帕博西尼说明书翻译.docx

帕博西尼说明书翻译.docx

《帕博西尼说明书翻译.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《帕博西尼说明书翻译.docx（14页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

帕博西尼说明书翻译

Ibrance（palbociclib）利用说明书2021年第一版

批准日期：

2021年2月3日；公司：

PfizerInc.

加速批准，冲破性医治指定和优先审评

FDA药品评判和研究中心血液学和肿瘤产品室主任说：

“palbociclib添加至来曲唑对被诊断有转移乳癌妇女提供一种新颖医治选择，”“FDA许诺通过咱们的加速批准监管加速癌症药物的上市批准。

”

处方资料重点 

这些重点不包括平安和有效利用IBRANCE所需所有资料。

请参阅IBRANCE完整处方资料。

IBRANCE®（palbociclib）胶囊，为口服利用

美国第一次2021 

适应证和用途

IBRANCE是一个激酶抑制剂适用与来曲唑联用为有雌激素受体（ER）-阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）-阴性晚期乳癌绝经后妇女的医治作为初始基于内分泌医治对其转移疾病。

那个适应证是依照无进展生存（PFS）在加速批准下被批准。

剂型批准此适应证可能取决于在验证性实验中临床获益的证明和描述。

（1） 

剂量和给药方式 

IBRANCE胶囊是与食物与来曲唑联用口服。

（2） 

⑴推荐开始剂量：

125mg天天一次与食物服用共21天接着7天不医治。

（2.1） 

⑵建议依照个体平安性和耐受性中断和/或剂量减低给药。

（2.2） 

剂型和规格

胶囊：

125mg，100mg,和75mg（3） 

禁忌证

无（4） 

警告和注意事项

⑴血液学：

可能发生中性粒细胞减少。

监视完全血细胞计数IBRANCE医治开始前和在每一个疗程开始，和在头两个疗程第14天，和当临床指示时。

（5.1） 

⑵感染：

监视体征和病症和适那时不给药。

（5.2） 

⑶胚胎胎儿毒性：

可能致胎儿危害。

忠告患者对胎儿潜在风险和利用有效避孕。

（5.4，8.1，8.3） 

不良反映

最多见不良反映（发生率≥10%）是中性粒细胞减少，白细胞减少，疲惫，贫血，上呼吸道感染，恶心，口炎，脱发，腹泻，血小板减少，食欲消退，呕吐，乏力，周围神经病变，和鼻衄。

（6） 

报告疑心不良反映，联系Pfizer公司1-800-438-1985或FDA1-800-FDA-1088或fda.gov/medwatch. 

药物彼此作用

CYP3A抑制剂：

幸免IBRANCE与强CYP3A抑制剂的同时利用。

如强抑制剂不能幸免，减低IBRANC剂量。

（2.2，7.1） 

CYP3A诱导剂：

幸免IBRANCE与强和中度CYP3A诱导剂的同时利用。

（7.2） 

CYP3A底物：

有狭小医治指数灵敏CYP3A4底物当与IBRANCE同时给予时剂量可能需要减低。

（7.3） 

完整处方资料

1适应证和用途 

IBRANCE是适用与来曲唑联用对有雌激素受体（ER）-阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）-阴性晚期乳癌绝经后妇女作为初始基于内分泌医治对其转移疾病的医治. 

那个适应证是依照无进展生存（PFS）在加速批准下被批准的[见临床研究（14）]。

对此适应证的继续批准可能取决于在验证性实验中临床获益的证明和描述。

2剂量和给药方式 

2.1一样给药信息 

IBRANCE的推荐剂量是一粒125mg胶囊口服服用天天一次共21持续天接着不用医治7天组成一个28天完整疗程。

IBRANCE应与食物服用[见临床药理学（12.3）]与来曲唑2.5mg天天一次联用持续28-天疗程自始至终给予。

应鼓舞患者在天天接近相同时刻服用他们的剂量。

如患者呕吐或丢失一剂，在那天不该服用另外剂量。

在寻常的时刻服用下一次处方剂量。

IBRANCE胶囊应被整吞（在吞咽前不要咀嚼，压碎或打开胶囊）。

如破碎，压碎或不完整时不该摄入胶囊。

2.2剂量调整 

建议依照个体平安性和耐受性调整IBRANCE剂量[见警告和注意事项（5）]。

某些不良反映的处置[见警告和注意事项（5）]可能需要临时中断剂量/延迟和/或减低剂量，或永久终止犹如表1，2和3提供每种剂量减低打算[见警告和注意事项（5），不良反映（6）和临床研究（14）]。

见制造商处方资料对一起给药产品，来曲唑，在毒性事件中剂量调整指导原那么和其他相关平安性资料或禁忌证。

为与强CYP3A抑制剂利用剂量调整

幸免强CYP3A抑制剂的同时利用和考虑没有或小CYP3A抑制作用另外同时药物。

如患者必需用强CYP3A抑制剂一起给药，减低IBRANC剂量至75mg天天一次。

如强抑制剂被终止，增加IBRANCE剂量（抑制剂的3–5个半衰期后）至强CYP3A抑制剂利用前剂量[见药物彼此作用（7.1）和临床药理学（12.3）]。

3剂型和规格 

125mg胶囊：

不透明硬明胶胶囊，大小0，有焦糖帽和体，帽上用白墨汁印，体上“PBC125”。

100mg胶囊：

不透明硬明胶胶囊，大小1，有焦糖帽和浅橙色体，帽上用白墨汁印，体上“PBC100”。

75mg胶囊：

不透明硬明胶胶囊，大小2，有浅橙色帽和体，帽上用白墨汁印，体上“PBC75”。

4禁忌证 

无 

5警告和注意事项

5.1中性粒细胞减少 

在临床实验用IBRANCE中曾观看到嗜中性计数减低。

在随机临床实验同意IBRANCE加来曲唑患者报导嗜中性计数3（57%）或4级（5%）减低（研究1）。

任何级别中性粒细胞减少每实验室数据的第一次发作中位时刻为15天（13-117天）。

≥3级中性粒细胞减少中位时刻为7天[见不良反映（6.1）]。

在IBRANCE临床打算中曾报导发烧性中性粒细胞减少事件，尽管在研究1中未观看到发烧性中性粒细胞减少病例。

IBRANCE医治开始前和在每一个疗程开始，和在头两个疗程第14天，和当临床指示时监视完全血细胞计数。

建议对发生3或4级中性粒细胞减少患者剂量中断，剂量减低或延迟医治疗程开始[见剂量和给药方式（2.2）]。

5.2感染 

在研究1顶用IBRANCE加来曲唑医治患者与单独来曲唑医治患者比较曾报导感染较高率。

用IBRANCE加来曲唑医治患者3或4级感染发生5%而单独用来曲唑医治患者没有经受3或4级感染。

监视患者感染的体征和病症和当医疗适那时医治。

5.3肺栓塞 

在研究1顶用IBRANCE加来曲唑医治患者（5%）曾报导肺栓塞较高率，与之比较单独用来曲唑医治患者无病例。

监视患者肺栓塞体征和病症和当医疗适那时医治。

5.4胚胎胎儿毒性 

依照动物中发觉和作用机制，IBRANCE可能致胎儿危害。

在大鼠和兔中在母体暴露依照曲线下面积（AUC）人临床暴露大于或等于4倍时IBRANCE致胚胎胎儿毒性。

忠告有生殖潜能女性在用IBRANCE医治期间和末次剂量后至少2周利用有效避孕[见在特殊人群中利用（8.1，8.3）和临床药理学（12.1）]。

6不良反映 

在说明书其他处描述以下题目：

●中性粒细胞减少[见警告和注意事项（5.1）] 

●感染[见警告和注意事项（5.2）] 

●肺栓塞[见警告和注意事项（5.3）] 

6.1临床研究体会

因为临床实验是在普遍不同情形下进行的，临床实验观看到不良反映率不能与另一种药临床实验发生率直接比较而且可能不反映实践中观看到的发生率。

在研究1中评判IBRANCE（125mg/day）加来曲唑（2.5mg/day）相较单独来曲唑的平安性。

下面描述数据反映在研究1中在83/160例有ER-阳性，HER2-阴性晚期乳癌同意至少1剂医治患者对IBRANCE暴露。

对palbociclib医治中位时刻为13.8个月而对单独来曲唑臂来曲唑医治中位时刻为7.6个月. 

在研究1中同意IBRANCE加来曲唑患者由于某种任何级别不良反映剂量减低发生36%。

对来曲唑不许诺剂量减低。

同意IBRANCE加来曲唑患者由于一种不良反映永久终止发生7/83（8%）和单独同意来曲唑患者为2/77（3%）。

同意IBRANCE加来曲唑患者中致使终止不良反映包括中性粒细胞减少（6%），乏力（1%），和疲惫（1%）。

在IBRANCE加来曲唑臂患者中被报导最多见任何级别不良反映（≥10%）是中性粒细胞减少，白细胞减少，疲惫，贫血，上呼吸道感染，恶心，口炎，脱发，腹泻，血小板减少，食欲消退，呕吐，乏力，周围神经病变，和鼻衄。

同意IBRANCE加来曲唑患者被最频报导严峻不良反映是肺栓塞（3/83;4%）和腹泻（2/83;2%）。

在palbociclib加来曲唑臂（55%）与单独来曲唑臂（34%）比较观看到感染事件发生率增加。

在IBRANCE临床打算中曾报导发烧性中性粒细胞减少事件，尽管在研究1中未观看到病例。

通过剂量减低和/或剂量延迟或临时终止处置≥3级中性粒细胞减少由于中性粒细胞减少与永久终止率6%一致[见剂量和给药方式（2.2）]。

表4中列举在研究1中同意IBRANCE加来曲唑或单独来曲唑患者报导的不良药物反映（≥10%）。

7药物彼此作用 

Palbociclib是主腹地被CYP3A和磺基转移酶（SULT）酶SULT2A1代谢。

在体内，palbociclib是一种CYP3A时刻-依托性抑制剂。

7.1可能增加Palbociclib血浆浓度药物 

CYP3A抑制剂的阻碍 

在健康受试者中某种强CYP3A抑制剂（伊曲康唑[itraconazole]）的一起给药增加palbociclib的血浆暴露87%。

幸免强CYP3A抑制剂的同时利用（如，克拉霉素[clarithromycin]，茚地那韦[indinavir]，伊曲康唑，酮康唑[ketoconazole]，洛匹那韦[lopinavir]/利托那韦[ritonavir]，奈法唑酮[nefazodone]，奈非那韦[nelfinavir]，泊沙康唑[posaconazole]，利托那韦，沙奎那韦[saquinavir]，特拉匹韦[telaprevir]，泰利霉素[telithromycin]，维拉帕米[verapamil]，和伏立康唑[voriconazole]）。

IBRANCE医治期间幸免柚子或柚子汁。

如IBRANCE与某种强CYP3A抑制剂的一起给药不能幸免，减低IBRANCE剂量[见剂量和给药方式（2.2）和临床药理学（12.3）]。

7.2可能减低Palbociclib血浆浓度药物 

CYP3A诱导剂的阻碍 

在健康受试者中一种强CYP3A诱导剂的一起给药（利福平[rifampin]）减低palbociclib的血浆暴露85%。

幸免强CYP3A诱导剂（如，苯妥英[phenytoin]，利福平，卡马西平[carbamazepine]和圣约翰草的同时利用）[见临床药理学（12.3）]。

中度CYP3A诱导剂的一起给药也可能减低IBRANCE的血浆暴露。

幸免中度CYP3A诱导剂的同时利用（如，波生坦[bosentan]，依非韦伦[efavirenz]，依曲韦林[etravirine]，莫达非尼[modafinil]，和奈夫西林[nafcillin]）[见临床药理学（12.3）]。

7.3可能被Palbociclib改变其血浆浓度的药物 

在健康受试者中，与单独给予咪达唑仑比较，咪达唑仑与多次剂量IBRANCE的一起给药增加咪达唑仑血浆暴露61%。

灵敏CYP3A医治指数狭小的剂量（如，alfentanil，环孢素[cyclosporine]，二氢麦角胺，麦角胺[ergotamine]，依维莫司[everolimus]，芬太尼[fentanyl]，匹莫齐特[pimozide]，奎尼丁[quinidine]，西罗莫司[sirolimus]和他克莫司[tacrolimus]）可能需要减低因IBRANCE可能增加其暴露[见临床药理学（12.3）]。

8在特殊人群中利用 

8.1怀胎 

风险总结 

依照动物中发觉和作用机制，IBRANCE当给予怀胎妇女可能致胎儿危害[见临床药理学（12.1）]。

在动物研究中，在母体暴露依照AUC在推荐人剂量时人临床暴露是≥4倍时palbociclib致畸胎性和胎儿毒性。

没有可取得的药物-关联风险信息人数据。

忠告怀胎妇女对胎儿潜在风险。

不明白对指示人群重大诞生缺点和流产的背景风险。

可是，在美国一样人群背景风险重大诞生缺点为2-4%和临床上识别怀胎的流产是15-20%。

数据

动物数据

在雌性大鼠一项生育力和初期胚胎发育研究，在交配前至怀胎第7天口服给予palbociclib共15天，没有致胚胎毒性在剂量至300mg/kg/day有母鼠全身暴露在推荐剂量时人暴露（AUC）约4倍时。

在大鼠和兔中胚胎胎儿发育研究，怀胎动物在器官形成期时别离同意口服剂量至300mg/kg/day和20mg/kg/daypalbociclib。

在大鼠中母畜毒性剂量300mg/kg/day是胎儿毒性，致使胎鼠体重减轻。

在大鼠中在剂量≥100mg/kg/day，有骨骼变异发生率增加（在第七颈椎处存在肋骨发生率增加）。

在兔中在母畜毒性剂量20mg/kg/day，有骨骼变异的发生率增加，包括前肢小指骨。

在大鼠中300mg/kg/day和在兔中20mg/kg/day时，母畜全身暴露是人在推荐剂量时暴露（AUC）约4和9倍。

曾报导CDK4/6双敲除小鼠由于严峻贫血死于胎儿发育晚期（怀胎第14.5天直至诞生）。

可是，敲除小鼠数据可能不能预测人中效应由于靶点抑制作用程度的不同。

8.2哺乳

风险总结

在人乳汁中palbociclib的存在，IBRANCE对哺乳儿童的阻碍，或IBRANCE对乳汁生成的阻碍没有数据。

因为许多药物排泄在人乳汁中和因为哺乳婴儿来自IBRANCE严峻不良反映潜能，忠告哺乳妇女用IBRANCE医治期间终止哺乳喂养。

8.3有生殖潜能女性和男性 

避孕

女性

忠告有生殖潜能女性在用IBRANCE医治期间和末次给药后至少两周利用有效避孕。

忠告女性如她们成为怀胎，或如用IBRANCE医治期间疑心怀胎，联系其卫生保健提供者[见在特殊人群中利用（8.1）]。

不孕不育 

男性

依照动物中发觉，用IBRANCE医治男性生育力可能被累及[见癌发生，突变发生，生育力受损（13.1）]。

8.4儿童利用

不曾研究IBRANCE在儿童患者中平安性和疗效。

8.5老年人利用

在研究1中84例同意IBRANCE患者中，37例患者（44%）为≥65岁和8例患者（10%）为≥75岁。

这些患者和较年轻患者间未观看到IBRANCE平安性或有效性整体不同但不能除外有些老年个体灵敏性较高。

8.6肝受损 

依照一项群体药代动力学分析包括183例患者，其中40例患者有轻度肝受损（总胆红素≤ULN和AST>ULN，或总胆红素>1.0至1.5×ULN和任何AST），轻度肝受损对palbociclib的暴露没有阻碍。

尚未研究有中度或严峻肝受损（总胆红素>1.5×ULN和任何AST）患者中palbociclib的药代动力学[见临床药理学（12.3）]。

8.7肾受损 

依照一项群体药代动力学分析包括183例患者，其中73例患者有轻度肾受损（60mL/min≤CrCl<90mL/min）和29例患者有中度肾受损（30mL/min≤CrCl<60mL/min），轻度和中度肾受损对对palbociclib的暴露没有阻碍。

尚未在有严峻肾受损患者中研究palbociclib的药代动力学[见临床药理学（12.3）]。

10药物过量

对IBRANCE没有已知的抗毒物。

IBRANCE过量的医治应由一样支持方法组成。

11一样描述 

为口服给药IBRANCE胶囊含125mg，100mg，或75mg的palbociclib，一种激酶抑制剂。

Palbociclib的分子式是C24H29N7O2。

分子量为447.54道尔顿。

化学名为6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-{[5-（piperazin-1-yl）pyridin-2yl]amino}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7（8H）-one，和其结构式为：

 Palbociclib是一种黄色至橙色粉有pKa为7.4（第二哌嗪氮）和3.9（吡啶氮）。

在或低于pH4，palbociclib行为犹如高溶解度化合物。

高于pH4，药物物质溶解度显著减低。

无活性成份：

微晶纤维素，一水乳糖，羟基乙酸淀粉钠，胶体二氧化硅，硬脂酸镁，和硬明胶胶囊壳。

浅橙色，浅橙色/焦糖和焦糖不透亮胶囊壳含明胶，红色氧化钛，黄色氧化铁，和二氧化钛；和印刷油墨含虫胶，二氧化钛，氢氧化铵，丙二醇和二甲基硅油。

12临床药理学 

12.1作用机制 

Palbociclib是一种周期蛋白-依托激酶（CDK）4和6的抑制剂。

周期蛋白D1和CDK4/6是致使细胞增殖信号通路的下游。

在体外，palbociclib雌激素受体（ER）-阳性乳癌细胞株通过阻断细胞从细胞周期G1进入S期的进展减低细胞增殖。

用palbociclib和抗雌激素的联合处置与单独各个药物处置比较，乳癌细胞株致使视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化的减低致使减低E2F表达和信号和阻止增加生长。

在体外用palbociclib和抗雌激素联合处置ER-阳性乳癌细胞株致使增加细胞衰老，在药物去除后持续至6天。

体内研究用一种患者-衍生的ER-阳性乳癌异种移植动物模型显示palbociclib和来曲唑组合与各个药物单独比较，增加Rb磷酸化，下游信号和肿瘤生长的抑制作用。

12.2药效动力学 

心脏电生理学 

在184例有晚期癌患者中评判palbociclib对QTc间期的阻碍。

在医治时刻表（如，125mg天天共21持续天后接着7天不用药组成的28天完全疗程）后观看到均数最大稳态palbociclib浓度被检测的QTc间期中无庞大转变（即，>20ms）。

12.3药代动力学 

有实体肿瘤患者包括晚期乳癌和在健康受试者中确信palbociclib药代动力学特点。

吸收

在口服给药后一样地在6至12小时刻观看到Palbociclib的均数Cmax（达峰浓度，Tmax）。

口服125mg剂量后IBRANCE的均数绝对生物利费用为46%。

在给药范围25mg至225mg，AUC和Cmax

一样随剂量正比例增加。

重复天天一次给药后8天内实现稳态。

用重复天天一次给药，palbociclib被积蓄有中位积蓄比值2.4（范围1.5-4.2）。

食物阻碍：

空肚条件下人群Palbociclib吸收和暴露超级低约13%。

在那个人群小亚组中食物摄入增加palbociclib暴露，但不改变对其余人群palbociclib暴露至临床相关程度。

因此，食物摄入减低palbociclib暴露的受试者间变异性，支持IBRANCE与食物的给予。

当在IBRANCE给药前1小时和后2小时给予高脂肪，高热量食物时（约800至1000卡路里有150，250，和500至600卡路里别离来自蛋白，碳水化物和脂肪），与IBRANCE在留宿空肚条件给予比较，palbociclib的人群平均AUCinf和Cmax别离增加21%和38%，12%和27%，当给予低脂肪，低热量食物（约400至500卡有120，250，和28至35卡别离来自蛋白，碳水化合物和脂肪），和别离13%和24%，当中度脂肪，标准热量食物（约500to700卡有75至105，250至350和175至245卡别离来自蛋白，碳水化合物和脂肪）。

散布 

在体外palbociclib与人血浆蛋白的结合是约85%，跨越浓度范围500ng/mL至5000ng/mL无浓度依托性。

几何均数表观散布容积（Vz/F）为2583L（26%CV）。

代谢 

在体外和在体内研究说明palbociclib在人中进行肝代谢。

人口服单次给予125mg剂量[14C]palbociclib后，对palbociclib要紧代谢途径涉及氧化和而磺化，与乙酰化和葡萄糖醛酸化奉献作为次要途径。

Palbociclib是在血浆中要紧循环-衍生实体（23%）。

要紧循环代谢物是palbociclib的葡萄糖醛酸结合物，尽管在排泄物中它仅代表1.5%的给与剂量。

Palbociclib被普遍地代谢，未转变药物别离占粪和尿中放射性的2.3%和6.9%。

在粪中，palbociclib氨基磺酸结合物是要紧药物相关化合物，占给药剂量的26%。

在体外研究用人肝细胞，肝胞液和S9分量，和重组SULT酶说明在palbociclib代谢中要紧涉及CYP3A和SULT2A1。

排除 

有晚期乳癌患者中Palbociclib表观口服清除率几何均数（CL/F）是63.1L/hr（29%CV），和血浆排除半衰期均数（±标准差）是29（±5）小时。

在6例健康男性受试者给予单次口服剂量[14C]palbociclib，在15天被回收中位总给予放射性剂量的91.6%；粪（剂量74.1%）为要紧排泄途径，与尿中回收17.5%剂量。

被排泄多数物料是代谢物。

年龄，性别，和体重

依照在183例癌症患者一项群体药代动力学分析（50例男性和133例女性患者，年龄范围从22至89岁，和体重范围从37.9至123kg），性别对palbociclib的暴露没有阻碍，和年龄和体重对palbociclib的暴露无临床上重要阻碍。

儿童人群

不曾在<18岁患者中评判IBRANCE的药代动力学。

药物彼此作用 

在体外数听说明CYP3A和SULT酶SULT2A1是要紧涉及palbociclib代谢。

在人中天天125mg给药至至稳态后Palbociclib是一个弱CYP3A时刻依托性抑制剂。

在体外，在临床上相关浓度palbociclib不是CYP1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，和2D6的抑制剂，和不是CYP1A2，2B6，2C8，和3A4的诱导剂。

CYP3A抑制剂：

来自在健康受试者中（N=12）一项药物彼此作用实验数听说明多次200mg天天剂量伊曲康唑与单次125mgIBRANCE剂量的一起给药，相关于单独给予单次125mgIBRANCE剂量。

别离增加palbociclibAUCinf和theCmax约87%和34%。

CYP3A诱导剂：

来自在健康受试者中（N=14）一项药物彼此作用实验数听说明多次600mg天天剂量的利福平与单次125mgIBRANCE剂量的一起给药，相关于单独给予单次125mgIBRANCE剂量，减低palbociclib的AUCinf和Cmax别离为85%和70%。

CYP3A底物：

Palbociclib是一种CYP3A弱时刻依托性的抑制剂，在健康受试者中（N=26）一项药物彼此作用实验中，在人中天天125mg给药至稳态后，咪达唑仑与多次剂量IBRANCE的一起给药，当与单独给予咪达唑仑比较时，咪达唑仑的AUCinf和Cmax值别离增加61%和37%。

胃pH升高药物：

在一项健康受试者药物彼此作用实验中，的一起给药单次125mg剂量的IBRANCE与在进食条件下多剂量质子泵抑制剂（PPI）雷贝拉唑[rabeprazole]，当与单独给予单剂量IBRANCE比较，减低palbociclibCmax41%，但对AUCinf（13%减低）阻碍有限。

给予H2-受体拮抗剂和局部抗酸药与PPIs比较对胃pH的阻碍减低，在进食条件下这些类型酸-减低药物对palbociclib暴露的阻碍估量是小。

在进食条件下，PPIs，H2-受体拮抗剂，或局部抗酸药对palbociclib暴露没有临床上相关阻碍。

在另一个健康受试者研究，在空肚条件下单剂量IBRANCE与多剂量PPI雷贝拉唑的一起给药当与给予单剂量IBRANCE比较，减低palbociclibAUCinf和Cmax别离为62%和80%。

来曲唑：

来自一项有乳癌患者药物彼此作用实验数据显示当两药一起给药palbociclib和来曲唑间无药物彼此作用。

Palbocicli