美国现行药品生产质量管理规范.docx

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美国现行药品生产质量管理规范

美国现行药品生产质量管理规范

（cGMP）

A-总则………………………………………………………………3

B-组织与人员………………………………………………………3

C-厂房与设施………………………………………………………4

D-设备………………………………………………………………7

E-成份、药品容器和密封件的控制………………………………8

F-生产和加工控制…………………………………………………11

G-包装和标签控制…………………………………………………13

H-贮存和销售………………………………………………………16

I-实验室控制………………………………………………………17

J-记录和报告………………………………………………………20

K-退回的药品和回收处理……………………………………………

25

A．总则

211·1范围

（a）本部分的条例包含人用或兽用药品制备的现行最低限度的药品生产质量管理规范（GMP）。

（b）在本章里的这些针对药品的现行GMP条例和本章600至800的所有部分针对人用生物制品的现行GMP条例，除非明确另有说明者外，应认为是对本部分条例的补充,而不是代替。

本章其他部分或本章600至680各部分和本部分均可适用的条例,前部分的条例可代替本部分条例。

（c）在考虑经提议的，发表在1978年9月29日联邦注册表（FR）上一项免除时,若产品及其所有成份是以人用物品形式作一般销售和消费，且这些产品根据其预期用途,亦可列入药品的范围内，则不应对这些非处方药（OTC）实施本部分条例，直至进一步的通知为止。

本章110部分和113至119部分的条例用于鉴别这些亦是食品的OTC药品是否按照GMP的要求生产、加工、包装和贮存。

211·3定义

本章210·3的定义适用于本部分。

B.组织与人员

211.22质量控制部门的职责

（a）本部门有批准和拒收所有成份、药品包装容器、密封件、中间体、包装材料、标签及药品的职责与权力。

复查生产记录的权力，保证不产生差错，或若发生差错，保证他们充分调查这些差错。

本部门负责根据合同，批准或拒收由其它公司,生产、加工、包装或贮存的产品。

（b）适当的实验室检验设备、批准（或拒收）的各种成份、药品容器、密封件、包装材料及药品，质量控制部门是可以获得的。

（c）本部门有批准或驳回影响药品的均一性、效价或含量、质量及纯度的所有程序或规格标准的职责。

（d）适用于本部门的职责与程序，应成文字材料，并应遵循。

211.25人员资格

（a）每位从事药品生产、加工，包装或仓贮工作的人员，应接受培训、教育及有实践经验，完成委派的各项职务。

培训是按照现行GMP（包括本章中的现行GMP条例和这些条例要求的成文程序）中涉及雇员的内容。

邀请合格人员指导，并连续多次培训，保证雇员熟悉现行GMP（CGMP）对他们的要求。

（b）负责监督药品的生产、加工、包装或仓贮工作的每一个人员，应受教育、培训及有经验，完成委派的各项职务。

以此作为提供药品具有安全性、均一性、效价或含量、质量及纯度的保证。

（c）有足够量执行和监督每种药品的生产、加工、包装或仓贮的合格人员。

211·28人员职责

（a）从事药品生产、加工、包装或仓贮的人员，应穿着适合于其履行职责的清洁衣服。

按需要，头部、脸部、手部、臂部加外罩，防止药物受污染。

（b）人员保持良好的个人卫生和健康。

（c）未经监督人员允许，其他人不能进入限制进去的建筑物和设施。

（d）任何人，在任何时间，明显地表现出带有影响药品安全性和质量的疾病或开放性损伤，应避免接触各种成份、药品容器、包装设备、密封件、中间体，直至病愈或经医学测定认为对药品安全性及质量无危害性时为止。

教育所有人员，报告监督人员对药品有不利影响的健康情况。

211·34顾问

为了对问题提出意见，聘请顾问。

顾问应对药品生产、加工、包装或仓贮提出建议，他们受过足够的教育，培训，且有丰富的实践经验。

保留他们的姓名、地址、任何的顾问资格及服务形式等履历资料。

C.厂房和设施

211·42设计与建造特征

（a）任何用于某类药品生产、加工、包装或贮存的厂房或建筑群,大小适宜,结构与位置使其易于清洁、保养、适合操作。

（b）建筑物有足够空间来有条理地安装设备和放置材料，避免不同类的成份、药品容器、密封件、标签、中间体或药品等相互混放，防止污染。

通过厂房的上述物料其流向在设计时要防止污染。

（c）操作应在明确规定的，大小适宜的区域内进行。

这些地区按规定各自分隔开，以防污染。

下列操作须在单独的区域内进行：

（1）发放给生产或包装前，质量控制部门取样期间，成份、药品容器、密封件及标签的签收、鉴别、贮存及拒收。

（2）在处理前，拒收的成份，药品容器、密封件及标签的贮存。

（3）已发放的成份、药品容器、密封件及标签的贮存。

（4）中间体的贮存。

（5）生产与加工操作。

（6）包装和贴标签操作。

（7）药品发放前的隔离贮存。

（8）发放后药品的贮存。

（9）控制与实验室操作。

（10）无菌操作及有关要求：

（I）地板、墙壁和天花板平滑坚硬、表面易清洁；

（Ⅱ）温度与湿度控制；

（Ⅲ）空气经高效过滤器，在正压下过滤，层流或非层流均可；

（Ⅳ）环境监测系统；

（V）创造无菌环境，房间和设备的清洁、消毒系统；

（Ⅵ）探制无菌环境的设备维修系统。

（d）青霉素生产、加工及包装设备与生产其他人用药品的设备分开。

211·44照明

所有地区均须充足的照明。

（中国GMP规定300勒克斯）

211·46通风、空气过滤、空气加热与冷却

（a）提供足够的通风。

（b）提供足能控制空气正压、微生物、尘土、湿度和温度的设备，适应药品生产、加工和贮存之需要。

（c）空气过滤系统，包括预过滤器和微粒物质空气过滤器。

空气经过滤才送至生产区，如果空气是再循环到生产区，应测量尘埃含量，控制从生产区带来之尘埃。

在生产区，生产中发生空气污染，应以排气系统或其他系统充分抽出空气，控制污染。

（d）青霉素生产、加工和包装的空气输送系统应与其他人用药品的空气输送系统完全分开。

211·48管件

（a）在持续正压下，应对药品无污染的管道系统内供应饮用水。

饮用水应符合环境保护机构制订的“基本饮用水条例”标准（40CFRl4l部分）。

不符合该标准的水,不许进入水系统。

（b）排水设备应有足够的大小，可直接连接排水管及安装防止虹吸倒流的空气破坏设备或其他机械设备。

[43FR45077，1978年9月29日，修正于48FR11426,1983年3月18日]。

211·50污水和废料

来自厂房和附近建筑物的污水、垃圾及其他废料，用安全、卫生的方法处理。

211·52洗涤和盥洗设备

提供适当的洗涤设备，包括热、冷水、肥皂、清洁剂、空气干燥器或专用毛巾及易进入厕所的清洁设备。

211·56环境卫生

（a）所有用作药品生产、加工、包装及贮存的厂房应保持清洁、卫生的环境，且不受啮齿动物、鸟类、昆虫及其他害虫侵扰（实验动物除外）。

垃圾和有机废料，定时以卫生的方法控制与处理。

（b）填写分配卫生清洁任务和详细的清洁项目、方法、设备、用于清洁厂房和设施的材料的—览表。

（c）填写适用的杀鼠剂、杀昆虫剂、杀真菌剂、熏蒸剂、去垢剂和消毒剂一览表。

防止这些物品对设备、成分、药品容器、密封件、包装材料、标签或药品污染。

除依据联邦杀虫剂、杀真菌剂及杀鼠剂法规（7U.S.C135）已登记和使用的品种外,其他的不用。

（d）在平常的操作过程中，环境卫生工作应适于合同工或临时工及专职人员去完成。

21l·58保养

任何用于药品生产、加工、包装或贮存的厂房应保持保养良好状态。

D.设备

211·63设备的设计、尺寸及位置

药品生产、加工、包装或贮存设备，设计合理，大小适当，布置合理，便于操作、清洁和保养。

211·65设备制造

（a）设备表面与各种成分、中间体或药品接触，不产生化学反应和吸附作用。

保证药品的安全性、均一性、效价或含量、质量或纯度不变。

（b）操作所需之物质，如润滑剂、冷却剂等不能进入设备里，与成分，药品容器、封口物品、中间体或药品接触，保证药品的安全性、均一性、效价或含量、质量或纯度不变。

211·67设备清洁与保养

（a）相隔一定时间，对设备与工具进行清洁、保养和消毒，防止出故障与污染，影响药品的安全性、均一性、效价或含量、质量或纯度。

（b）制订药品生产、加工、包装或贮存设备（包括用具）的清洁和保养文字程序,并执行。

这些程序包括，但不一定限于以下内容：

（1）分配清洁，保养任务。

（2）保养和清洁细目一览表，包括消毒一览表。

（我公司文件中此项内容不够明确）

（3）详细说明用于清洁和保养的设备、物品和方法。

拆卸和装配设备的方法必须保证适合清洁和保养的要求。

（4）除去或擦去前批遗留物的鉴定。

（我公司文件中此项内容不够明确）

（5）已清除了污染的清洁设备的保护。

（6）使用前检查清洁的设备。

（c）保留保养、清洁、消毒的记录。

按2111·80及211·182的说明检查。

211·68自动化设备、机械化设备和电子设备

（a）用于药品生产、加工、包装和贮存的自动化、机械化或电子设备，包括计算机或其他类型的设备。

按惯例，对其设计之成文条款作标定、检查或核对，保证其工作性能良好。

保留检查、标定、核对等文字记录。

（b）对保障重要（是指哪些方面？

）生产变化的计算机或有关系统进行操作培训。

操作记录或其他记录只能由被认可的人员制订。

向计算机或有关系统输入或从中输出的各种方案、其他记录或资料，应核查其准确性。

输入计算机或有关系统内的档案资料，除与实验室共同分析计算的结果可消除外，其他的应保留。

文字记录与相应的证明资料一起保存。

事先设计好的硬件复制品或多种选择系统，如复印件、磁带或微型胶卷等，保证其支持资料正确、可靠及完整。

出现资料改动、非人为消除或遗失时，应维修。

211.72过滤器

用于生产、加工的液体过滤器或人用注射药品的包装材料不许释放出纤维物进入产品。

除必不得以，不在生产、加工中使用释放纤维物的过滤器或注射药品的包装材料。

若必须使用一种能释放纤维素的过滤器，最后应使用—非释放纤维物、平均最大孔径为0.22微米（如实际生产条件限制，可用0.45微米）的附加过滤器过滤，降低注射剂内微粒量。

使用含石棉的过滤器，最后用或不用特殊非释放纤维过滤器均可以，但要根据FDA有关部门提供的，关于该非释放纤维过滤器会或可能损害注射剂的安全性和有效性的证据而定。

E．成分、药品容器和密封件的控制

211·80总要求

（a）有文字详细说明成份、药品容器、密封件的签收、鉴定、贮存、装运、取样、检验和批准或拒收等程序，并遵循。

（b）成份、药品容器和密封件应专人管理和在防止污染的环境下贮存。

（c）药品容器的包装袋或包装箱或密封件应离地面放置，保持适当间隔，便于清洁和检查。

（d）用明显的已接收的每装货量中的批号代码对成份、药品容器或密封件加以鉴别。

此代码用来记录每批货的放置地方。

对每批货的情况，如隔离、批准或拒收等作检查。

211·82未检验的成份、药品容器和密封件的接收与贮存

（a）接收时和验收前，对每个或编组的成份容器、药品容器和密封件进行目检。

给内容物、容器损坏或拆封和污染等情况作适当的标志。

（b）成份、药品容器和密封件应隔离贮存，直至经检验为止。

合格，可发放。

在符合21l·80要求的地区中贮存。

211·84成份、药品容器和封口物品的试验、批准或拒收

（a）每批成份、药品容器和封口物品，在未经质量控制部门取样、检查合格前，不准使用。

检验合格后发放使用。

（b）收集每批的每一装货量的代表性样品，供检验用。

容器的取样数目和每—容器里物质的取样量是有适当的标准的，例如,成份的变异性统计学标准、可信限、要求的精密度、供应商过去的质量历史、211·170要求分析和留样所需的数量等。

（c）收集样品程序：

（1）用适当的方法，清洁选出成份容器。

（2）打开容器，取样，重新封口，防止其内容物受污染和其他成份、药品容器或密封件的污染。

（3）必要时，使用灭菌设备和无菌取样技术。

（4）如果需要从容器顶部、中部和底部的成份中取样，样品须混台。

（5）鉴定样品容器，目的是确定如下资料：

被取样的材料名称、批号、被取样的容器，取样日期及样品收集人的名字等。

（6）已取样的容器，应作标志，表示样品已取出。

（d）样品检验程序：

（1）一个药品的每个成份，最少做一个特性试验。

如有专—的特性实验就应采用。

（2）依照所有成文的规格标准检验每个成份的纯度、含量和质量。

生产厂家替代上述试验，规定生产厂家最少要做个成份特别特性试验，可承认这些成份的供应者所提供的分析报告。

规定隔一定时间，生产厂家定期验证供应者的试验结果，证明供应者分析结果是正确的。

（3）依照成文规程，检验容器和密封件。

生产厂家代替上述试验，规定生产厂家对这些容器或封口物品，最少做一次目检。

可承认供应者的检验证明书。

规定生产厂家定期验证供应者的试验结果，证明其试验结果是正确的。

（4）必要时，用显微镜检测成份。

（5）每批易受污物、昆虫或其他外来杂物污染的某—成份、药品容器或密封件，应按照已制订的规格标准检验上述各种污染。

（6）每批易受微生物污染，产生不良效果的某一成份、药品容器或密封件，鉴于其预期用途，在使用前，应做微生物试验。

（e）任何批号的成份、药品容器或密封件，若符合已成文的均—性、效价或含量、质量、纯度等的规格标准和本部分（d）的有关试验，可批准使用。

任何批号的上述材料，不符合这些规格，应拒收。

211·86获准的成份、药品容器和密封件的使用

已获准使用的成份、药品容器和密封件，先入库者先用（FIFO原则）。

若产生的偏差是暂时的和适当的，这种偏差是容许的。

211·87获准的成份、药品容器和密封件的复检

经质量控制部门批准或拒收的成份、药品容器和密封件，若长期贮存或曝露在空气中、热或其他可能对其产生不良影响的环境后，应依照211·84，对均一性、效价或含量、质量、纯度等复检。

211·89拒收的成份、药品容器和封口物品

拒收的成份、药品容器和封口物品应经鉴定和在隔离系统下加以控制。

防止在生产和加工中使用。

211.94药品容器和密封件

（a）药品包装容器和密封件应不起反应、不吸着、不吸附、不致改变药品的安全性、均一性、含量或效价、质量和纯度而超出制定的或其它颁布的规定要求。

（b）容器封口系统应对贮藏和使用过程中可预见的能引起药品变质或污染的外部因素提供足够的防护。

（c）药品容器和密封件应清洁、灭菌和除热原，保证其适用于预期目的。

（d）药品容器和密封件的标准或规格、检验方法（指清洁和消毒方法、除热原过程）应成文并遵循。

F．生产和加工控制

211·100成文的规程，偏差

（a）编写为保证药品的均一性、含量或效价、质量及纯度而设计的生产和加工控制程序，这些程序包括本部内全部要求。

这些成文程序（包括任何变化）须经有关部门起草、复查和批准，然后再经质量控制部门复查与批准。

（b）在实施各种生产和加工控制功能中，遵循已制定的生产和加工控制程序。

并在执行时以文件加以证明。

程序中出现的任何偏差，应作记录，并提出证据。

211·101成份的进料

成文的生产和控制程序包括下面的内容，其设计应保证所生产的药品具有本品原有的均一性、含量和效价、质量和纯度。

（a）按处方配制的药品,保证其活性成份含量不低于100％标示量或规定量。

（b）生产药品用的成份应称量、测量或适当粉碎。

若一种成份从原来容器转移到另一容器内，用下列资料以鉴别：

（1）成份名称或项目代码。

（2）接收或控制号。

（3）在新容器中的重量或份量。

（4）使用此成份配制的一批药品，包含其产品名称、含量和批号。

（c）成份的称重、测量或粉碎操作，应受到严密的监督。

所盛成份已用于生产的每一容器，须经第二人检查，保证：

（1）此成份是由质量控制人员发放的。

（2）重量或份量正确，与批生产记录一致。

（3）容器经严格鉴别。

（d）每一成份投料时—人操作，另一人核对。

211.103产量计算

在药品生产、加工或贮存的每一适当阶段结束时，测算实际产量与理论产量的百分比，此计算由一人进行,另一人单独核对。

211·105设备鉴别

（a）在整个生产周期内，同批药品生产使用的全部混合和贮存容器、生产线和主要设备应严格识别，标示出药品的成份，需要时，还须标出所处的加工阶段。

（b）一种药品每批生产使用的主要设备，以一鉴别性识别号或代号加以识别。

此鉴别号或代号记录在该批产品的记录上。

若生产中只使用一种特殊型号的设备。

可用该设备名字代替鉴别性识别号或代号。

211·110中间体和药品的取样与检验

（a）制订和遵循说明每批的加工过程控制及对加工过程中材料的适当样品实行检验或检查的成文程序，保证药品的—致性和完整性。

上述控制程序包括，但不限于如下内容：

（1）片剂或胶囊的重量变化。

（2）崩解时间。

（3）充分混和，保证均匀。

（4）溶解时间和溶解速率。

（5）溶液的澄明度、溶解完全性及pH值。

（b）考虑上述特性而制定的有效中间加工规格与药品最终规格一致。

此中间加工规格应在以前可行的加工方法稳定性评估和经应用适当统计学程序断定认为合适的基础上制定的。

样品测试，保证药品和中间体符合规格标准。

（c）在生产加工期间，如在：

重要阶段的开始、结束时或长期贮存后，须做加工材料的均一性、含量或效价、质量及纯度检验，由质量控制部门审定，决定取舍。

（d）不合格的中间体，在隔离系统下鉴别及控制，防止其在生产或加工操作中使用。

211·111生产时间限制

在适当时候，制定完成每一生产阶段的时间限制，保证药品质量。

制定的时间限制产生偏差，如这些偏差不损害药品质量，是可以接受的。

这些偏差应有文字文件证明正当的

。

211·113微生物污染的控制

（a）制订和遵循预防不需消毒药品带有害微生物的适当程序。

（b）制订和遵循预防已消毒药品微生物污染的适当程序。

这些程序包括所有消毒过程的验证。

211·115返工

（a）制订和遵循指导不合格批号返工及保证返工批号达标的程序。

（b）没有质量控制部门复检与批准，不许进行返工。

G．包装和标签控制

211·122材料的检查和使用标准

（a）制订详述标签和包装材料的接收、鉴别、贮存、装卸、取样检验的程序，并遵循这些成文程序。

在接收、用于药品包装和贴标签前，有代表性地对其取样与检验。

（b）符合成文规格标准的标签和包装材料，可批准发放使用。

不符合规格者,不得用于生产。

（c）接收每批不同的标签和包装材料，均须签收、测试。

无论是接收或拒收,须保留其记录。

（d）用于不同药品、含量、剂型及成份数量的标签和标示材料分别贮存，并挂上适当牌证，只限经核准人员接近贮存地区。

（e）作废和陈旧的标签、标示材料及其他包装材料应销毁。

（f）排字印刷在不同药品或同—药品不同规格的品种上使用的标签（或大小相同和同一或相似版式和／或彩色设计图标签）应使其缩到最小。

若使用排字印刷，考虑在印刷期间和印刷后，印刷品的设置、堆放、切裁和管理等，应制订包装和标签工作专门控制程序。

（g）在药品上印标签的生产线。

其上的或与其有关的印刷设备应受到监控、保证所有印痕与本批产品记录中说明的印痕一致。

211·125标签的发放

（a）严格控制已发放的，用于药品的标签。

（b）已发放的一批标签材料。

须认真检查其均一性，应与一批或单批生产记录中说明的标签一致。

（c）核对发放的、已使用的及回收的标签，若发现成品数量与发出的标签数量不符,差额超出根据历史水平先前定下的的数量范围，则需对这些偏差作出评估。

按照211.192要求调查原因。

（d）超出有关批号或控制号的标签，全部应销毁。

（e）回收的标签，如保留应加上证明标志贮存，防止混淆。

（f）制订发放标签的详细控制程序，并遵循。

211·130包装和标签操作

设计保证标签、标示及包装材料正确用于药品的程序，并遵循。

这些程序结合下列特点：

（a）预防混合和由物理的或其他操作空间物质引起的交叉感染。

（b）带批号或控制号药品的鉴别，允许检查该批药品的制造和控制历史。

（c）包装工作开展前，检查包装和标签材料的适用性和正确性，且这些检验所提供的证明文件应符合批生产记录。

（d）使用前，立即检查包装和贴标签设备，保证所有药品离开先前的操作,同时移开不适用于随后操作的包装和标签材料。

检查结果以批生产记录形式提供证明文件。

211.132人用非处方药（OTC）保险包装的要求

（a）一般来说,在联邦食品、药物和化妆品法规下,FDA有权制定非处方药保险包装的统—国家要求。

提高非处方药包装的可靠性和有助保证非处方药的安全与效果.一种零售0TC药品（皮肤科药、牙粉、胰岛素、喉片除外）没有包装在保险包装内或没有适当的标签，根据上述联邦法规501部分，属掺假药：

根据502部分或两者，属错贴标签。

（b）保险包装的要求，每个生产者和包装者，应将零售OTC药品装入保险包装内,若此药易受公众影响，该药应在内保持至售出。

保险包装是内有—个或多个指示物或障碍物的药品包装。

若缺损或失落，能适当地给顾客提供已发生破损的明显证据。

如果因缺损而使产品受损，则要求此包装在设计上应有特色（例如喷雾产品容器）或使用一个或多个有鉴别性的指示物或障碍物加进包装内（例如图案、名称、注册商标、标识或图画等）。

上述“在设计上有特色”之意，即此包装不能用一般的通用材料和加工工艺来复制。

术语“喷雾产品”即用液化气体或压缩气体将容器中的成份喷出。

一个保险包装可以是能提供目视其中包装完整性的密闭容器、第二容器、封闭系统或任何联合系统。

这些保险装置被设计成在生产、分装和销售陈列期间，以适当方法搬运，保持不致受损坏。

（1）两段式明胶硬胶囊产品，除非包装工艺密封的外，最少需二个保险装置。

（2）所有其他产品，包括经保险工艺密封的二段式明胶硬胶囊，最少需一个保险装置。

（c）标签。

除在易拆玻璃安瓿中的氨吸入物、本部分的（b）节规定的喷雾产品或压缩医用氧容器外，本部分涉及的非处方药的每个零售包装，要求带有一“声明”放置在一明显的地方，使顾客对包装的特殊保险装置有所警觉。

此标签“声明”还要求放置于适当的地方，当包装的保险装置破损或失落时，不受影响。

如果选择符合本部分（b）节要求的保险装置是使用鉴别特性的话，那要参考标签“声明”。

例如，在带有一皱缩套的瓶上的标签“声明”应写“为了保护起见，此瓶颈周围印有标志”。

（d）申请免除对包装和标签的要求。

生产者和包装者可申请免除本部分对包装和标签的要求。

—个免除申请，要求按本章10·30，以公民申请形式提交，且根据“免除保险包装申请条例”加以鉴别。

申请所需之内容如下：

（1）药品名称。

若申请的是某一类药，需列出类名，并列出该类药中的产品表。

（2）药品没必要实施或不能达到本部门的保险包装或标签的要求的理由。

（3）选择的措施的可行性报告；申请者已采取的措施的可行性报告；减少产品或药品种类掺假的可能性的报告。

（4）证明免除