冻干粉针生产工艺规程通则.docx
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冻干粉针生产工艺规程通则
Documentnumber：
PBGCG-0857-BTDO-0089-PTT1998
冻干粉针生产工艺规程通则
题目
冻干粉针工艺规程通则
编码
STP-TF（Z）-1001-02
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制定日期
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批准日期
颁发部门
生产管理部
颁发数量
3份
执行日期
替代
STP-TF（Z）-1001-01
分发部门
质量管理部、生产车间、生产管理部
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1.目的：
建立冻干粉针生产工艺规程，确保冻干粉针的生产过程按规定程序进行。
2.范围：
适用于冻干粉针生产的全过程。
3.责任者：
生产管理部技术员、质量管理部QA监督员、车间工艺员、各工段长、操作工。
4.正文
冻干粉针工艺流程及环境区域划分示意图。
操作过程及工艺条件
4.2.1洗瓶
4.2.1.1瓶子需经纯化水或注射用水冲洗，最终淋洗用μm滤膜滤过的注射用水至少冲洗一次。
4.2.1.2洗净的瓶子应在4小时内灭菌，灭菌温度设为350℃，时间在5分钟以上。
4.2.1.3隧道式干热灭菌器已灭菌/去热原瓶子的出口应在单向流保护罩内存放。
4.2.2胶塞清洗：
丁基胶塞需用注射用水清洗，至最终淋洗水符合质量要求。
4.2.3胶塞的灭菌：
经125℃灭菌150分钟。
4.2.4称量
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冻干粉针工艺流程及环境区域划分示意图。
图例
D级区
C级区
B级区
﹡ A级区
非最终灭菌无菌冻干粉注射剂工艺流程及环境区域划分示意图
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4.2.4.1按处方及SOP要求配料，记录原辅料代号、品名、批号并做好称量记录。
4.2.4.2称量及计算必须复核，操作人、复核人应在记录上签名。
4.2.4.3剩余的原辅料应封口贮存。
4.2.4.4天平及其他称重设备每次使用前应校正，并定期由计量部门专人校验，校验结果应予记录。
4.2.5配液
4.2.5.1配制药液用的注射用水必须符合要求。
4.2.5.2按品种进行在线控制。
如测定PH值等。
4.2.5.3凡接触药液的设备、管道和容器具，应根据SOP进行清洁，必要时进行灭菌处理。
4.2.5.4在线控制用计量器具应按SOP要求校验后方可使用。
4.2.5.5按批生产记录及SOP的要求做好各种记录。
4.2.6过滤
4.2.6.1在除菌滤器前采用适当的预过滤器，使用μm的滤器做除菌过滤。
使用时，所有过滤器需用注射用水淋洗，并在灭菌后做完好性检查。
4.2.6.2药液过滤后，除菌过滤器须再次检查其完好性。
4.2.6.3应取少量除菌过滤前的药液，进行菌检，监控微生物污染状况。
4.2.6.4除菌过滤器不得隔天使用，除非通过验证。
4.2.7灌装
4.2.7.1灌装管道、针头、灌装用具等使用前用注射用水洗净并经灭菌，应选用不落微粒的软管，特殊品种的设备及器具应当专用。
4.2.7.2直接与药液接触的惰性气体或压缩空气，使用前应经净化处理，其所含微生物微粒、无油项目应符合规定要求，所有惰性气体的纯度应达到规定标准。
4.2.7.3单向流保护罩发生故障时，应采取应急措施，灌装过程中发生污染，并应适当抽样，将发生故障的产品分开，做好标记，只有调查的结果证明故障对产品质量未造成影响时，方可将出现故障的产品并入同一批内。
4.2.7.4单向流出现暂时故障重新开始灌装前，微粒监测的结果应符合标准。
4.2.7.5灌装过程中应定时进行装量检查，每半小时一次，装量出现偏差时，应及
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时进行调整。
4.2.7.6已灌装的半成品在放入冻干腔室前，应在单向流保护下存放，以防止污染。
4.2.8冻干
4.2.8.1冻干腔室应使用除菌过滤器，冻干结束后，以除菌过滤器的氮气或空气平衡腔室的真空。
小瓶应在略有真空条件下，如-20KPa条件下压塞，以保证封口的完整性。
4.2.8.2冻干腔室应定期进行在线清洁。
4.2.9压盖
4.2.9.1压盖作业的级别不低于100000级。
4.2.9.2如在同一无菌操作区内进行压盖与灌装，铝盖应予以灭菌，并有防止微粒污染的措施。
4.2.9.3小瓶的封口完好性应予验证。
4.2.9.4应严格控制好压盖压力的上下限，确保产品的密封性。
4.2.10包装
4.2.10.1外包装作业中应进行目检，剔除外观异常的产品及铝盖松动等疵品。
4.2.10.2贴签、包装及装箱过程中应经常检查包装材料上的品名、规格、批号、有效期、数量是否正确，内外箱标识及内容是否一致。
4.2.10.3包装结束后应及时清场，并填好清场记录，并将包装品交待验库，检验后入库。
4.2.11无菌区清洁与消毒
4.2.11.1无菌操作区内消毒用的乙醇应除菌过滤。
4.2.11.2应使用不易脱落微粒经灭菌的清洁工具，地面清洁所用拖把等应予灭菌，不可灭菌时，则应消毒处理。
4.2.11.3无菌操作区不得存放潮湿的清洁工具。
4.2.11.4无菌室应有专用的清洁规程及环境监控计划。
4.2.11.5按清场管理的有关规定进行清场。
工艺卫生和环境卫生
4.3.1物流程序：
原辅料→半成品（中间体）→成品（单向顺流、无往复运动）
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4.3.2物净程序：
物品→前处理→消毒、清洁区
4.3.3人净程序：
人→门厅→更鞋
（一）→更衣
（一）→洗手、脸、腕→更鞋
（二）→更衣
（二）→洗手、手消毒→更衣（三）→手消毒→洁净区
4.3.4人净标准：
区 域
清洁标准
清洁部位
洁净区
无尘粒、无污染
身体清洁≥（7）次/周
戴口罩、手套必需
更衣、鞋、帽必需
一般区
常 规
常 规
4.3.5工作服标准：
洁净服选用防静电、无尘、耐酸碱、耐蒸汽灭菌、不剥落纤维、不断线等四连体无菌衣，必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。
4.3.6洁净区利用臭氧熏蒸法对空间消毒，75%乙醇等消毒剂对地面物品和接触药品的机械表面进行消毒，用强碱液对容器具进行处理。
厕所利用清洁剂进行清洗除垢，甲酚皂除臭消毒，一般区采用常规法进行处理。
4.3.7本产品工艺过程中所需的SOP名称及要求
序号
名 称
要 求
1
人员进出无菌区净化的标准操作程序
严格按照洁净区人员更衣程序进行
2
冻干粉针剂配料系统标准操作程序
严格按照规定程序进行，并认真核对各品种、规格、名称、批号、重量等。
3
冻干机岗位操作程序
按照冻干机SOP程序执行冻干室应进行在线清洁
4
超声波洗瓶机岗位
操作程序
定期清洗冲瓶管道，防止污染
5
胶塞清洗灭菌岗位
操作程序
注射用水清洁做好记录
6
灌装岗位标准操作程序
灌装用具使用前用水洗净并灭菌，进行装量检查
7
轧盖机岗位操作程序
铝盖应灭菌，验证小瓶封口是否完好
8
筒式除菌过滤器标准
操作程序
应使用μm的滤器作除菌过滤，注射用水淋洗并灭菌，滤器不得隔天使用
9
洁净区清洁、消毒标准
操作程序
消毒用乙醇应除菌过滤，应使用灭菌的清洁用具
10
印字贴标机岗位标准程序
按照条文规定执行，整理记录
11
目检岗位标准程序
剔除外观异常的产品及铝盖松动等疵品
12
抗生素瓶半压塞灌装机的标准操作程序
灌装管道、针头、灌装用具使用前用注射用水洗净并经灭菌
灌装过程中应定时进行装量检查，装量出现偏差时，应及时进行调整
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4.3.8原辅料、中间产品和成品的质量标准和技术参数贮存注意事项
4.3.8.1原辅材料、中间产品和成品的质量标准：
见各品种质量标准
4.3.8.2一切原辅料、半成品、成品必须在清洁环境下存放，严防异物污染药品。
4.3.8.3中间体、半成品的贮存，应有明显的标记，放置有序，分批号整齐摆放。
4.3.8.4贮存室必须清洁、干燥，合格、不合格与待验品种应分别码放，有明显的标志。
4.3.8.5出入库要按规定的程序办理，需要在车间存放的原辅料包装材料，不超过两天使用量，用量较少的原辅料可以结合其特殊性，允许车间暂存，待该品种结束后集中办理退库手续。
4.3.8.6注意安全，生产前后应随时进行安全检查
4.3.9中间产品的检查方法与控制
工 序
质量控制点
质量控制项目
频次
制 水
纯化水
电导率
1次/2h或在线监控
微生物
1次/周
注射用水
PH值、氯化物、氨盐
1次/2h或电导 可设在线监控
《中国药典》
1次/月
洗 瓶
过滤后注射用水
澄明度
定时/班
洗净后玻瓶
清洁度
1次/2h
干燥、灭菌
温度、时间
1次/班
灌 装
灭菌后胶塞
最终淋洗水
1次/班
灭菌后玻瓶
清洁度
2次/班
灌装后半成品
装量
随时/台
封 口
西林瓶
铝盖松紧度
随时/台
包 装
在包装品
异物检查、每盘标记
随时/班
印 字
内容、字迹
随时/班
装 盒
数量、说明书、标签
随时/班
标 签
内容、数量、使用记录
每 批
装 箱
数量、装箱单、印刷内容
每 箱
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4.3.10需要进行验证的关键工序及基工艺验证的具体要求
内容分类
验证对象
验证要点说明
厂房
辅助
系统
纯化水系统
供水能力达到设计标准；水质达到
《中国药典》标准
注射用水系统
供水能力达到设计标准；水质达到
《中国药典》标准并须作澄明度检查
净化空调系统
高效过滤器检漏、压差
生产厂房
布局及气流方向合理，温湿度、洁净度达到《规范》标准
充氮保护用
N2系统
纯度（符合工艺要求） 微生物＜1CFU/m3
压缩空气
微生物＜1CFU/m3、压力、无油性
纯蒸汽系统
胶塞、无菌药液接受罐的灭菌应用纯蒸汽， 纯蒸汽的冷凝水应达到注射用水标准
生产设备
及工艺
瓶子洗、灭菌设备
洗瓶效果：
最终淋洗水样澄明度检查/不溶性微粒符合《中国药典》要求
干热灭菌：
微生物（不得检出）、细菌内毒素（下降3个对数单位）
洗塞机及洗塞
程序
洗塞效果：
最终淋洗水符合标准
配制罐系统
能力及功能：
如升降温速度等
灭菌柜
用于口罩、工作服、手套、过滤器、灌装机部件等的灭菌柜应做灭菌程序是否达到设定标准的验证试验。
药液除菌过滤器
除菌能力：
符合除菌过滤器要求。
灌装机
装量达到《中国药典》要求。
冻干
产品理论指标及稳定性达到标准
压盖
完好性外观检查，手拧铝盖时，不得有松动现象
清洁验证
测前批残留物，通过验证应确定已清洁设备存放时限，即再次使用时，关键表面微生物仍能达标的最长存放时间
在线灭菌
配制系统可按《中国药典》灭菌法要求验证。
培养基试验
本试验为无菌保证能力的综合考察试验，每年2次，每次3批，每批灌装量不得低于3000支或正常生产批量，微生物污染概率不得超过%
贴标机
条形码识别，标签计数功能
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4.3.11包装要求，标签、说明书（附样本与产品贮存方法及有效期）
4.3.11.1认真搞好环境卫生，生产中废料应及时清理，保持室内整洁畅通。
4.3.11.2与生产无关的物品不得带入操作室，严禁吸烟和随地吐痰。
4.3.12说明书贮存方法
4.3.12.1标签、说明书、小盒、中盒等应有专人负责，实行专库上锁管理，对印有批号标签的处理，应按有关标签管理制度执行。
4.2.12.2质检员及各工段兼职质量监督员应随时检查标签、说明书的贮存情况，防止事故发生。
4.3.13辅料的消耗定额，技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法。
4.3.13.1
成品率＝
成品量
×100%
理论量
4.3.13.2
合格品率＝
合格的成品量
×100%
总成品量
4.3.13.3《物料平衡计算标准操作规程》
4.3.14原料的消耗定额：
见分则。
4.3.15辅料的消耗定额：
见分则。
4.3.16设备一览表及主要设备生产能力
设备名称
型 号
台数
生产能力
制造商
超声波洗瓶机
KCQ100
1
24000B/h
上海千山远东
隧道式灭菌干燥机
ASMR920/86
1
24000B/h
上海千山远东
全自动胶塞清洗机
CDDA-12
1
腔体容积1800L
上海欣丽实业
配液罐
BQW-50
1
容积50L
扬州联球净化
灌装加塞机
KSLX
1
200-500支/分
上海千山远东
真空冷冻干燥机
GZLYZ20
1
上海千山远东
全自动铝盖清洗机
CDDA-2L12A
1
腔体容积1900L
上海欣丽实业
轧盖机
KZG18
1
24000B/h
上海千山远东
贴标机
SHL-2570
1
上海理贝包装
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4.3.17技术安全及劳动保护
4.3.17.1技术安全
4.3.17.操作人员必须穿戴好洁净的工作服、帽、鞋，并不得穿工作服离开车间，直接接触药品生产的操作人员要戴好口罩、手套，头发不得外漏、不得化妆、不得戴耳环、戒指，操作人员外出回岗位，必须洗手消毒。
4.3.17.患有传染病、皮肤病、体表有伤口者，严禁接触药品生产。
4.3.17.经常保持生产场所的清洁卫生，操作间必须地面整洁，无积水，窗明案净，有五防（防尘、防虫、防鼠、防蚊、防蝇）措施，室内墙壁无脱落物，工具用具定点放置。
4.3.17.操作人员对设备、容器、管道应经常保持清洁，符合清洁标准，方可投入生产。
4.3.17.一切原辅料、半成品、成品必须在清洁环境下，严防异物污染药品。
4.3.17.包装材料必须保持清洁整齐，不得乱放，未彻底清洁前不得进入生产区。
4.3.17.每次生产结束后，必须进行清场，经检验合格后，方可投入下批生产。
4.3.17.中间体、半成品必须装在规定的洁净容器内，防止污染。
4.3.17.工作服按规定及时清洗，一般生产区每周清洗二次，洁净区每班洗一次，手套、口罩随时清洗。
4.3.17.2劳动保护
.操作人员应穿戴规定的劳动保护用品,这既是洁净生产的需要,也是劳动保护的需要。
.机器设备的传动装置要安装好保护罩或盖板。
.无菌室臭氧熏蒸消毒时，操作员应离开无菌室，消毒结束后，应开启风机通风，置换后，方可进行操作。
.本公司对职工定期进行体检。
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岗位
口罩
手套
工作鞋
拖鞋
工作服
个/月
副/月
双/季
双/半年
套/年
配料
2
2
2
1
2
过滤
2
2
2
1
2
灌装
2
2
2
1
2
冷冻干燥
2
2
2
1
2
压塞
2
2
2
1
2
轧盖
2
2
1
1
2
贴签
2
1
1
1
1
装盒
2
1
1
1
1
装箱
2
1
1
1
1
4.3.18劳动组织与岗位定员
岗位
定员
班次
岗位
定员
班次
配料、过滤
3
班
轧盖
2
班
灌装
6
班
目检、贴签
7
班
冷冻干燥
3
班
外包
10
班
压塞
3
班
工艺卫生
.1生产区域保持地面整洁，门窗玻璃、墙面、顶棚洁净完好。
设备、管道、管线排列整齐并且包扎光洁、无跑、冒、滴、漏。
容器、工具按规定定点放置，并保持清洁。
.2应定期进行清洁，生产区的清洁应按洁净区的清洗、消毒的标准操作程序和一般生产区清洁规程规定执行。
.3质量部要按洁净室检测办法，定期对各区的工艺卫生及洁净度、菌落数进行检查，并记录，生产部门根据检测结果对空调系统进行必要的处理及对室内进行臭氧熏蒸消毒。
生产车间管理人员，各岗位负责人、生产部均应按各自的职责对生产区的工艺卫生进行检查和抽查。
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.4操作人员进入操作间必须按人员进出无菌区净化的标准操作程序、人员进出十万级洁净区标准操作程序规定执行。
4.3.20成品容器、包装材料的要求：
直接接触药品的内包装容器、包装材料必须达到药用要求，有药用包装材料和容器注册证。
外包装材料按质量标准要求的尺寸材质和内容设计、印刷。
4.3.21偏差及不合格品处理：
生产过程中出现偏差和不合格品分别按《生产过程偏差处理管理制度》和《不合格品管理制度》处理。
4.3.22附录（常用理化常数、计算公式及换算表等）
4.3.22.1度量衡使用公制用下列符号表示
度m：
米 量l：
升 ml：
毫升（千分之一） ul：
微升（百万分之一升） 衡kg：
公斤（1千克） g：
克（一千毫克） mg：
毫克（千分之一克） ug：
微克（百分之一克）
4.3.22.2百分比浓度用“%”表示。
4.3.23附页（供修改时登记、批准日期、文号和内容）
修改批准日期
文号
内容：
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