCI术后氯吡格雷9-12个月（IB）。

对STEMI患者，指南推荐尽早给予负荷剂量氯吡格雷600mg（IC）。

2011年ACC/AHA的指南推荐：

计划行PCI，术前尽早予300-600mg氯吡格雷（IA）；如已有冠脉造影资料，拟行PCI治疗，立即予60mg普拉格雷（IB）（至少1小时前）；对早期介入干预可上游给予GPⅡb/Ⅲa。

高剂量氯吡格雷对PCI术后缺血事件的影响（CURRENT-OASIS 7）的试验，共入选了17000例接受PCI治疗的ACS患者，患者被随机分为高剂量和标准剂量氯吡格雷治疗组。

高剂量组患者给予600 mg负荷剂量的氯吡格雷，随后给予150 mg/d（75 mg，2次/天），共7天，以后给予75 mg/d。

标准治疗组给予300 mg负荷剂量之后给予75 mg/ d，随访1个月。

研究结果显示，高剂量氯吡格雷降低PCI术后支架血栓的风险达30％以上，心脏事件的发生率降低22％以上。

而主要出血风险增加，但脑出血或致命性出血的风险并未增加。

研究结果提示对接受PCI术的患者，高剂量的氯吡格雷疗效优于标准剂量。

CURRENT-OASIS 7研究的意义揭示了高剂量氯吡格雷联用常规剂量的阿司匹林对接受PCI术的患者是最佳治疗策略，这对心脏介入医生选择最佳氯吡格雷治疗剂量意义重大。

目前，多数指南推荐植入DES后应使用双联抗血小板药物至少1年。

为预防PCI术后极晚期血栓形成，是否应将阿司匹林和氯吡格雷的联合使用时间从目前的9-12个月疗程延长至2年或更长时间。

最新发表的PCI术后的随访研究结果显示，使用氯吡格雷＞12个月组的患者24个月的死亡率明显低于使用氯吡格雷＜12个月组的患者，死亡和心肌梗死（myocardial infarction，MI）的联合终点也低于后者，由此证实，延长氯吡格雷使用时间（＞1年）会给DES患者带来益处，但这仍需要进一步的试验研究。

目前，在临床实践中决定双联抗血小板药物的使用时间应综合考虑出血并发症和费用效益比。

正在进行的INSIGHT试验也比较了植入DES患者氯吡格雷的标准治疗和延长治疗的疗效，或许它的结果会为我们带来答案。

   随着氯吡格雷在临床中的广泛应用，氯吡格雷抵抗也日益受到重视，氯吡格雷抵抗是在5-20μmol/L ADP诱导下，氯吡格雷给药后的血小板聚集与基线时相比增长幅度≤10％。

目前研究认为，氯吡格雷抵抗发生率约5％-35％。

氯吡格雷抵抗与细胞色素P4503A4代谢活性、ADP受体多态性和受体后信号传导通路差异有关。

国内已有进入临床的基因芯片来检测细胞色素P4503A4基因主要位点的多态性，可能对预测氯吡格雷抵抗有一定作用。

目前，可通过增加药物负荷和维持剂量，以及改用其他抗血小板药物来应对氯吡格雷抵抗。

   抗血小板治疗的新型药物近年来新研制出的ADP P2Y12受体拮抗剂包括普拉格雷（Prasugrel）、替格瑞洛（Ticagrelor，AZD6140）和坎格瑞洛（Cangrelor），研究数据显示，三者的抗血小板作用均强于氯吡格雷。

目前，3种新型抗血小板药物正在进行大规模、前瞻性、随机临床试验的研究。

1.2.3 替格瑞洛 

   替格瑞洛是首个可逆的P2Y12受体抑制剂，可快速抑制ADP诱导的血小板聚集。

与氯吡格雷不同，替格雷洛不需要代谢性激活，它能很快被吸收并产生快速的抗血小板作用，并能够将对血小板聚集的抑制作用维持在比氯吡格雷更高、更稳定的水平。

替格瑞洛2期临床试验（DISPERSE-2）共入选990例NSTE ACS患者，受试者分别给予替格瑞洛90mg 和180mg，2次/日，与氯吡格雷75mg/d对比，结果显示，替格瑞洛对血小板聚集的抑制作用更强、起效更快。

替格瑞洛和氯吡格雷有相似的出血发生率。

最新公布的3期临床试验（PLATO）进一步比较了替格瑞洛与氯吡格雷在ACS中的疗效和安全性。

研究共入选了43个国家的18624例STE ACS和NSTE ACS患者。

所有患者被随机分为2种长期抗血小板治疗方案：

替格瑞洛（90mg，2次/天）或氯吡格雷（75 mg/d）。

随访6～12个月。

结果显示，替格瑞洛与氯吡格雷相比，心血管事件发生率明显降低，且大出血的发生率没有显著增加。

研究还发现，替格瑞洛降低心血管事件的益处在早期就可以显现，并且随着时间延长而递增。

替格瑞洛是第一个在所有ACS患者中都能降低心血管死亡率的抗血小板药物。

重要的是在ACS患者中，替格瑞洛与氯吡格雷相比，不仅能够显著降低心血管死亡率，而且不增加大出血的发生率。

这说明替格瑞洛在ACS的治疗中要比普拉格雷更有优势。

尽管PLATO亚组研究的结果令人振奋，但其毕竟是一项回顾性，后随机的两治疗组的对比研究，研究的结果还需要更多随机前瞻性双盲多中心大型临床研究得到进一步验证。

1.2.4 普拉格雷 

   普拉格雷是第三代ADP受体拮抗剂，在肝脏代谢时几乎不产生非活性代谢物，故疗效至少与氯吡格雷相当，出血风险稍有增加，氯吡格雷抵抗患者不会发生普拉格雷抵抗。

普拉格雷为第2代噻吩并吡啶类药物，是不可逆的ADP P2Y12受体抑制剂，与氯吡格雷一样，都是一种前体药物，需要肝脏代谢将它转化为活性代谢产物。

氯吡格雷和噻氯匹定经细胞色素P-450氧化生成其活性代谢产物需要两个步骤，而普拉格雷仅需要一步，且血浆浓度较前两者升高10倍。

人类肝脏和消化道内的羧酸酯酶可有效介导普拉格雷转变为其活性代谢产物，因此口服给药可迅速达到最大血浆浓度。

给予普拉格雷10mg或20mg，1次/日，15分钟即可达到强有力的ADP诱导的血小板抑制水平；给予40mg或60mg负荷量后2小时内达峰值，3天后达到稳态。

研究显示，与氯吡格雷相比，普拉格雷能更快速、更强、更稳定的抑制血小板聚集。

1.2.5 坎格瑞洛 

   坎格瑞洛为可逆性P2Y12受体抑制剂，与普拉格雷和替格瑞洛不同，坎格瑞洛是一种静脉选择性及可逆性P2Y12受体拮抗剂，无需经肝脏代谢为活性产物，化学结构与ATP类似，属ATP类似物。

静脉给药主要在肝内代谢。

坎格雷洛与替格瑞洛较氯吡格雷均有更持续、更高效的抑制血小板聚集的作用。

目前，正在进行的CHAMPION-PCI研究和CHAMPION-PLATFORM研究将进一步探讨坎格雷洛的疗效和安全性。

1.3 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂 

   血小板膜糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂主要抑制纤维蛋白原与血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体的结合，为血小板聚集最后通路的抑制剂，目前主要是静脉制剂，包括阿昔单抗、替罗非班和依替巴肽。

GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的特点及给药方案如下

应对血小板反应多样性――如何行之有效？

中国医学论坛报 2014-03-13 发表评论 分享

北京大学第一医院霍勇教授、沈阳军区总医院韩雅玲院士和北京大学第一医院李建平教授就备受临床医师关注的抗血小板药物治疗后出现的血小板反应多样性（VPR）热点话题进行了讨论，并结合各自的临床经验和研究结果对热点话题进行了深入阐述。

话题1：

VPR的定义和可能机制

李建平教授：

VPR怎样定义？

霍勇教授：

VPR目前并无严格、科学的定义。

应用抗血小板药物的患者仍发生血栓事件或心血管事件是常见的临床现象。

其中，有药物作用不佳的一方面，即我们目前讨论的由于药物代谢、药物相互作用而导致药物作用的减弱；但另一方面，任何一种抗血小板药物都不可能治疗所有的血栓事件。

从广义上来讲，VPR涉及更多、更复杂的临床背景。

要给出VPR的定义，必须在临床背景下，除外临床因素后，分析药物代谢、吸收、基因多态性等作用机制的不同，才能明确VPR的问题。

李建平教授：

VPR与临床事件密切相关，针对阿司匹林，与其反应多样性相关的因素有哪些？

韩雅玲院士：

阿司匹林VPR由多种原因造成。

第一，患者的依从性，有报道显示，患者出院后自行停用阿司匹林的比例接近一半，这是造成阿司匹林抵抗（低反应性）的非常重要的原因，这属于非生物学抵抗，但其后果与生物学抵抗一样；第二，遗传多态性，与阿司匹林代谢有关的环氧合酶-1（COX-1）的基因变异会影响药物治疗的效果；第三，药物-药物相互作用，如长期应用非类固醇类抗炎药可能会抵消阿司匹林的有效作用；第四，患者的一般情况，如ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的血栓负荷非常高，服用很小剂量的阿司匹林会没有效果，这也是我们建议STEMI患者要早期嚼服阿司匹林300mg的原因；此外，一些情况如外科手术后会导致血小板代谢过快、代谢周期缩短，很多未受阿司匹林抑制的新的血小板大量进入血液，会表现为阿司匹林低反应性。

李建平教授：

对于阿司匹林的依从性，服药时间有影响吗？

霍勇教授：

通常阿司匹林服药时间并不明确规定，早晚均可。

服药的时间与药物剂型有关，阿司匹林肠溶剂型最好空腹服用，如果餐后服用，胃酸碱度变化可能导致无法实现肠溶作用。

因此，对于阿司匹林，仅建议根据其剂型考虑服用时间。

李建平教授：

氯吡格雷发生药物反应多样性的原因主要是什么？

新型抗血小板药物是否也存在反应多样性？

韩雅玲院士：

氯吡格雷抵抗的发生机制与阿司匹林有相似之处，只是涉及到不同的酶和不同的药物-药物相互作用。

据报道，肠道、肝脏、血小板三大部位有20多种酶的基因多态性都与氯吡格雷抵抗有关，其中肝细胞色素P450（CYP）2C19酶系的多态性与氯吡格雷反应多样性的关系最密切。

普拉格雷也有报道受遗传多态性影响，这与氯吡格雷机制相似，虽然涉及的酶不同。

话题2：

抗血小板治疗低反应性能否改善？

李建平教授：

患者依从性是与VPR有关的重要因素，提高患者依从性能否改善VPR？

目前是否有这样的证据？

霍勇教授：

任何药物都有依从性问题，依从性差的患者药物作用会比较差，这是一个普遍规律。

对于抗血小板药物来说，方唯一教授在2010年进行了一项研究，比较抗血小板药物两种小剂量方案应用的疗效，同时还设定了每天监测用药组和常规使用组。

结果发现，两种剂量的作用无显著差异，而患者依从性的不同显著影响了抗血小板药物的作用。

李建平教授：

阿司匹林剂型的改变是否会影响其抗血小板治疗的作用？

霍勇教授：

当然是肠溶剂型更好，可在一定程度上减少药物副作用和促进吸收。

对于阿司匹林来说，按照推荐坚持规律应用、改善依从性更为重要。

韩雅玲院士：

肠溶阿司匹林相对便宜而且疗效肯定，目前国内应用肠溶剂型是最多的。

不过，更重要的是用药与否，依从性对转归的影响更为重要。

李建平教授：

阿司匹林在国际上存在不同的剂量，如何评价？

韩雅玲院士：

目前国内没有81mg的阿司匹林剂型。

由于美国上市的阿司匹林是81mg剂量，因此美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏学会（AHA）颁布的2013年STEMI指南建议，在与替格瑞洛联用时，阿司匹林的维持剂量推荐为81mg。

而我国常用100mg肠溶剂型，这种剂量与氯吡格雷或其他抗血小板药物联用还是比较安全的。

霍勇教授：

根据证据，75~150mg的阿司匹林是有效性和安全性较好的范围，国内常用100mg。

话题3：

VPR的个体化应对策略

李建平教授：

韩院士在VPR方面进行了一项研究，能否介绍一下您的研究结果？

韩雅玲院士：

我们这项研究进行了3年多，共纳入1016例急性冠脉综合征（ACS）置入支架的患者，采用氯吡格雷治疗。

随访1年，测定了与氯吡格雷代谢有关的3个部位、5个基因的19个位点，包括肝脏的CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19，血小板表面受体P2Y12以及肠道ABCD1基因。

我们发现，CYP2C19*2/*2、*2/*3或*3/*3这3种基因型的总体基因型频率占13.78%，其中，*2*2纯合突变占11%，这类患者1年总的主要不良心脏事件（MACE）发生率是20.71%，远高于一般人群，预判价值最高，值得重视。

此外，结果发现，应用氯吡格雷后高残留血小板活性（HTPR）发生率为28.3%，而且与CYP2C19基因双突变相关，双突变本身就是HTPR的独立预测因素，风险比（HR）为2.3（P＜0.001）。

假如患者存在双基因突变和HTPR，则缺血事件发生率高达29.49%，较单纯HTPR者（16.67%）或单纯存在双基因突变者（9.68%）都更高（表1）。

我们的研究显示，血小板功能+基因变异的联合检测能够较好地预判患者血栓发生的可能性。

因此，尽管目前不推荐进行常规基因检测和血小板功能测定，但对于特殊患者，如冠脉病变非常严重的ACS患者，但又不适宜行冠脉旁路移植术，只能采用药物+介入治疗的患者，则建议进行基因和血小板功能检测，以便更加个体化地指导抗血小板药物应用。

李建平教授：

如何处理抗血小板药物抵抗？

韩雅玲院士：

替格瑞洛在中国上市前，我们过去几年的研究表明，合用通心络、西洛他唑、多廿烷醇等可以改善患者对标准剂量阿司匹林和氯吡格雷的抵抗，改善患者的预后。

研究发现，有些患者增加氯吡格雷剂量有效，而有些患者则需要联合其他药物，因而需要根据不同的患者采用不同的治疗方法。

霍勇教授：

对于VPR的判断，要结合多样的检测手段和临床特点，从临床症状、基因多态性、依从性等方面准确评估患者对抗血小板药物的反应性。

如果预测结果提示患者存在对某种药物的抵抗，则可更换药物；如果没有明确结果提示存在对某种药物的抵抗，则可以在双联抗血小板药物的基础上再增加一种药物或者增加现有药物的剂量。

至于是选择增加药物还是增加剂量，目前并没有统一的方案，处理策略需要个体化。

李建平教授：

国外不推荐常规进行血小板功能检测和基因检测，对此我们的共识中如何推荐？

韩雅玲院士：

我国针对VPR的共识或建议目前正在讨论和写作中。

与国外一样，血小板功能检测的诊断标准、检测方法均不统一，因此需要更多的临床研究，有待进一步研讨。

霍勇教授：

尽管通常指南不推荐常规进行血小板功能检测，但对于特定人群，如高风险人群或介入治疗后情况复杂的人群，进行血小板功能检测是无可厚非的，我们格外关注的是将血小板功能检测的结果与临床预后相联系。

同时，国外的资料未必完全适合我们，尤其是在VPR方面，需要我们自己的数据来丰富相关证据。

话题4：

怎样平衡抗血小板药物治疗的获益和出血风险？

李建平教授：

怎样掌握抗血小板药物治疗的度？

霍勇教授：

要把抗栓治疗的获益和出血风险一起纳入治疗方案进行整体考虑，才能使患者得到净获益。

临床最关注的是极严重的出血和致死性的出血，如果抗血小板治疗仅增加了小出血如皮下淤斑、牙龈出血等，则仍然可以继续进行治疗。

在风险评估模型中，小出血可能会影响对结果的判断，这点需要注意。

某些药物可能导致小出血，但不一定引发严重出血事件。

高龄、既往脑卒中病史、临床合并其他出血问题、低体重等患者更值得我们关注。

韩雅玲院士：

我们目前对出血风险的预测主要是采用国外的CRUSADE评分、HAS-BLED评分等。

特别值得强调的是，高血栓风险的患者往往同时也是高出血风险的人群，需要对患者进行个体化的策略选