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图2.在随机分配到依那普利组或ARNI组、确诊为DM和在筛选时HbA1c浓度≥6.5％的非DM患者中，在筛选时和3年随访期间的HbA1c浓度[21]。
ACEI：
血管紧张素转换酶抑制剂;ARNI：
血管紧张素受体脑菲肽酶抑制剂;HbA1c：
糖化血红蛋白A1c。
Packer等人再次分析了在伴DM（3784例）和不伴DM（4615例）的患者肾功能恶化的背景下，进行的PARADIGM－HF试验。
无论使用何种治疗药物，非DM患者的肾功能恶化率显著低于DM患者（分别为－1.0ml/min/1.73m2/年；95％CI－1.2－－1.0）vs（－2.0ml/min/1.73m2/年；95％CI－2.1－－1.9，p＜0.0001）[21]。
根据Packer等人的研究，eGFR的下降率ARNI组低于依那普利组，但统计学上获得的数值与Damman等人获得的数值不同，因为确定的标准不同（－1.3ml/min/1.73m2/年vs－1.8ml/min/1.73m2/年，p＜0.0001）。
需要指出的是，在DM患者中应用ARNI的获益大于非DM患者（差异0.6ml/min/1.73m2/年；95％CI,0.4–0.8 vs 0.3ml/min/1.73m2/年；95％CI,0.2–0.5,p=0.038）.。
图3.当使用ARNI时，除了其他外，实际上被阻断的脑菲肽酶不能降解而导致其浓度增加，更好地控制血糖的机制（“–”示抑制；“↑”示增加）。
ARNI：
血管紧张素受体脑菲肽酶抑制剂;BNP：
B型利钠肽；DPP－4：
二肽基肽酶－4；GLP－1：
胰高血糖素样肽－1型受体。
ARNI除了减轻eGFR的下降外，还可降低服用盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）和RAAS抑制剂的患者发生高钾血症的风险。
这在Desai等人进行的亚组分析中得到了证实[22]。
作者比较了4671名在基线时服用MRAs并被随机分为ARNI组和依那普利组的患者。
尽管血钾水平＞5.5mmol/L的高钾血症总发生率在两个治疗组中相似，但血钾水平＞6.0mmol/L的严重高钾血症的发生率，在依那普利组高于ARNI组（3.1/100例/年vs2.2/100例/年；HR1.37；95％CI，1.06–1.76，p=0.02）（表3）。
对791例基线时没用MRAs，而在PARADIGM－HF试验期间开始服用MRAs的患者进行分析表明，依那普利组的严重高钾血症比ARNI组更常见（3.3/100例/年vs2.3/100例/年；HR1.43；95％CI，1.13－1.81，p=0.003）。
尽管两组间高钾血症的风险在统计学上并不显著，但没用MRA的患者与用了MRA的患者发生严重高钾血症的风险，在统计学上是显著的[23]。
一般来说，在基线时接受MRAs治疗的患者更年轻，表现出更严重的心衰症状和更高的血钾水平，并且更频繁地使用利尿剂。
因此，看来心衰患者在MRA治疗过程中，ARNI可以降低高钾血症的风险。
PARADIGM－HF研究有几个局限性，因此，有必要对结果进行特别仔细的分析。
首先，患者在基线时没有按照MRA的使用情况进行随机分组。
其次，在研究期间，对于那些接受MRAs治疗的患者，没有进行给药剂量或使用MRAs依从性的监测[22，23]。
最后，磨合期排除了在给药期间不能耐受ARNI或ACEI或出现高钾血症的患者。
由于MRA治疗组和未用MRA组之间的残余差异，一些患者在试验初期被排除在外。
随机分到依那普利或ARNI两组患者中高钾血症的真正风险，可能被低估，而高钾血症风险和ARNI活性与上述风险的相关性，需要进一步调查[22，24]。
ARNI对DM患者血糖控制的影响
DM是一种经常伴随慢性心力衰竭的共病，是心力衰竭进展的独立危险因素[25，26]。
Kristensen等人的研究结果显示，大约1/5没有确诊DM病史的HFrEF患者，患有未确诊的DM，1/3的患者实际上为DM前期。
作者根据筛选时测得的糖化血红蛋白（HbA1c）浓度，将所有没有DM病史的病人分成三组：
正常＜6.0％，DM前期6.0－6.4％（2103例）和未诊断的DM≥6.5％（1106例）；先前诊断为DM的患者，无论HbA1c浓度如何，均被视为DM（2907例）[27]。
一项分析显示与无DM病史的患者相比，有DM病史的患者，心力衰竭住院或心血管疾病死亡的主要复合终点风险更高（HR1.38；95％CI，1.25－1.52，p＜0.001）；与HbA1c正常的患者相比，未确诊的DM和确诊的DM患者的风险也较高（分别为HR1.39；95％CI，1.17－1.64，p＜0.001）和（HR1.64；1.43－1.87，p＜0.001）；和与HbA1c正常的患者相比，DM前期患者的风险也增高（HR1.27；95％CI，1.10－1.47，p＜0.001）。
图4.依那普利组与ARNI组在8个月和36个月随访时KCCQ体力和社会活动变化评分差异[37,38].KCCQ:
康萨斯城心肌病调查问卷。
在Seferovic等在其事后分析中显示，ARNI改善了既往诊断为DM的患者和未诊断为DM而HbA1c≥6.5％的患者的血糖控制[26]。
尽管在筛选时两个随机组中的HbA1c水平没有显著差异，但在随访的第一年，依那普利组的HbA1c浓度降低了0.16％，而ARNI组则降低了0.26％（组间降低了0.13％；95％CI，0.05–0.22，p=0.0023），并且在3年的随访中仍然较低（组间减少0.14％；95％CI，0.06－0.23，p=0.0055）（图2）。
此外，与依那普利组相比，ARNI组的胰岛素或口服降糖药物的新使用率更低，这提高了ARNI在合并DM的HFrEF患者中优化药物治疗的地位。
当使用ARNI时，潜在的更好的血糖控制的病理生理机制尚未完全了解，需要进一步研究。
目前认为，这通常是由于如BNP、缓激肽和胰高血糖素样肽－1（GLP－1）等活性肽的浓度较高，不能被无活性的脑菲肽酶降解所致（图3）[28－33]。
虽然使用ARNI通过增强内源性GLP－1的抗高血糖作用，对DM患者似乎有益，但同时使用ARNI和GLP－1长效类似物，治疗合并DM的心力衰竭患者可能有害。
联合应用ARNI和GLP－1类似物的有害作用，可以解释为GLP－1对心率和环磷酸腺苷浓度的影响增强，从而限制了ARNI的疗效[34]
ARNI对包括心源性猝死在内的全因死亡率的影响
在PARADIGM－HF试验中，与依那普利相比，ARNI对慢性心衰患者心血管死亡和全因死亡率下降的影响是无可争辩的。
Desai等为了更好地理解死亡模式，研究了试验中的数据[35]。
据作者介绍，大多数死亡是由心血管疾病引起的（80.9％），其中大多数是心源性猝死（44.8％），其次是心力衰竭恶化（26.5％）[35]。
与依那普利组相比，ARNI组心血管死亡风险显著降低（HR0.80[95％CI，0.72–0.89]，p＜0.001）；与依那普利组相比，ARNI组死亡率降幅更大，而心源性猝死（HR0.80；95％CI0.68–0.94，p=0.008）和心衰恶化引起的死亡（HR0.79；95％CI0.64–0.98，p=0.034）两者降幅相似。
ARNI降低死亡率和心源性猝死的确切机制尚不清楚。
然而，Sarrias和BayesGenis认为，脑菲肽酶的抑制直接参与了这一过程[36]。
利钠肽浓度升高导致分子级联反应，进而减少心肌炎症、心肌细胞死亡、肥大和纤维化；这4个因素都有利于HFrEF患者逆转或减少左心室重构。
通过脑啡肽、内啡肽和缓激肽诱导的抗心律失常作用，它们可降低导致心源性猝死的室性心动过速和室性早搏的发生率。
与ACEI相比，ARNI应用在减少适当电击、非持续性室性心动过速（nsVT）和室性早搏（PVC）方面的有益效果。
Diego等对120例植入了ICD的HFrEF患者，进行了一项前瞻性、非随机试验。
患者最初在前9个月内接受ACEI或ARB治疗，然后，在随后的9个月随访中ACEI或ARB被改为ARNI。
结果显示，与ACEI相比，使用ARNI对降低适当电击、非持续性室性心动过速（nsVT）和室性早搏（PVC）可产生有益影响[37]。
与ACEI或ARB相比，ARNI显著降低：
nsVT发作（5.4±0.5vs15±1.7，p＜0.002）、sVT和适当的ICD电击（0.8％vs6.7％，p＜0.02）、每小时PVCs（33±12vs78±15，p＜0.0003），并增加双心室起搏率（从95％±6％增加到98.8％±1.3％，p＜0.02）。
这种类型的原创性研究引发了一个问题，如果我们有ARNI，是否还需要ICD[38]但现在的答案并不明显，而且ARNI潜在的抗心律失常活性有待进一步研究。
ARNI对健康相关生活质量的影响
PARADIGM－HF试验的设计不仅包括客观和可测量的数据收集，而且还允许患者在使用ARNI或ACEI时，对其健康相关的生活质量（HRQL）进行主观分析，并在随机时和随机后4、8、12、24和36个月后，完成堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评估[39]。
KCCQ包括有关临床状况（即四肢肿胀、疲劳或呼吸短促）和社交或体育活动（即淋浴/洗澡、快走/慢跑或工作/做家务）。
由Lewis等人进行的亚组分析表明，ARNI组患者8个月时的KCCQ临床总分和KCCQ总体得分均优于依那普利组（分别为临床总得分，+0.64vs－0.29，p=0.008，总体总结得分，+1.13vs－0.14，p＜0.001）[40]。
同样，Chandra等比较了8个月和36个月时调整后的大多数体力和社交活动变化得分[41]。
结果表明，在基线时，如慢跑和性关系这类活动的平均得分最低，而穿衣服和洗澡的平均得分最高。
在8个月时进行的分析显示，除穿衣和洗澡外，所有社交或体力活动的显著调整后变化得分（分别为0.25；95％CI，－0.66－1.16，p=0.59和0.68；95％CI，－0.24－1.59，p=0.15），家务和性关系的最大调整后变化得分（分别为2.35；95％CI，1.19－3.50，p＜0.001和2.72；95％CI，0.97－4.46，p=0.002）（图4）；36个月后的结果相似。
因此，体力和社交活动的改善被认为是9岁左右（95％CI，4－13岁，p＜0.001），有利于ARNI组。
何时启动ARNI？
TRANSITION研究
TRANSITION（在急性失代偿事件后HFrEF患者出院前和出院后启动ARNI治疗的比较）是一项随机、同步、开放性研究，旨在比较LVEF≤40％和NYHAII－IV级的HFrEF患者，包括新诊断的心衰和未用ACEI/ARB的患者（入院前4周内未用ACEI/ARB），在急性失代偿性心力衰竭（ADHF）发作后，血液动力学稳定（定义为入选前24小时无需静脉注射利尿剂，随机分组前至少6小时收缩压＞110mmHg），在出院前和出院后不久（1－14天）开始使用ARNI。
而对于PARADIGM－HF试验的所有患者，在入选前至少4周均给予了相当于依那普利10mg/d稳定剂量的ACEI/ARB。
TRANSITION试验主要终点是随机分组后10周时，每天两次服用200mgARNI的患者比例。
结果出院前组493名患者中45.0％和出院后组490例患者中50.4％达到这终点（相对风险比[RRR]0.893；95％CI，0.783－1.019，p=0.092）[42，43]。
由于ARNI的不良事件发生率及其停药率在出院前用药组和出院后用药组相似，因此，可以得出结论，在ADHF发作后，包括新发心衰和未用ACEI/ARB的患者在内，无论是在医院还是出院后不久，启动ARNI治疗HFrEF都是安全的。
结论
PARADIGM－HF是一项精心设计的临床试验，该试验证实了对于LVEF≤35％的HFrEF患者，尽管进行了优化的药物治疗包括CRT或ICD，仍有NYHAII－IV级症状时，启用ARNI均可带来获益。
虽然，我们并不了解ARNI作用的所有机制及其减轻心衰症状的方式，但一些亚组分析为我们提供了宝贵的经验，帮助我们了解ARNI如何降低伴或不伴CKD患者的eGFR减退和高钾血症的风险、改善DM患者的血糖控制、预防室性心律失常或心源性猝死、以及改善健康相关的生活质量。
TRANSITION最新研究，ARNI要比既往更早启动的结果表明，ARNI的使用率将很快提高。
它给受到心衰影响却对常规治疗没有真正积极反应的患者带来了希望。
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