吡格列酮对非酒精性脂肪肝临床疗效和安全性评价研究进展全文.docx

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吡格列酮对非酒精性脂肪肝临床疗效和安全性评价研究进展全文

2021吡格列酮对非酒精性脂肪肝临床疗效和安全性评价研究进展（全文）

　　糖尿病是全球第四大导致死亡的疾病。

根据国家糖尿病联盟统计，2000年全球有糖尿病患者1.51亿，目前全球有糖尿病患者约2.85亿，预计到2030年，全球糖尿病患者将增长到5亿。

糖尿病已经不仅是发达国家的“富贵病”，经济正在腾飞的发展中国家正日益成为糖尿病的“重灾区”，目前世界糖尿病患者人数最多的前3位国家为中国、印度和美国。

非酒精性脂肪肝（NASH）是糖尿病最常见的一种合并症，NASH可使胰岛素敏感性降低，增加心血管危险。

目前尚无有效的方法治疗NASH。

　　研究显示，降糖药吡格列酮可逆转NASH各阶段纤维化进展，不管患者是否伴有糖尿病。

这也为该药物在肝脏相关并发症高危患者临床结局的评估提供了理论基础。

此外，自噻唑烷二酮（TZD）类糖尿病治疗药物问世以来，关于其副作用争论不断，特别是罗格列酮早已下架。

吡格列酮是否也具有与罗格列酮一样的副作用？

一直以来使人们关注热点。

本文将近年发表的相关研究进行简单梳理，便于临床应用。

1吡格列酮的作用机制

　　内脏脂肪过多与慢性全身性炎症反应和心血管并发症有关，并且是导致NASH主要原因。

Kodama等[1]通过使用18F–氟脱氧葡萄糖（FDG）–正电子发射断层扫描（PET）成像和计算机断层扫描（CT）成像，评估了吡格列酮对脂肪组织葡萄糖代谢的影响。

该研究入选了56例糖耐量异常（IGT）或2型糖尿病（T2DM）患者中，进行PDG–PET和CT成像检查，在所有患者中测量血脂和血糖谱，以及炎性生物标志物。

这些患者被随机分到吡格列酮或格列美脲治疗16周。

通过FDG摄取（以正常血液标准化摄取值的目标背景比值（TBR）表示）评估内脏脂肪组织代谢活动。

该研究结果表明，在基线水平，内脏脂肪TBR值高于皮下脂肪。

吡格列酮显著降低内脏脂肪容积和TBR值；格列美脲对内脏脂肪容积或TBR值没有影响。

吡格列酮和格列美脲治疗都未显示对皮下脂肪容积和TBR值有任何影响。

16周吡格列酮治疗后，内脏脂肪TBR的减少与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的增加相关。

该研究发现，吡格列酮降低IGT或T2DM患者内脏脂肪容积及其代谢活动，对内脏脂肪的有益影响可能独立于其降血糖作用。

　　一项研究入选了106例多囊卵巢综合征（PCOS）女性，将其随机分为两个干预组（Arm1和2）。

Arm-1中的参与者每天接受二甲双胍（500mg两次/d），而Arm-2中的参与者则接受二甲双胍（500mg两次/d）和吡格列酮（15mg/d），持续12周。

使用ELISA法测定白介素-6（IL-6）和IL-8的血清水平，使用胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）法评估胰岛素抵抗。

结果显示，基线时，PCOS女性的循环中IL-6和IL-8的水平显著升高。

治疗降低了两组IL-6的水平，然而，只有联合组的IL-6水平显著下降。

两组治疗后血清IL-8水平均有明显下降，两组的HOMA-IR和胰岛素水平也有所下降。

两组中睾酮、促卵泡激素和催乳素均显著下降，两组中黄体生成素也下降，然而，只有在联合组中变化显著。

该研究结果表明吡格列酮具有胰岛素增敏和抗炎作用[2]。

Nwadiugwu等[3]检索了454项研究，入选了9项研究进行分析。

数据分析显示，升高的C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6是糖尿病相关血管病中最常见的炎症指标，而升高的IL-10和可溶性晚期糖基化终产物受体（RAGE）是更好结果的指标。

吡格列酮、辛伐他汀和非诺贝特可以显著降低炎症事件而格列美脲或苯磷硫胺无此作用。

以上研究证据提示，炎症活动与糖尿病相关的血管病有关；吡格列酮可以通过抑制炎症活动和增加抗炎作用改善糖尿病患者的预后。

　　Fiorentino等[4]为了确定2型糖尿病（T2DM）患者骨骼肌（SKLM）线粒体功能障碍并评估吡格列酮对SKLM线粒体蛋白质组的影响。

将参试患者分成2组，第I组为8例正常葡萄糖耐量（NGT）和8例T2DM参试者。

第2组包括24例NGT和24例T2DM患者。

24例T2DM患者中，20例随机接受安慰剂或吡格列酮（15mg/d），为期6个月。

治疗6个月后，重复SKLM活检。

研究结果形式，1组的线粒体蛋白质组学分析显示，T2DM组和NGT组之间参与氧化代谢的几种线粒体蛋白存在差异表达，ATP合酶α链（ATP5A）、电子转移黄素蛋白α亚基（ETFA）、细胞色素C氧化酶亚基VIb亚型1（CX6B1）、丙酮酸脱氢酶蛋白X（ODPX）、二氢硫辛酰胺脱氢酶（DLDH）、二氢硫辛酰胺-S-琥珀酰转移酶（DLST）和丝裂素的ATP合成显著降低；与NGT受试者相比，T2DM患者的羟酰基辅酶A-脱氢酶（HCDH）、3,2-反式-烯酰-CoA-异构酶（D3D2）和?

3,5-?

2,4-二烯酰-CoA-异构酶（ECH1）显著上调。

　　通过对从第2组获得的SKLM裂解物进行免疫印迹分析，与NGT受试者相比，患有T2DM的受试者表现出较低的ATP5A（-30%）、ETFA（-50%）、CX6B1（-30%），ATP生物合成的关键因素，以及结构蛋白mitofilin（-30%）。

T2DM与参与三羧酸循环DLST和ODPX的酶丰度降低（-20%）以及HCDH和ECH1水平升高有关，这些酶与脂肪酸分解代谢有关（+30%）。

在接受吡格列酮治疗6个月的T2DM受试者中，ATP5A、ETFA、CX6B1和mitofilin的SKLM蛋白丰度恢复。

此外，在吡格列酮治疗后，HCDH和ECH1的蛋白质水平分别降低了10%和15%。

该研究结果提示，T2DM与参与氧化磷酸化的线粒体蛋白水平降低和增加与SKLM中的脂肪酸分解代谢有关的大量酶。

吡格列酮可改善T2DM患者的SKLM线粒体蛋白质组学特征。

2对NASH的作用

　　2.1随机对照试验（RCT）

　　一项随机、双盲、安慰剂对照试验共纳入101例患者（其中87例已经确诊患有NASH）；49%的参与者为糖尿病前期患者，51%的参与者为T2DM患者。

这些参与者被随机分配至吡格列酮治疗组（30mg/d，逐渐增至45mg/d）或安慰剂治疗组8个月。

基线时，安慰剂组有55%的参与者患有糖尿病，吡格列酮组有48%的参与者患有糖尿病。

两组NASH组织学证实的比例分别为88%和84%。

主要研究结局为在两种不同组织学分类中非酒精性脂肪肝病活动性评分（NAS）至少降低2分且无肝纤维化的恶化进展。

研究人员分别在0、18和36个月时对参与者肝脏组织进行了活检。

吡格列酮治疗组NAS改善及无肝纤维化恶化比例更高，三项评分（脂肪变性、炎症和气球样变）均显著改善。

接受吡格列酮治疗的参与者中有51%达到NASH的治愈，而对照组为19%。

研究前18个月的疾病改善一直持续到36个月。

吡格列酮治疗组和安慰剂组纤维化改善比例分别为39%、25%。

在纤维化评分平均变化上，吡格列酮较安慰剂有小幅度改善（?

0.5vs0.0）。

虽然在前18个月吡格列酮较安慰剂在延缓纤维化进展上效果更好（纤维化比例分别为，12%vs28%），但是在后18个月并未见疾病的进一步改善。

尽管吡格列酮治疗组相较于安慰剂组体重轻度增加2.5kg，但是两组总的不良事件发生率相似[5]。

　　一项RCT比较了托福格列净和吡格列酮治疗T2DM合并NAFLD患者的有效性。

40例参试者根据MRI质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）、血红蛋白A1c（HbA1c）、丙氨酸转氨酶（ALT）进行分层，并随机分配（1:

1）接受20mg托福格列净或15~30mg的吡格列酮口服，每天一次，持续24周。

主要终点是24周时MRI-PDFF的绝对变化。

通过MRI-PDFF评估治疗24周后肝脏脂肪变性的变化，研究结果显示两组均显着下降（吡格列酮和托格列净组分别为-7.54%和-4.12%）。

与基线相比，托格列净组体重在24周后减少了3.6%，而吡格列酮组体重增加了1.7%。

未发生危及生命的事件或治疗相关的死亡。

该研究结果提示，吡格列酮可使肝脏脂肪变性降低7.54%，效果优于托福格列净[6]。

　　2.2荟萃分析

　　一项荟萃分析共入选了9项RCT涉及516例患者，其中5项为吡格列酮评估试验；其他3项涉及罗格列酮的评估。

结果汇总分析显示，TZD类药物治疗与晚期肝纤维化改善相关。

与没有接受TZD类药物治疗的参与者相比，接受TZD类药物治疗的参与者晚期肝硬化改善可能性高3倍多（OR=3.15）。

研究次要结局为任一阶段肝纤维化至少下降一个阶段。

结果显示，与没有接受TZD类药物治疗的参与者相比，TZD类药物治疗改善任一阶段肝纤维化比例达到66%（OR=1.66）。

对于不伴有糖尿病的患者，研究结果相似。

与没有接受TZD类药物治疗的参与者相比，晚期纤维化改善可能性高近3倍（OR=2.95）；任一阶段肝纤维化改善比例达到76%（OR=1.76）。

不过，仅发现吡格列酮治疗与肝组织学有益变化的相关性，罗格列酮带来的获益不显著。

与对照组相比，接受TZD类药物治疗的参与者体重平均增加2.7%。

TZD类药物治疗与下肢水肿风险增加2.36倍相关[7]。

　　Panunzi等[8]进行了系统评价和贝叶斯网络荟萃分析，对组织学证实的NASH成年参与者进行分析。

该研究入选了48项试验，包括2356例成人，就减少NAS而言，最有效的治疗方法是吡格列酮和Roux-en-Y胃旁路术（RYGB；吡格列酮：

-1.50和RYGB：

-1.00）。

吡格列酮也是治疗脂肪变性和减少小叶炎症的XX疗法。

RYGB是减少肝细胞气球样变的最佳治疗方法，而抗氧化剂似乎最适合改善纤维化。

体重指数（BMI）每降低1%，NAS就会降低1.3%（β=1.28%）。

相反，HOMA-IR指数降低1%使NAS降低0.3%（β=0.31%）。

被认为有前景的治疗方法，如elafibranor、simtuzumab、selonsertib、cenicriviroc、奥贝胆酸和利拉鲁肽，均未显着减少NAS或肝纤维化。

该研究结果提示，吡格列酮和RYGB是NASH最有效的治疗方法，抗氧化剂可能有效减少肝纤维化，减轻体重和改善肝脏胰岛素抵抗是治疗NASH的有前途的方法。

　　2.3药物间的比较

　　一项荟萃分析纳入了29项RCT，涉及总共2617例使用格列酮（n=8研究）、二甲双胍（n=6研究）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）（n=6研究）、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和或钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂（n=7研究）治疗NAFLD的研究。

尽管大多数抗高血糖药物可改善血清肝酶水平，但只有吡格列酮和利拉鲁肽显示出改善NAFLD的组织学特征，仅使用吡格列酮对肝纤维化也有轻微的有益作用。

该研究结果提示，吡格列酮可显著改善NAFLD或NASH患者组织学特征[9]。

另一项荟萃分析研究了吡格列酮和三种新型抗糖尿病药：

GLP-1RA、SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂治疗NAFLD效果。

该研究入选了26项研究涉及946例NAFLD患者。

研究结果显示，所有四种药物均观察到丙氨酸氨基转移酶（ALT）降低：

吡格列酮[平均差（MD）-38.41]、SGLT2抑制剂（MD-16.17）、GLP-1RA（MD-27.98）和DPP-4抑制剂（MD-7.41）。

改善肝脏脂肪变性效果：

吡格列酮（SMD-1.01）和GLP-1RA（SMD-2.53）。

SGLT2抑制剂（SMD-4.64）和DPP-4（SMD-2.49）抑制剂趋向于减少脂肪变性。

该研究结果提示，吡格列酮对糖尿病和非糖尿病NAFLD患者的转氨酶和肝脏组织学均有显着改善，新型抗糖尿病药物可以改善肝酶和肝脂肪变性[10]。

　　Song等[11]进行了一项荟萃分析来研究利拉鲁肽对T2DM患者NAFLD的影响。

该研究共纳入535例患者，与安慰剂组或对照组相比，利拉鲁肽降低了肝脏脂肪（LF）、BMI（MD-1.13）、脂蛋白，包括高密度（MD-0.10）和低密度脂蛋白（MD-0.26），糖化血红蛋白A1c（HbA1c）（MD-0.86），总胆固醇（MD-0.34）和甘油三酯（MD-0.29）。

与几种降糖药相比，在降低肝脏脂肪方面吡格列酮效果XX。

Lian等[12]综合评价和比较各种降糖药对合并或不合并糖尿病的NAFLD患者的治疗效果。

该研究入选了20项符合纳入标准的合格试验。

与其他药物相比，吡格列酮对丙氨酸氨基转移酶（ALT）（-8.01）和天冬氨酸氨基转移酶（AST） （-5.0）水平的影响更大，也与体重增加风险增加（3.62）和BMI增加（0.59）相关。

GLP-1RA和二甲双胍可显著降低ALT（利拉鲁肽：

-9.36和二甲双胍：

-2.84）并且可显著降低AST（利拉鲁肽：

-5.14和二甲双胍:

-2.39）。

该研究结果提示，吡格列酮可显著改善NAFLD患者的肝脏和糖代谢。

GLP1RAs如利拉鲁肽和艾塞那肽或二甲双胍可以联合使用降低吡格列酮相关的体重增加风险。

3 安全性评价

　　一项荟萃分析纳入了810000例T2DM患者，其中429000例服用罗格列酮，381000例服用吡格列酮。

经分析发现，与吡格列酮相比，罗格列酮与心脏病发作风险增加约16%、充血性心力衰竭风险增加22%以及死亡风险增加14%有关，各项比较的差异均具有统计学意义。

经计算转化后，相当于在每10万例接受罗格列酮治疗而非吡格列酮治疗的患者中，额外增加170例心肌梗死、649例心力衰竭以及431例死亡。

该研究结果提示，与同类药物吡格列酮相比，罗格列酮与心脏病发作、心力衰竭以及死亡之间具有显著的统计学相关性。

进一步证实了罗格列酮的心血管安全性劣于吡格列酮[13]。

　　Lewis等[14]进行了一项膀胱癌队列分析，共纳入193099例参试者，其中464例患者和464例匹配对照者进行了病例对照分析以评估其他混杂因素影响，另外对其中236507例进行了一项队列分析评估其他10种癌症（前列腺癌、乳腺癌、肺/支气管癌、子宫内膜癌、结肠癌、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、肾/肾盂癌、直肠癌和黑色素瘤）的风险。

在膀胱癌队列中，有34181例在随访期间接受吡格列酮治疗。

总体上，有0.65%的参与者被诊断为膀胱癌，但并未发现吡格列酮使用与膀胱癌之间有明显的相关性（HR=1.06）。

通过病例对照分析，发现曾经使用吡格列酮和从未使用过吡格列酮者的膀胱癌发病率相似，分别为19.6和17.5。

而在评估其他10种癌症风险的队列分析中，有16%的参与者一直使用吡格列酮到随访结束。

吡格列酮使用与大部分癌症发生风险之间都没有相关性，但前列腺癌（HR=1.13）、胰腺癌风险（HR=1.41）有所增加。

该研究结果提示，吡格列酮使用与膀胱癌风险增加没有明显的相关性。

　　IRIS研究将3876例糖尿病前期患者随机分配至吡格列酮组和安慰组。

骨折通过季度性面谈确定。

研究结果显示，吡格列酮组218例参与者共发生376次骨折；安慰剂组145例参与者共发生225次骨折；吡格列酮组与安慰剂组5年首次骨折风险分别为13.6%和8.8%（HR=1.53）。

两组高能量骨折风险均较低，但低能量、需要手术或住院的非病理性骨折，两组风险差异为1.6%（HR=1.45）。

研究显示，吡格列酮组相较于安慰剂组男性（HR=1.83）和女性（HR=1.32）骨折风险均增加。

吡格列酮对具体骨骼及骨骼区域并无选择性影响；HR从上肢骨折的1.28到脊柱骨折的2.07不等。

治疗依从性上两组均存在性别差异，吡格列酮组女性及男性1年内每天至少30mg的依从率分别为64%和76%；安慰剂组女性和男性的依从率分别为77%和88%。

该研究结果表明，相较于安慰剂治疗，罹患脑血管病的糖尿病前期患者接受吡格列酮治疗骨折风险增加[15]。

　　Mannucci等[16]比较了降糖药物对血糖控制、体重、低血糖、胃肠道不良事件和生活质量的影响。

该研究纳入了符合所有纳入标准的68项试验。

在12周时，当考虑间接比较时，与二甲双胍相比，胰岛素促泌剂（IS）的降糖幅度更大（SDM=-0.3%）；吡格列酮的疗效次之。

在52周时，IS不再与HbA1c的更大降低相关；而GLP-1RA的HbA1c显著降低（SDM=-0.2%）。

在104+周时，只有SGLT-2抑制剂显示出显著更大的HbA1c降低（SDM=-0.2%），而磺脲类和胰岛素的疗效显着降低（SDM=0.1%和0.4%。

结论：

该荟萃分析的结果应与长期结果的证据一起考虑，以便为个体患者选择最合适的药物。

小结

　　糖尿病最常见的一个合并症–NASH已成为一个重要的公共卫生问题，是肝移植的主要原因。

吡格列酮属TZD类糖尿病治疗药物，通过激活脂肪等组织的PPARγ核受体，调节胰岛素应答基因转录，控制血糖的生成、转运和利用。

吡格列酮通过降低IGT或T2DM患者内脏脂肪容积及其代谢活动、胰岛素增敏和抗炎作用和改善T2DM患者的SKLM线粒体蛋白质组学特征对肝脏发挥保护作用。

新的RCT证据显示，吡格列酮可显著延缓NASH患者肝脏的纤维化进展，可使肝脏脂肪变性降低7.54%。

荟萃分析结果显示，吡格列酮改善任一阶段肝纤维化比例达到66%，对于不伴有糖尿病的患者，研究结果相似。

与没有接受TZD类药物治疗的参与者相比，晚期纤维化改善可能性高近3倍；任一阶段肝纤维化改善比例达到76%。

药物间比较结果显示，与其他降糖药物相比，唯有吡格列酮可显著改善NAFLD或NASH患者组织学特征。

吡格列酮对糖尿病和非糖尿病NAFLD患者的转氨酶和肝脏组织学均有显着改善。

新的临床证据提示，吡格列酮对心血管安全性方面优于罗格列酮；与膀胱癌风险增加无关。

但吡格列酮可使体重增加、骨折和水肿风险增加。