中药生产进程集成份析与操纵技术.docx
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中药生产进程集成份析与操纵技术
以痰热清注射液为例介绍
中药生产进程集成份析与操纵技术
中药注射液作为我国独创的中药新剂型，具有生物利费用高、疗效确切、作用迅速等特点，最近几年来应用愈来愈普遍。
可是，不断显现的不良反映事件令人们对中药注射液的平安性产生质疑。
究其缘故，除用药方面的因素之外，制备工艺掉队和质量标准不完善等也是要紧隐患。
河南省新谊医药集团在中药注射液的生产进程中通过采纳新工艺、新技术、新设备，并完善和提高质量标准，从而较好地保证了制剂的疗效和平安性。
通过近几年的中药注射液生产实践，他们在生产方面总结出一套能够借鉴的体会。
■保证药材品质
新谊医药集团生产技术部的有关负责人员介绍说，原料药材品质不稳固，必将造成产品质量不可控。
因此，中药注射液的原料药材必需采自GAP生产基地，企业关于中药材的内控标准尤其是含量测定项应高于国家标准，而且企业应采纳指纹图谱等检测技术，以最大限度地保证药材质量。
■尽可能去粗取精
依照“依证随方确认提取有效成份”的原那么，中药注射液生产企业应付处方中的每味药进行研究分析，如企业将被誉为中药“黑金”的熊胆粉应用于痰热清注射液，开辟了注射液应用的新领域。
对痰热清注射液须确认熊胆粉中所含的熊总胆酸，熊胆粉成份复杂，在不具有定性定量操纵的条件下，极易产生溶血，因此只能应用于利胆消炎的口服剂。
痰热清的研发，通过制备工艺的创新，使熊去氧胆酸/鹅去氧胆酸的配比取得了合理比值，且巧取钠盐具有天然表面活性剂的作用，不但冲破了“溶血”难关，而且使注射剂的澄明度提高。
山羊角中所含的总氨基酸，黄芩中所含的总黄酮，金银花中所含的有机酸类，连翘中所含的木脂素类成份。
这些成份的药理作用均与产品的功能主治相对应。
然后，依照各类有效成份的理化性质，对每味药别离进行单独提取、分离和纯化，尽可能提纯所需有效成份，去除无效和未知成份。
例如对熊胆粉采纳碱水解、动态有机溶剂提取和结晶法，去除蛋白质、胆色素、胆固醇、无机盐等杂质，使提取物中熊总胆酸的含量达到90%以上，并通过操纵不同胆汁酸的比例进一步提高疗效和平安性；对山羊角采纳酸水解、碱中和及分步醇沉法去除杂蛋白、无机离子，操纵提取物中总氨基酸的含量不低于70%；对黄芩采纳水提酸醇法精制，严格操纵醇处置温度和酸化pH值，使提取物中黄芩苷的含量达到90%以上；金银花与连翘均采纳水提醇沉及有机溶剂萃取法进一步精制，别离使提取物中有机酸类成份（以绿原酸为主）和木脂素类成份（以连翘苷为主）的含量达到50%以上，传统水煮工艺提取金银花带入杂质较多，阻碍平安性，改革石硫法使金银花提取物中绿原酸含量提高近10倍，杂质那么祛除干净，并有效地去除致敏性成份，从而保证制剂的平安性。
全程数字化生产质量监控为了使痰热清注射液的生产达到平安、有效、可控、稳固的标准，凯宝药业联合浙江大学引进了“痰热清质量在线检测项目”，成立了“痰热清注射液全程质量监控数字化生产车间系统”，实现了药品生产的全程数字化操纵，充分表现了痰热清生产的现代化。
车间在中药提取、分离、浓缩、干燥、制剂、灭菌等制药全进程中，所有的单元工艺都可在运算机系统操纵下实现模块化、管道化运行，制药设备间都可通过管路和操纵系统进行集成联用与智能化操纵，可依照预先设定的工艺流程自动运行。
通过采纳快速有效的进程参数检测和化学物质在线分析手腕，在先进新型的制药装备基础上，利用高效稳固的中药生产工艺，结合先进适用的进程优化操纵方式和科学靠得住的全进程质量操纵方式，确保痰热清注射液产品化学组成稳固和均一。
在各类装备和管路上，安装了检测制药工艺参数和质控指标（温度，压力，体积，流量，湿度，密度，粒度，PH值，有效成份浓度，混合均匀度等）必需的各类在线检测和分析设备，依如实时检测的参数信息能够实现生产进程的各类复杂操纵和自动化生产。
其中，斥资数百万元引进浙江大学承担的国家“十五”科技攻关的最新科研技术“真空带式干燥机组”，该设备可为物料均匀加热，使其有效成份不被破坏，且可幸免物料受到污染。
最大限度地提高生产效率、解决物料污染和有效成份损失等问题；同时还引进浙江大学最新科研功效“中药制药进程集成份析与操纵技术”，增强有效成份含量在线检测技术，实现痰热清中药注射液复杂操纵和自动化生产，确保了产品质量的稳固性和临床利用的平安性。
在生产过程的质量控制中，综合利用在线检测技术，软测量技术，自动操纵技术及统计进程操纵技术，对生产进程涉及的众多要紧工艺参数进行在线测量，如利用近红外光谱在线分析技术对中药复杂组分进行快速、实时、无损的检测，同时对生产进程数据进行相关分析，成立整个制药进程的实时操纵图，保证生产进程平稳和可控，并通过开发集成的数据库和分析软件系统实现对进程数据进行治理、存储、挖掘和分析，用于指导生产。
从而实现了生产工艺最优、物耗最低、资源利费用最高、产品质量可控和疗效显著等现代制药企业的要求。
与传统中药注射液相较，先进性不言自明。
在6次国家“重点抽检打算”的抽检中，痰热清注射液的各项指标抽检合格率达到100%。
在配液进程中，应依照每味提取物的性质，别离在不同的pH值条件下将其单独溶解，稳固后按前后顺序进行混合，并在混合进程中巧用一些要紧有效成份比如，依照熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的理化性质和生物活性，巧用其钠盐具有天然表面活性剂的作用，作为痰热清注射液的增溶剂，并采纳复合溶媒进一步增溶，使注射液的澄明度更佳，稳固性更好。
过滤可依次采纳一样过滤、微滤、超滤和终端过滤，严格操纵操作温度和压力，以更好地保证过滤成效。
超滤技术的应用为保证痰热清注射液的澄明度，引进了超滤系统，即采纳聚砜中空纤维膜为滤材的超滤技术，可滤除分子量在5000以上的大分子物质（过滤孔径达到μm）。
此技术可有效除去杂质、热原，使产品澄明度显著提高。
同时，采纳洗灌封联动生产技术，进一步幸免污染，保证产品质量。
■采纳新技术、新设备
在中药注射剂的制备进程中，可采纳动态持续提取、液-液萃取、减压浓缩和真空干燥、超滤、自动化操纵等多项新技术，以保证有效成份的充分提出和进一步分离纯化，及幸免热敏性成份被破坏，保证制剂的澄明度和稳固性；并引进中药提取自动化操纵系统，对提取和制备进程中的生产环节、工艺条件、各项参数进行在线监控，减少人工操作时人为因素的阻碍，保证产品质量和批与批之间收率的稳固性。
全自动侦检机的应用，凯宝药业斥资三百多万元从意大利GF公司引进了具有国际领先技术水平的全自动侦检机，该设备的应用解决了传统人工灯检中易显现的“漏检”现象。
按国家规定灯检异物不得超过50μm，而企业将检测标准设定在40μm。
检测标准的提高提升了痰热清注射液的平安性和稳固性。
此项设备的利用还减轻了工人的劳动强度，使生产效率大大提高，且产品通过侦检仪四个激光摄像头的数字化处置，使灯检合格率达到了100％。
利用新一代包装保障平安。
传统的中药注射液都是安瓿瓶包装，在中药灌封时容易造成污染，操作灌封机的进程中可能造成剂量不准确、大头、瘪头、焦头等问题，阻碍注射液质量，而且这种瓶体在生产、运输和利用进程中都易破损，在利历时瓶口打开，会使药液受玻璃微粒和空气的污染，形成用药平安隐患。
痰热清注射液则率先采用进口低硼硅玻璃管制成的西林瓶，耐酸、耐碱、耐侵蚀，保证药品稳固；同时采纳镀有聚四氟乙烯膜的溴化丁基胶塞进行密封，幸免了药品利历时造成的污染，保证用药平安。
他们斥资数百万元引进国内最先进的多功能胶塞清洗机和全自动洗灌封一体机，进行盖子和瓶子的清洁、烘干、灌装和封口，都保障了痰热清注射液的卓越品质。
■成立严格的内控标准
在中药注射液的质量操纵方面，除严格依照国家药品标准进行检验外，企业还应成立一整套从原药材、中间体、半成品到成品的内控标准，采纳薄层扫描法、紫外分光光度法、高效液相色谱法（UV检测器和ELSD检测器）别离对有效成份进行含量操纵及指纹图谱检测，同时对不溶性微粒、无菌、溶血性、过敏性、刺激性、异样毒性等平安性指标进行严格查验和操纵，以使产品制备全进程处于可控状态，保证制剂疗效和平安性。
转正标准增加指纹图谱检查项，规定相似度大于90%；改良了黄芩苷、熊去氧胆酸和去氧胆酸的含量测定方式；增加乙醇、乙酸乙酯、正丁醇残留量检查项；采纳GC法对残留量进行检测，规定痰热清注射液中乙醇、乙酸乙酯、正丁醇残留量均不得超过%。
并改良了黄芩苷、熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的含量测定方式，其中黄芩苷由HPLC-UV改成HPLC-ELSD，熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸由TLC改成HPLC-ELSD，重现性更好。
另增加指纹图谱检查项、异样毒性实验项和过敏反映实验项。
附：
真空带式干燥机组
低温真空履带式干燥机
【大体原理】
低温真空履带式干燥机（VDG）是一种连续式、全封闭的真空干燥设备，具有温度更低（产品温度40-60℃）、效率更高（干燥时刻30-60分钟），真正解决中药浸膏干燥难题。
该设备适应范围超级普遍，关于绝大多数天然产物的提取物都能够适用。
通过该方式取得的干燥物具有色泽浅、多孔疏松、溶解性能好的突出特点，尤其适用于粘性高、热塑性、热敏性的中药浸膏物料。
低温真空履带式干燥机工艺流程示用意
中药浸膏（或其他物料）预热至适当温度后由进料泵按设定的进料速度均匀地平铺在带上，履带按设定的速度运行，在真空条件下，依次移经各加热区，加热介质通过加热平板将热量传递给平铺在履带上的浸膏，浸膏中的水分吸收热量迅速蒸发，最后通过冷却区。
当干燥物抵达设备的结尾时，被产品剥落器从履带上刮下来，经切断装置切断后落入绞笼粉碎器，粉碎后的干燥物通过带有两个气动碟阀的出料装置出料。
【适用范围】
中药浸膏
丹参浸膏、山海丹浸膏、金银花浸膏、黄芩浸膏、连翘浸膏、山羊角浸膏、熊胆粉浸膏、菊花、生地黄、当归羌活浸膏、桃仁火麻仁浸膏、大黄浸膏等。
【装备技术特点】
（1）干燥温度更低 在40~400Pa的真空度下，物料温度可以控制在40~60℃的低温状态。
通过该方式取得的干燥物能够最大限度的维持其色、香、味，取得高质量的最终产品。
因此，低温真空履带式干燥机尤其适合干燥热敏性的物料。
（2）适合干燥易氧化的物料 在干燥过程中，物料处于40~400Pa的真空环境，设备筒体内的氧气极少，可有效防止物料中易氧化成分被氧化。
（3）适合干燥高浓度、高黏性的中药浸膏 由于中药浸膏具有固含量高、黏性大、易结团等特点，水分蒸发的阻力比较大。
采用喷雾干燥、烘箱干燥等技术，易出现粘壁、结焦、色泽深、损耗大等诸多问题。
而低温真空履带式干燥机通过控制料层厚度，使物料在高真空环境下沸腾发泡，其中的水分立刻被真空抽走，蒸发阻力大大减小。
因此，低温真空履带式干燥机在中药浸膏的干燥生产中有广阔的应用前景。
（4）产品品质更好 物料在低温真空履带式干燥机内被逐步干燥（三段加热区、一段冷却区）后形成多孔性结构的物料层，其单位体积的表面积显著增大，产品的溶解性能得到显著改善。
并配有可控冷却系统冷却干燥产品，增加产品的脆性，颗粒的流动性能良好。
另外，由于整个干燥过程温和，所得产品的色泽与喷雾干燥、烘箱干燥得到产品相比，明显变浅。
（5）干燥效率更高 低温真空履带式干燥机采用真空状态连续进料、连续出料技术。
整个干燥过程在封闭的真空环境下操作，可持续进料和出料，适用于大规模生产，大大提高生产效率。
另外，该设备是接触式干燥设备，所使用的履带为耐高温、耐摩擦、抗粘性好的特氟隆材质，物料收率高（90%以上）。
（6）符合GMP要求 配置CIP在位清洗系统，在批与批、产品与产品之间可以非常方便地进行清洗，使得更换品种非常方便，大大地降低了工人的劳动强度，也保证了产品的质量。
（7）全图形化人机界面，基于WindowsNT和XP编制的控制组态软件，控制系统配备图形界面，对温度、真空度、传送速度等工艺参数进行自动控制，使设备处于最佳工作状态。
低温真空履带式干燥机自动操纵界面
【技术参数】设备生产能力依照用户要求设计，干燥成品含水率≤4％。
型号
换热面积
履带宽度
履带层数
腔体内尺寸（mm）
生产能力
VCBD-1-1
0.40m2
360mm
1
Ф600*3000
0.3kg/h
VCBD-1-5
4.50m2
600mm
1
Ф800*9000
3~5kg/h
VCBD-2-8
7.50m2
500mm
2
Ф1000*9000
5~8kg/h
VCBD-2-12
10.50m2
700mm
2
Ф1200*9000
8~12kg/h
VCBD-3-15
15.70m2
700mm
3
Ф1400*9000
10~15kg/h
VCBD-3-20
20.20m2
900mm
3
Ф1600*13500
15~20kg/h
VCBD-3-30
32.40m2
900mm
3
Ф1600*13500
20~30kg/h
VCBD-4-50
52.80m2
1100mm
4
Ф1800*13500
40~50kg/h
VCBD-4-90
64.80m2
1100mm
4
Ф1800*15000
50~90kg/h
VCBD-5-120
81.00m2
1200mm
5
Ф2300*15000
60~120kg/h
VCBD-6-200
115.20m2
1200mm
6
Ф2300*18000
100~200kg/h
【干燥产品图片】
中药注射液数字化提取车间操纵面板
◆多功能提取
◆三效浓缩
◆单效浓缩
◆醇沉水沉
◆球形浓缩
◆VCBD-2-8型中药浸膏低温真空履带式干燥机
◆酒精精馏塔
三效节能浓缩器及操纵界面
数字化中试车间
◆多功能提取
◆双效浓缩
◆SZXF-200型大孔树脂吸附/层析分离设备
◆VCBD-1-5型中药浸膏低温真空履带式干燥机
SZXF-200型大孔树脂吸附设备
中药注射液提取分离车间
多功能提取 酒精精馏塔操纵界面
中药生产进程自动操纵技术
针对中药生产进程中的提取、分离、浓缩、干燥、制剂等典型单元环节，利用运算机智能操纵技术、在线分析技术实现工艺参数实时监控和化学成份含量在线监测，解决中药生产进程有效成份含量实时监测的难题，实现中药制造进程全程质量操纵，大幅度提高中药产品的质量稳固性。
1．中药生产过程自动控制系统；
2．工艺参数（温度、压力、流量、pH、密度等）的实时监测与调控；
3．中药药效成分含量在线检测技术；
大孔树脂持续吸附分离装备
SZXF-200型大孔树脂持续逆流吸附机组
溶入现代运算机自动化操纵技术和工艺参数在线检测技术，通过对传统的手动大孔树脂吸附分离设备的技术升级改造，开发系列面向实验室小试、中试和大规模工业化生产的全自动装备。
该设备易于工艺的放大，有利于解决工业化生产问题。
【系统组成及其特点】
1．多种操作模式
机组可以实现常规的固定床吸附操作，更重要的是还可以通过多柱的串联、并联实现逆流吸附操作，该模式具有提高目标产物收率和降低洗脱溶剂消耗的突出优点。
2．自动化控制系统
对泵、阀门和各种在线检测变送器（流量、压力、温度、pH值、浓度等）的控制和数据采集，能够方便完成多种操作模式的组态和自动运行，保证工艺的稳定性和准确性。
大孔树脂吸附自动化操纵系统界面
【技术参数】设备生产能力依照用户要求设计
型号
树脂柱体积
树脂柱数量
附件
生产能力
SZXF-20
50L
4只
溶剂贮罐2只，酸碱贮罐2只，收集液贮罐2只
20~50L/h
SZXF-100
100L
4只
100~250L/h
SZXF-200
200L
4只
200~500L/h
SZXF-500
500L
4只
500~1200L/h
SZXF-1000
1000L
4只
1000~2500L/h
SZXF-3000
3000L
4只
3000~7500L/h
可控式动态持续逆流提取机组
NLGZ－200型可控式动态持续逆流提取设备
【技术优势】
1．溶剂用量小，大大降低后续工艺的能耗，降低生产成本；
2．连续操作，生产效率大幅度提高而且易于实现自动化控制；
3．提高溶剂和药材之间的浓度差，将药材中的有效成分最大限度提取出来；
4．利用强制循环措施加快有效成分的扩散；
5．逆流方式、低温操作，有利于热敏性有效成分的保持。
【装备特点】
1．管道化、模块化的提取罐组单元，各提取单元可独立进行各项提取作业（浸提、动态提取、高温提取），也可以组合使用（连续逆流提取、阶段连续逆流提取）；
2．采用特殊的分离装置防止管路堵塞，适于粉末状物料的提取；
3．标准化的全自动化操作流程，实现温度、流速等关键工艺参数的自动控制，保证了连续逆流提取工艺的稳定性和可靠性。
【技术参数】设备生产能力根据用户要求设计
型号
单位
提取罐体积
提取罐数量
附件
生产能力
NLGZ-50
套
50L
5只
溶剂贮罐一只，提取液贮罐一只，控制系统一套
5~10kg/h
NLGZ-200
套
200L
5只
20~40kg/h
NLGZ-500
套
500L
5只
50~100kg/h
NLGZ-1000
套
1000L
5只
100~200kg/h
升级会员 