谈马钱子减毒增效方法.docx

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谈马钱子减毒增效方法

谈马钱子减毒增效方法

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　　马钱子又名番木鳖，始载于《本草纲目》，苦，温;有大毒，归肝，脾经;具有通络止痛，散结消肿之效。

治疗风湿顽痹、麻木瘫痪、痈疽疮毒、咽喉肿痛、跌打损伤、骨折肿痛等疗效显著。

因其有大毒，治疗剂量接近中毒剂量，安全范围较小，临床应用时，剂量稍大则易出现中毒反应，剂量过小，则不能达应用疗效而令许多医生避之不用，故限制了其临床应用，尤其是内服使用。

　　现代研究表明马钱子生物碱中含量较高的为士的宁（strychnine）和马钱子碱（brucine），既是主要药效成分，也是主要毒性成分。

马钱子碱和士的宁均有大毒，相对士的宁，马钱子碱毒性较小，某些药理活性更强，如镇痛、抗炎、抗肿瘤等作用强于士的宁，人误服士的宁的中毒量为2mg，致死量为30~100mg，马钱子碱毒性约为士的宁的1/30~1/8。

近年来，为提高马钱子安全性，充分发挥药效，减毒增效研究成为热点，现将相关内容归纳如下。

　　1炮制　　马钱子传统炮制方法包括豆腐制、土（炒）制、油炸、复制、去油制霜、固体辅料炒、煮制、酥油蜜制、尿泡等。

现代炮制方法主要有以下几个方面。

　　砂烫砂烫总生物碱下降%，士的宁下降%，马钱子碱下降%，一定程度上降低了马钱子毒性，《中国药典》一部（2010版）收载。

　　清炒董氏炒药机炮制，锅内温度控制在230℃左右炒制，临床使用未发现不良反应。

　　爆压丁氏爆米花机炮制，士的宁含量%~%，平均值±，砂烫制士的宁含量%~%，平均值%±，证明爆压炮制士的宁含量低于砂烫，质量稳定性好，提高可控性和临床用药安全性。

　　烘烤俞氏等烘烤代替砂烫炮制，士的宁含量明显降低。

在140℃~160℃烘烤60min,可使士的宁含量下降80%~65%。

　　微波陈氏家用微波炉炮制,将马钱子破碎成直径≤1cm碎块，高温3min，薄层扫描法比较测定微波炮制后与生马钱子,炮制后士的宁、马钱子碱含量分别由%和%降低至%和%。

　　麻黄炙陈氏等用4种不同方法麻黄炮制，毒性均小于生马钱子和药典法砂烫品,抗炎镇痛作用增强;提示麻黄炙马钱子可减毒增效,其中麻黄甘草炙和麻黄醇提液炙法较佳。

　　阳江九制“阳江九制马钱子”是广东阳江地区习用的传统炮制方法,选用云南马钱子,先用石灰水浸泡15~20d，搅拌1次/2d，然后连同石灰水煮至马钱子外皮松软，滤干，用砂擦去皮毛，再入黄泥水煮3d，换黄泥水1~2次/d,最后用猪油、甘草、绿豆煮1d,取出洗净晒干即得;炮制后,士的宁含量降低至%,提高了临床用药安全性。

　　大米砂炒系对传统砂烫法改进，将大米作为指示物对马钱子砂烫炮制,通过大米颜色变化来显示火候大小，当砂粒炒到滑利、轻松，具有灵活感时,投入三四粒大米,用砂埋盖,大米颜色变为深黄色或黄褐色时,投入马钱子，利用马钱子炒制过程中膨胀发出爆响声来判断炮制程度，增强了炮制方法可控性和质量的稳定性。

　　绿豆煮杨氏等绿豆炮制，取生马钱子和生绿豆,清水浸一夜,第二天慢火煮,再用清水淘尽渣滓,切薄片、晒干、炒黄;与生马钱子比较,绿豆炮制总生物碱、士的宁和马钱子碱含量分别下降了%,%，%。

　　醋泡王氏等醋泡代替尿泡，醋制后可中和马钱子生物碱以达到降低毒性的作用，通过正交试验确定最佳的炮制工艺，药材与香醋用量为（3：

14），醋浸时间1d，水漂时间1d。

另有醋制改良法，醋制砂烫法、改良砂烫法等。

　　2配伍　　地黄梁氏等观测马钱子与生地黄配伍：

生地黄可降低马钱子毒性，明显增强镇痛作用，有减毒增效作用，马生1：

6为宜;HPLC法测定马钱子配伍生地黄前后马钱子碱及士的宁，结果马生1：

2煎剂，马钱子碱和士的宁分别降低%和%;马生1：

4煎剂，马钱子碱和士的宁分别降低%和%，起到了减毒作用。

苗根旺等研究表明制马钱子粉与生地黄比例分别为1：

22、1：

、1：

时，减毒率分别为%、%、%;制马钱子粉与熟地黄比例分别为1：

22、1：

、1：

时，减毒率分别为%、%、%;生、熟地黄均有显著减毒作用，表现趋势呈一致性;熟地黄对马钱子抗炎、镇痛效果无明显影响。

　　甘草闫氏等马钱子配伍甘草，HPLC法测定，配伍后士的宁下降%，马钱子碱下降%，证实甘草对马钱子有解毒作用。

娄氏等研究表明制马钱子与不同比例甘草配伍后LD50均大于制马钱子，表明制马钱子与甘草配伍后毒性降低，减毒率与甘草在配伍中的用量呈正相关。

　　白芍刘氏等与马钱子单煎比较，马钱子与白芍1∶2、1∶4、1∶6煎剂，马钱子碱和士的宁分别下降%和%、%和%、%和%，提示配伍白芍可降低马钱子毒性，减毒较佳配伍比例为1∶6（HPLC法测定）。

　　赤芍李晓丽等研究马钱子赤芍配伍后，马钱子碱和士的宁含量均明显降低，LD50明显增大，抗炎作用显著增强，镇痛作用未见明显改变。

胡锡琴等研究配伍赤芍对马钱子具有显著减毒作用，马钱子的毒性随配伍赤芍剂量加大而减小，赤芍量越大，缓解马钱子毒性作用越强。

镇痛实验表明赤芍具有增强马钱子镇痛作用趋势,增效强度与赤芍用量呈正相关。

　　肉桂闫氏等HPLC法测定，配伍肉桂后，士的宁下降%，马钱子碱下降%。

急性毒性研究[26]表明肉桂与马钱子同煎可以大幅度地降低马钱子毒性，肉桂可使马钱子LD50增加倍;同时还观察到，配伍后动物死亡前症状和死亡时间与单用马钱子出现较大差异，提示配伍后中毒机制也可能发生改变。

李氏等实验研究表明，配伍肉桂能减低马钱子的毒性，但肉桂不能明显增强马钱子的抗炎及镇痛作用。

　　桂枝李氏等实验研究表明，配伍桂枝能减低马钱子毒性，但桂枝的减毒率不与桂枝剂量呈正相关;桂枝能增强马钱子抗炎作用，且增强程度与桂枝剂量呈正相关，但桂枝并不能使马钱子的镇痛作用增强。

　　洋金花花仙子胶囊的急性毒性实验表明，洋金花与制马钱子配伍，能减低制马钱子毒性。

　　地龙马钱子散（马钱子配伍地龙）为中国药典（2010版）一部收载的品种。

李氏等实验研究马钱子散混悬剂与水煎剂中LD50值均大于单纯制马钱子，证明马钱子配伍地龙后具有减毒作用;且马钱子散抗炎与镇痛作用均强于单纯制马钱子。

　　3其它方法。

　　超细粉体技术袁氏药动学对比研究马钱子超细粉和普通粉，结果表明马钱子超细粉可加速其在体内组织器官中达到有效浓度,从而降低有效剂量,而且超细粉在体内消除加快,可以避免药物在组织中的蓄积,从而提高了用药的安全性。

　　马钱子碱脂质体脂质体是一种用新型药物载体，药物被包封后具有缓释、靶向、低毒等优点。

研究表明马钱子碱脂质体与马钱子碱相比可显著增强移植生肝癌Heps小鼠抗肿瘤活性，且对Heps小鼠造血、免疫系统以及肝肾的毒性明显降低，表明马钱子碱脂质体可替代马钱子碱，起到很好的减毒增效作用。

　　马钱子总生物碱隐形脂质体陈军等硫酸铵梯度法制备马钱子总生物碱隐形脂质体，急性毒性研究表明，马钱子总生物碱溶液、普通脂质体及隐形脂质体的LD50分别为、和mg/kg;隐形脂质体能显著提高马钱子总生物碱对H22肝癌小鼠的抗肿瘤作用;说明隐形脂质体作为马钱子总生物碱的载体性质更加理想。

　　双向发酵法潘扬等利用“双向发酵”，使马钱子生品（作为药性基质）被槐耳、灵芝、猴头等20种真菌发酵，产生新的马钱子“药性菌质”，观察发酵前后生物碱（士的宁和马钱子碱）含量及指纹图谱;马钱子生物碱类成分发生质和量的明显变化，大部分“药性菌质”毒性最大的士的宁和马钱子碱含量都明显降低，并在HPLC谱中可看出2~5个含量变化较大或新产生未知成分;进一步对红栓菌等7种“药性菌质”的药理试验表明，LD50上升率为27%~51%，毒性显著减小，并均保持了马钱子原有的止痛、抗炎作用。

　　脱毒试验选用具有还原能力的醛、酮、醇试剂，对马钱子进行脱毒反应，动物试验表明，醇类试剂脱毒效果明显。

　　优化总生物碱制备李俊等利用马钱子碱与士的宁在50%乙醇中溶解度相差悬殊的原理，除去马钱子总生物碱中大部分士的宁，制备马钱子优化总生物碱。

士的宁已被证明抗炎镇痛效果较弱且毒性较强，因此将士的宁去除有利于减毒增效。

药效学研究表明马钱子优化总生物碱经皮给药后对耳肿胀抑制作用显著增强;急性毒性试验也表明静脉注射马钱子优化总生物碱安全性提高近5倍;表明马钱子优化总生物碱可实现减毒增效。

　　碱免疫纳米微粒秦建民等利用超声乳化技术使马钱子碱与羧基化聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物载体材料相混合制备马钱子碱纳米微粒;然后利用聚乙二醇的羧基端与抗人甲胎蛋白McAb的氨基进行化学耦合，成功制备了马钱子碱免疫纳米微粒，具有缓释性好，靶向性强的特点，克服马钱子碱剧毒、体内分布广、半衰期短的缺点;马钱子碱免疫纳米微粒粒径分布均匀，性质稳定，与马钱子碱2h内完全释放于介质相比，马钱子碱免疫纳米微粒中马钱子碱48h释放完全，具有较好的缓释性。

　　碱聚乳酸载药纳米粒赵继会等观测，在兔体内药动力学数据显示，马钱子碱聚乳酸载药纳米粒给药后，马钱子碱的消除半衰期提高倍，生物利用度提高了倍，降低了马钱子碱毒性。

　　4结语　　成分改变　　无论采用何种方法降低毒性及增强疗效，都伴随有马钱子成分的改变，尤其是含量较高的生物碱类成分士的宁和马钱子碱。

　　氧化分解　　研究表明马钱子炮制过程中马钱子碱和士的宁含量降低，异士的宁、异马钱子碱、士的宁氮氧化物和马钱子碱氮氧化物含量升高，推测可能是加热炮制过程中马钱子碱和士的宁发生分解及氧化反应的结果，为了验证这种可能性，以士的宁和马钱子碱为母体，在H2O2作用下，可以生成士的宁和马钱子碱氮氧化物;士的宁加热到50℃，可氧化为士的宁氮氧化物，后者加热到180℃则局部开环形成异士的宁氮氧化物。

　　配伍变化　　配伍过程也同样伴随化学变化。

如配伍甘草，主要是甘草中的甘草甜素吸收后，在肝脏中分解为葡萄糖醛酸和甘草次酸，葡萄糖醛酸能与有毒物质结合而解毒，也能增强肝脏解毒功能;另外二者共同煮沸，甘草可沉淀马钱子中的生物碱，起着类似药用活性炭的作用。

另外,与马钱子配伍的药物中含有一些还原性物质也可以和生物碱类成分发生氧化还原反应而使其含量降低。

　　酸性物质　　一些酸性物质也可与生物碱发生中和反应而降低其含量。

在以后的研究中，应加强减毒增效的物质基础及其内在机制研究。

　　其他成分　　目前，对马钱子减毒研究主要针对降低主要毒性成分士的宁和马钱子碱的含量，尤其是士的宁的含量，但对马钱子中其它成分的研究相对较少。

各种炮制方法均可降低马钱子主要生物碱含量和毒性，但也有研究表明，毒性大小不与士的宁含量呈线性关系，故应当重视马钱子处理后其它化学成分变化及这些变化对其毒性和疗效的影响;而且，在重视急性毒性研究的同时，也不应忽视慢性毒性的研究。

　　毒理学　　加强减毒后马钱子毒理学研究。

马钱子经炮制或配伍后，内在的化学成分发生了变化，主要毒性成分也发生变化，由此可能会导致在体内毒性反应及中毒机制发生变化，故应加强对毒理方面的研究。

　　减毒增效　　对马钱子减毒增效方面的研究，应重视毒效相关性的研究。

　　结合临床　　在利用现代科技和手段积极的探索一些新方法进行马钱子减毒增效研究的同时，应当重视临床有长期应用基础的方法，尤其是对于临床有较长时间的应用历史，较为安全有效的方法进行深入的研究，使其更好的服务于临床，使研究避免盲目性，更具科学性。

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