降脂宁颗粒制剂工艺验证报告.docx

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降脂宁颗粒制剂工艺验证报告

一．概述

二．验证目的

三．验证小组成员及职责

四．验证实施的时间

五．验证实施记录

六．验证完成情况

七．验证周期

八．验证结果与评价

九．最终结论

一．概述：

为验证降脂宁颗粒制剂工艺规程的可靠性及工序操作规程的可行性，特进行降脂宁颗粒制剂工艺验证。

本验证主要是对能使降脂宁颗粒质量产生差异和影响的重大生产工艺的条件的验证。

验证内容主要集中于配料、制粒、分装颗粒、外包等工序。

通过对生产过程的监控和生产结果的确认，达到对工艺规程、操作规程的确认。

二．验证目的：

评价降脂宁颗粒制剂工艺中生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变量，确认生产过程中的稳定性及生产系统的可靠性，确保在正常的生产条件下可以生产出符合降脂宁颗粒质量标准的产品。

三．验证小组成员及职责：

3.1验证小组

3.1.1负责验证方案的审批。

3.1.2负责验证的协调工作，以确保验证方案的顺利实施。

3.1.3负责验证数据及结果的审核。

3.1.4负责验证报告的审核。

3.1.5负责再验证周期的确认。

3.2工程部

3．2．1负责验证方案和验证报告的会审和会签。

3．2．2负责组织验证所用仪器、设备的验证。

3．2．3负责仪器、仪表、量具的校正。

3．3质量管理部、中心化验室

3．3．1负责起草验证方案、制定验证合格标准。

3．3．2负责验证所需样品、试剂、试液等的准备。

3．3．3负责取样检验及各项检查。

3．3．4负责收集验证试验数据、试验记录，并对结果分析后起草验证报告。

3．4生产部

3．4．1负责按验证方案实施验证。

3．4．2负责按工艺规程和岗位标准操作规程操作。

3．4．3负责根据验证结果，修改工艺规程。

3．5供应仓储部

3．5．1负责按需料领料单提供合格的物料。

3．5．2为验证提供其它物资支持。

四．验证实施的时间进度：

2005年6月16日~20日在制剂车间进行了三批降脂宁颗粒生产。

具体实施日期如下

生产日期

批号

批投料量

成品数

具体内容见降脂宁颗粒批记录（批号050601、050602、050603三批）

五．验证实施记录

验证实施记录一

产品名称：

批号：

批量：

1.配料、制粒、整粒、分装生产操作验证

1.1验证目的

保证降脂宁颗粒生产所采用的各种物料均符合质量标准，采用设备符合要求，生产环境达到标准，从而保证生产的降脂宁颗粒符合产品质量标准。

1.2生产系统要素的评价

目的：

提供文字依据证明生产系统要素符合降脂宁颗粒生产的工艺条件，从而保证在此条件下生产出的降脂宁颗粒符合质量标准。

系统要素操作室和设备

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

操作室

清场

清洁

在生产准备开始前按照《清场管理规程》、《工艺卫生管理规程》，对称量室、粉碎室、制粒室、干燥室、整粒总混室、颗粒分装室及缓冲室、更衣室进行检查。

所有操作室均无前一批生产遗留的物料和文件；并且均已清洁，均无前一批生产遗留的污染物。

QA员：

年月日

（2）

设备

清洁

在生产准备开始前按照《清场管理规程》、《工艺卫生管理规程》，对粉碎机、筛粉机、混合机、制粒机、整粒机、颗粒分装机进行检查。

设备已清洁，并没有前一批生产遗留的污染物。

QA员：

年月日

（3）

证件

完备

按照《工艺卫生管理规程》、《生产现场状态标志管理规程》、《设备状态标志标准管理规程》、《卫生状态标志管理规程》检查清场合格证（副本），状态标志牌。

每个操作室和每台设备有“已清洁”状态标志牌，有“清场合格证”（副本），并且均已签字认可。

QA员：

年月日

（4）

仪器仪表的校验

检查《仪器仪表、计量器具校验台帐》

对验证所使用的计量器具及设备附属计量器具和仪表进行检查

验证所使用的计量器具及设备附属计量器具和仪表均应经过校验并在校验周期内。

计量员：

年月日

系统要素生产环境

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

空气质量

（温度、

相对湿度）

上下午各一次检查并记录称量室、粉碎室、制粒室、干燥室、整粒总混室、颗粒分装室的温度和相对湿度。

温度和相对湿度应在要求限度之内：

温度：

18~26℃

相对湿度：

45~65%

工艺员：

年月日

（2）

空气质量

（悬浮粒子）

检查最近一次称量室、粉碎室、制粒室、干燥室、整粒总混室、颗粒分装室的悬浮粒子测试报告，应在规定监控周期内。

符合30万级洁净空气要求:

≥0.5μm,≤3000000/m3

≥5μm,≤30000/m3

QA员：

年月日

（3）

空气质量（压差）

上下午各一次检查并记录称量室、粉碎室、制粒室、整粒总混室、颗粒分装室对洁净走廊之间的空气压差及更衣室、缓冲室对一般生产区的压差

称量室、粉碎室对洁净走廊保持相对负压。

洁净区对一般生产区压差≥10Pa

工艺员：

年月日

（4）

空气质量

（微生物）

检查最近一次称量室、粉碎室、制粒室、整粒总混室、颗粒分装室的沉降菌测试报告，应在规定监控周期内。

应符合30万级洁净空气要求:

≤15CFU/皿

检验员：

年月日

系统要素工艺用水

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

纯化水质量

检查最近一次下列各点纯化水检测报告，应在规定监控周期内：

纯化水贮罐

总送水口

容器清洗室

各取样点均应符合纯化水标准要求。

前3周的检测结果表明纯化水质量稳定，并不显示有逐渐接近不合格限度的趋势。

QA员：

年月日

系统要素文件

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

工艺规程、SOP

核对生产工艺规程和SOP是否是现行批准的文件并已正确签发。

生产工艺规程和SOP是现行批准的文件，并已正确签发。

QA员：

年月日

（2）

生产指令

在生产准备和生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查生产工艺规程中生产过程的操作程序是否清楚、明确和充分以及正确性。

已写入生产工艺规程中的指令清楚、明确、充分、正确，并真实反映了实际操作，不会引起误操作。

QA员：

年月日

系统要素物料

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

质量

检查降脂宁浸膏、蔗糖是否是现行的质量标准以及这些标准是否被执行。

降脂宁浸膏、蔗糖均已按现行标准进行检验，并符合质量标准。

QA员：

年月日

（2）

贮存条件

检查降脂宁浸膏、蔗糖是否按要求的条件贮存

降脂宁浸膏、蔗糖均应正确贮存。

QA员：

年月日

（3）

物料使用期限

如果物料存放时间较长，查对是否应对其重新进行了适当的检验。

物料在使用期限内使用

QA员：

年月日

系统要素人员

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

培训

查阅操作人员技术培训表，确认上岗操作人员已进行了下述各种基本生产技术培训：

a．生产操作标准管理程序

b．卫生和微生物学基础知识

c．设备操作程序和清洁程序

d．物料进入洁净区净化程序

e．工艺质量控制要点

操作人员均已接受了有关的技术培训并考核合格取得上岗证

QA员：

年月日

生产系统要素的分析及评价：

方案实施：

日期：

1.3生产工艺变量的评价

目的：

提供文字依据证明在降脂宁生产过程中，所采用的工艺条件和各种SOP将保证配料、制粒、整粒、分装生产出的产品符合降脂宁颗粒质量标准。

工艺过程粉碎

序号

监测变量

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

粉碎过筛效果

检查筛网

应无断裂、不均

QA员：

年月日

工艺过程配料

序号

监测变量

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

称量

按降脂宁工艺质量控制要点检查原辅料称量过程

原料应有检验合格报告单、原料名称、批号、含量及投料量与批指令相符，称量、投料双人复核

QA员：

年月日

工艺过程混合制粒

序号

监测变量

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

混匀性

检查检查批生产记录，确认：

混合时间

干混时间20分

湿混10分钟

工艺员：

年月日

（2）

混合均匀度

均匀抽取5点，检测2,3，5,4`-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷（C20H22O9）含量：

含量偏差应≤2.5%

（附检验报告单）

QA员：

年月日

（3）

制粒过程

现场操作

制粒筛网目数

按SOP进行

14目

工艺员：

年月日

工艺过程干燥

序号

监测变量

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

水分

检查批生产记录，确认干燥温度

时间

水分

铺盘厚度

干燥温度

60±2℃

4小时

≤4.5%

≤3cm

工艺员：

年月日

工艺过程整粒

序号

监测变量

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

颗粒效果

查阅批生产记录

查阅批检验记录

整粒目数：

12目

能通过4号筛和不能通过1号筛的不超过8.0%

QA员：

年月日

（2）

鉴别

检查

查阅批检验记录

呈阳性

QA员：

年月日

工艺过程颗粒分装

序号

监测变量

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

装量差异

平均装量

检查批生产记录

±5.0%

QA员：

年月日

生产工艺变量的分析及评价：

方案实施：

日期：

2.包装生产操作验证

2.1工艺验证目标

降脂宁颗粒包装过程工艺验证目的是保证包装过程生产出的最终产品符合降脂宁颗粒质量标准，并无混药和差错。

2.2生产系统要素的评价

目的：

提供文字依据证明包装生产系统要素符合降脂宁颗粒包装的工艺条件，从而保证在此条件下包装出的降脂宁颗粒符合质量标准。

系统要素操作室和设备

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

操作室

清场

清洁

在每批外包装生产前，按照《清场管理规程》、《工艺卫生管理规程》，对外包装室进行检查。

外包装室无前一批生产遗留的物料和文件；并且均已清洁，无前一批生产遗留的污染物。

QA员：

年月日

（2）

设备

清洁

在生产准备开始前按照《清场管理规程》、《工艺卫生管理规程》，对打码机、半自动捆扎机进行检查。

所有设备已清洁，并没有前一批生产遗留的污染物。

QA员：

年月日

（3）

证件

完备

按照《工艺卫生管理规程》、《状态标志管理规程》、检查清场合格证（副本），状态标志牌。

每个操作室和每台设备有“已清洁”状态标志牌，有“清场合格证”（副本），并且均已签字认可。

QA员：

年月日

（4）

仪器仪表的校验

检查《仪器仪表、计量器具校验台帐》

对验证所使用的计量器具及设备附属计量器具和仪表进行检查

验证所使用的计量器具及设备附属计量器具和仪表均应经过校验并在校验周期内。

计量员：

年月日

系统要素文件

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

工艺规程、SOP

核对生产工艺规程和SOP是否是现行批准的文件并已正确签发。

生产工艺规程和SOP是现行批准的文件，并已正确签发。

QA员：

年月日

（2）

生产指令

在外包装生产过程中，对照操作者的实际操作检查生产工艺规程中生产操作规程是否清楚、明确和充分以及正确性。

已写入生产工艺规程中的指令清楚、明确、充分、正确，并真实反映了实际操作，不会引起误操作。

QA员：

年月日

系统要素物料

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

质量

检查使用的包装材料是否是现行的质量标准以及这些标准是否被执行。

包装材料均已按现行标准进行检验，并符合质量标准。

QA员：

年月日

（2）

贮存条件

检查包装材料是否按要求的条件贮存

包装材料均应正确贮存。

QA员：

年月日

（3）

标签、说明书管理

检查标签、说明书是否专人管理、计数发放

检查标签、说明书均应专人管理、计数发放

QA员：

年月日

系统要素人员

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

培训

查阅操作人员技术培训表，确认上岗操作人员已进行了下述各种基本生产技术培训：

a．生产操作标准管理程序

b．卫生和微生物学基础知识

c．进入一般生产区更衣程序

d．外包装操作程序

e．工艺质量控制要点

操作人员均已接受了有关的技术培训并考核合格取得上岗证

QA员：

年月日

生产系统要素的分析及评价：

方案实施：

日期：

2.3生产工艺变量的评价

目的：

提供文字依据证明在降脂宁颗粒的包装过程中，所采用的工艺条件和各种SOP能够保证包装出的最终产品符合成品外观质量标准。

工艺过程外包装

序号

监测变量

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

标签、说明书、印刷的包装材料

在外包装操作过程中，检查产品品名、规格与标签说明书、印刷的包装材料是否相符。

待包装品品名、规格与标签、说明书、印刷的包装材料应相符。

有印有批号的标签、说明书实样。

QA员：

年月日

（2）

包装数量

在外包装操作过程中，按《成品外观质量控制标准及检查方法》、《片剂工艺质量控制要点》对装盒装箱数量进行检查。

中盒、大箱装箱数量要正确。

工艺员：

年月日

（3）

包装质量

在外包装操作过程中，对包装质量进行检查。

在外包装过程中应无异常现象。

包装外观符合标准要求。

QA员：

工艺员：

年月日

生产工艺变量的分析及评价：

方案实施：

日期：

3.物料平衡的检查

3.1目的：

在药品生产过程中分阶段进行物料平衡的计算和审核，目的是控制物料的误用或非正常流失。

3.2物料平衡的检查

3.2.1产品的物料平衡检查

序号

工序

评价方法

认可标准

检查结果

1

筛粉

审核物料平衡表

物料平衡应为：

97.0～100%

2

混合

制粒

干燥

物料平衡应为：

97.0～100%

3

三维

混合

应混合均匀

4

颗粒

分装

物料平衡应为：

97.0～100.0%

车间主任审核:

符合物料平衡规定车间主任:

年月日

3.2.2包装材料的物料平衡检查

序号

材料名称

评价方法

认可标准

检查结果

1

铝箔复合膜

审核物料平衡表

物料平衡应为：

97.0～100.0%

2

标签、说明书、印刷的外包材

中盒物料平衡应为：

100%

大箱物料平衡应为：

100%

说明书物料平衡应为：

100%

车间主任审核:

符合物料平衡规定车间主任:

年月日

4.质量保证

4.1目的：

审核批文件是否符合GMP要求。

4.2质量保证：

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

文件完整无误

在包装操作结束时，检查所有的批文件（批生产指令、批包装指令、批生产记录、批包装记录、批监控记录、批检验报告单、物料平衡审核表），确保文件中所要求的信息均已正确的记录。

复核工艺过程中QA检查结果是否正确并记录成正式文件。

所有的文件均完成并记录无误。

全部QA文件均完整正确。

车间主任：

年月日

QA员：

年月日

质保部长：

年月日

（2）

正确的检验方法

审核所有的分析检验过程是否按质量标准及标准检验操作规程进行。

所有的分析检验方法均应与质量标准及检验操作规程一致。

质保部长：

年月日

（3）

正确的检验结果

审核全部生产工艺过程中QC检验结果是否在规定标准范围内。

（若有任何偏差，均应由品质管理部经理签署意见并查明原因。

）

所有的检验结果均符合标准要求。

质量部长：

年月日

验证实施记录二

产品名称：

批号：

批量：

1.配料、制粒、整粒、分装生产操作验证

1.1验证目的

保证降脂宁颗粒生产所采用的各种物料均符合质量标准，采用设备符合要求，生产环境达到标准，从而保证生产的降脂宁颗粒符合产品质量标准。

1.2生产系统要素的评价

目的：

提供文字依据证明生产系统要素符合降脂宁颗粒生产的工艺条件，从而保证在此条件下生产出的降脂宁颗粒符合质量标准。

系统要素操作室和设备

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

操作室

清场

清洁

在生产准备开始前按照《清场管理规程》、《工艺卫生管理规程》，对称量室、粉碎室、制粒室、干燥室、整粒总混室、颗粒分装室及缓冲室、更衣室进行检查。

所有操作室均无前一批生产遗留的物料和文件；并且均已清洁，均无前一批生产遗留的污染物。

QA员：

年月日

（2）

设备

清洁

在生产准备开始前按照《清场管理规程》、《工艺卫生管理规程》，对粉碎机、筛粉机、混合机、制粒机、整粒机、颗粒分装机进行检查。

设备已清洁，并没有前一批生产遗留的污染物。

QA员：

年月日

（3）

证件

完备

按照《工艺卫生管理规程》、《生产现场状态标志管理规程》、《设备状态标志标准管理规程》、《卫生状态标志管理规程》检查清场合格证（副本），状态标志牌。

每个操作室和每台设备有“已清洁”状态标志牌，有“清场合格证”（副本），并且均已签字认可。

QA员：

年月日

（4）

仪器仪表的校验

检查《仪器仪表、计量器具校验台帐》

对验证所使用的计量器具及设备附属计量器具和仪表进行检查

验证所使用的计量器具及设备附属计量器具和仪表均应经过校验并在校验周期内。

计量员：

年月日

系统要素生产环境

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

空气质量

（温度、

相对湿度）

上下午各一次检查并记录称量室、粉碎室、制粒室、干燥室、整粒总混室、颗粒分装室的温度和相对湿度。

温度和相对湿度应在要求限度之内：

温度：

18~26℃

相对湿度：

45~65%

工艺员：

年月日

（2）

空气质量

（悬浮粒子）

检查最近一次称量室、粉碎室、制粒室、干燥室、整粒总混室、颗粒分装室的悬浮粒子测试报告，应在规定监控周期内。

符合30万级洁净空气要求:

≥0.5μm,≤3000000/m3

≥5μm,≤30000/m3

QA员：

年月日

（3）

空气质量（压差）

上下午各一次检查并记录称量室、粉碎室、制粒室、整粒总混室、颗粒分装室对洁净走廊之间的空气压差及更衣室、缓冲室对一般生产区的压差

称量室、粉碎室对洁净走廊保持相对负压。

洁净区对一般生产区压差≥10Pa

工艺员：

年月日

（4）

空气质量

（微生物）

检查最近一次称量室、粉碎室、制粒室、整粒总混室、颗粒分装室的沉降菌测试报告，应在规定监控周期内。

应符合30万级洁净空气要求:

≤15CFU/皿

检验员：

年月日

系统要素工艺用水

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

纯化水质量

检查最近一次下列各点纯化水检测报告，应在规定监控周期内：

纯化水贮罐

总送水口

容器清洗室

各取样点均应符合纯化水标准要求。

前3周的检测结果表明纯化水质量稳定，并不显示有逐渐接近不合格限度的趋势。

QA员：

年月日

系统要素文件

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

工艺规程、SOP

核对生产工艺规程和SOP是否是现行批准的文件并已正确签发。

生产工艺规程和SOP是现行批准的文件，并已正确签发。

QA员：

年月日

（2）

生产指令

在生产准备和生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查生产工艺规程中生产过程的操作程序是否清楚、明确和充分以及正确性。

已写入生产工艺规程中的指令清楚、明确、充分、正确，并真实反映了实际操作，不会引起误操作。

QA员：

年月日

系统要素物料

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

质量

检查降脂宁浸膏、蔗糖是否是现行的质量标准以及这些标准是否被执行。

降脂宁浸膏、蔗糖均已按现行标准进行检验，并符合质量标准。

QA员：

年月日

（2）

贮存条件

检查降脂宁浸膏、蔗糖是否按要求的条件贮存

降脂宁浸膏、蔗糖均应正确贮存。

QA员：

年月日

（3）

物料使用期限

如果物料存放时间较长，查对是否应对其重新进行了适当的检验。

物料在使用期限内使用

QA员：

年月日

系统要素人员

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

培训

查阅操作人员技术培训表，确认上岗操作人员已进行了下述各种基本生产技术培训：

f．生产操作标准管理程序

g．卫生和微生物学基础知识

h．设备操作程序和清洁程序

i．物料进入洁净区净化程序

j．工艺质量控制要点

操作人员均已接受了有关的技术培训并考核合格取得上岗证

QA员：

年月日

生产系统要素的分析及评价：

方案实施：

日期：

1.3生产工艺变量的评价

目的：

提供文字依据证明在降脂宁生产过程中，所采用的工艺条件和各种SOP将保证配料、制粒、整粒、分装生产出的产品符合降脂宁颗粒质量标准。

工艺过程粉碎

序号

监测变量

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

粉碎过筛效果

检查筛网

应无断裂、不均

QA员：

年月日

工艺过程配料

序号

监测变量

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

称量

按降脂宁工艺质量控制要点检查原辅料称量过程

原料应有检验合格报告单、原料名称、批号、含量及投料量与批指令相符，称量、投料双人复核

QA员：

年月日

工艺过程混合制粒

序号

监测变量

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

混匀性

检查检查批生产记录，确认：

混合时间

干混时间20分

湿混10分钟

工艺员：

年月日

（2）

混合均匀度

均匀抽取5点，检测2,3，5,4`-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷（C20H22O9）含量：

含量偏差应≤2.5%

（附检验报告单）

QA员：

年月日

（3）

制粒过程

现场操作

制粒筛网目数

按SOP进行

14目

工艺员：

年月日

工艺过程