醋酸泼尼松片工艺规程5mg.docx
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醋酸泼尼松片工艺规程5mg
题目
醋酸泼尼松片工艺规程
文件编码
TS-MMD002-00
文件类别
生产管理
制定部门
生产技术科
审核人
批准人
制定日期
年月日
审核日期
年月日
批准日期
年月日
颁发部门
GMP办公室
生效日期
年月日
印制份数
4份
分发部门
生产技术科、口服固体制剂车间、质量监督科
1、品名、剂型、规格
1.1品名：
醋酸泼尼松片
英文名：
PrednisoneAcetateTablets
汉语拼音：
CusuanPonisongPian
1.2剂型：
片剂
1.3规格：
5mg
2、批准文号：
国药准字H
3、处方与依据
3.1处方（100万片）：
产品名称
品名
规格
每片含量（g）
批投料量（kg）
备注
醋酸泼尼松片
醋酸泼尼松
药用标准
0.005
5
直投
淀粉
药用标准
0.034
34
直投
糖粉
药用标准
0.04
40
直投
淀粉浆
适量
12
浓度10%
硬脂酸镁
药用标准
0.007
0.7
外加
3.2处方依据：
中国药典2010年版二部
4、产品概述
4.1产品特点：
本品为白色片。
4.2适应症：
主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病。
适用于结缔组织病，系统性红斑狼疮，重症多肌炎，严重的支气管哮喘、皮肌炎、血管炎等过敏性疾病、急性白血病、恶性淋巴瘤以及适用于其他肾上腺皮质激素类药物的病症等。
4.3用法用量：
口服一次5-10mg，一日10-60mg。
4.4贮藏：
遮光，密封保存。
4.5有效期：
暂定三年
5﹑生产工艺流程及环境区域划分示意图
为D级区
为一般生产区
6﹑片剂在生产与贮藏期间均应符合以下规定
6.1片剂生产所用原、辅料应按照工艺要求进行处理。
6.2配料时应检查原、辅料的颜色、臭味等，发现异常现象应及时向有关人员反映，研究处理。
6.3片剂生产中所用原、辅料均应为药用。
6.4生产过程中原、辅料应混合均匀。
6.5片剂的崩解度，应符合崩解时限检查的规定。
均匀度应符合药典规定。
6.6片剂外观要完整光洁，色泽均匀，应有适宜的硬度，以免在包装、贮运过程中发生碎片。
6.7片剂应贮存于干燥、洁净、密闭的容器内，防止受潮发霉、变质。
6.8配方中批用量的粘合剂或湿润剂等赋形剂的用量供操作人员参考，重要的是根据药品的物理性状和实践经验及适应压片的颗粒合理使用。
7﹑常用辅料的要求
7.1片剂所用辅料均应符合药典规定的或经卫生部门批准的质量标准，并按处方规定量投料，某些易降低药效的原料，应根据实际情况适当增加投料量，以保证药品质量。
7.2片剂所用的辅料、附加剂等均应符合药典规定的质量标准或经卫生部门批准的质量标准，并且必须具有稳定的理化性质，不与主药产生配伍变化，不影响主药规定的释放、吸收，对人体无害。
其用量应适宜，以保持片剂的稳定性，适应片剂工艺的需要，并且不影响主药的含量测定。
7.3几种常用辅料
7.3.1淀粉
7.3.1.1本品为白色粉末，无臭、无味，不溶于冷水与乙醇。
7.3.1.2本品应采用以玉米为原料制得的淀粉。
7.3.1.3本品含水量不得超过14%。
7.3.1.4处方中的干淀粉系指经100℃干燥至水分含量在5-8%的淀粉。
7.3.1.5细度应达到全部通过100目筛的要求。
7.3.2硬脂酸镁
7.3.2.1本品为白色，轻松、无砂性的细粉，微有特臭，与皮肤接触有滑腻感。
7.3.2.2本品含水量不得超过5%。
7.3.2.3游离脂肪酸不得超过4%。
7.3.2.4细度全部通过60目筛。
7.3.3糖粉
7.3.3.1本品为蔗糖结晶经粉碎而成的粉末，白色，味甜。
7.3.3.2本品含还原糖不得超过0.15％。
7.3.3.3细度应全部通过60目筛。
7.4水质要求：
7.4.1纯化水工艺流程：
饮用水→原水箱→加药装置→石英砂过滤器→活性炭吸附器→软化过滤器→精密过滤器→二级反渗透→紫外灭菌器→精密过滤器→用水点
↑
给药系统
7.4.2打浆用水、设备终洗、容器具的清洗均用纯化水。
8﹑操作过程及工艺条件
8.1称量和预处理
8.1.1从质量部门批准的供货单位购进原辅材料。
原辅料须检验合格由质量部门放行后，方可使用。
原辅料生产商的变更应通过小样试验，必要时须通过验证。
8.1.2物料应经缓冲区脱外包装或经适当清洁处理后才能进入备料室。
原辅料备料室的环境和空气洁净度与生产一致，并有捕尘和防止交叉污的染措施。
8.1.3原辅料使用前应目检，核对毛重。
8.1.4称量用的衡器应定期校验，做好校验记录，并在已校验的衡器上贴上合格证，称量衡器使用前应由操作人员进行校正。
8.1.5筛网每次使用前后，应检查其磨损和破裂情况，发现问题要追查原因并及时更换。
8.2配料、混合
8.2.1配料前应按领料单先校对原辅料品名、规格、批号、生产厂家、包装情况。
8.2.2按处方量将醋酸泼尼松、淀粉、糖粉分别称量，盛放在清洁的容器内，容器内外都应有标签，写明物料品名、批号、重量、日期各操作者姓名。
8.2.3将原辅料按等量递加法混合后加入到三维混合机中，充分混合15分钟。
8.2.4按处方量配制10%的淀粉浆，盛放于不锈钢桶内。
8.2.5处方计算、称量及配料、投料必须复核，操作者及复核者均应在记录上签名。
8.3制粒
8.3.1采用高速混合制粒机制粒。
8.3.2使用的容器、设备和工具应洁净，无异物。
8.3.3将混合好的料加入高速混合制粒机内。
8.3.4加入配制好的粘合剂，设定湿混时间4分钟，粘合剂要分次加入，不要一次加完，要经常观察颗粒的软硬程度。
8.3.5搅拌桨和制粒刀的速度要由低速到高速，严格进行控制，一个批号制的颗粒的松紧度要一致。
8.3.6当混合制粒结束时，彻底将混合器的内壁和盖子上的物料刮擦干净，以减少损失，消除交叉污染的风险。
8.3.7清场：
制粒岗位按清场SOP进行清场，并填写生产记录。
8.3.8制粒时可能发生的问题及处理方法：
8.3.8.1颗粒松散无粘性
主要是粘合剂加量不够，或搅拌时间短，可适当增加粘合剂用量，或适当增加搅拌时间。
8.3.8.2粘合剂加量过多，粒太硬
需要把料倒出后，凉至半干，再进行制粒。
8.3.8.3本品主药含量少，宜采用递加法投料。
8.4干燥
8.4.1在高效沸腾干燥机中进行干燥。
8.4.2严格控制干燥盘中的湿粒厚度、数量，干燥过程中应按规定翻料并记录。
8.4.3干燥温度控制在50-60℃，颗粒水分控制在1%-3%之间。
否则，高了易粘冲，低了易裂片。
8.4.4严格控制干燥温度，防止颗粒融熔、变质，并定时记录温度。
8.4.5应定期检查干燥温度的均匀性。
8.4.6清场：
制粒岗位按清场SOP进行清场，并填写生产记录。
8.4.7干燥过程中可能发生的问题及处理方法
8.4.7.1湿粒制成后，应立即进行干燥，放置过久，易受压变形或结块。
8.4.7.2干燥进程中应特别注意控制干燥温度，过高可引起颗粒变色和药物变质。
8.4.7.3干燥进程中温度应逐步升高，否则颗粒表面干燥后结成一层硬膜，而影响颗粒内部水份的蒸发，使颗粒表面变黄，造成颗粒片面有斑点。
8.5整粒、混合
8.5.1在整粒机用16目不锈钢网整粒，其颗粒要大小均一，颗粒率要求在65%-75%。
8.5.2如果颗粒过硬或过大，可重新再过一遍。
8.5.3干粒加硬脂酸镁混匀，采用二维混合机进行总混，每混合一次为一个批号。
8.5.4混合机内的装量一般不宜超过该机总容积的三分之二。
8.5.5混合好的颗粒装在洁净的容器内，容器内、外均应有标签，写明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等，及时送中间站贮存，填写半成品进站记录及半成品请验单监测规定项目。
8.5.6清场：
按清场SOP进行清场，并填写生产记录。
8.6中间站
8.6.1中间站必须有专人负责验收、保管半成品。
按品种、规格、批号明显标志，加盖分区存放。
并按作业计划向各工序发放，做好记录。
8.6.2颗粒存放在颗粒中转站，外包装为不锈钢桶，内套无毒塑料袋，袋口扎紧，不锈钢桶加盖。
8.6.3统一管理车间半成品的各种周转容器及盛具。
各工序使用后的容器及盛具退回中间站后要检查，清洗并烘干后才能再使用。
8.7压片
8.7.1用Ф6mm的带字冲压片，理论片重为0.086g。
8.7.2压片室与外室保持相对负压，粉尘由吸尘装置排除。
8.7.3压片工段应设冲模室，由专人负责冲模的核对、检测、维修、保管和发放。
建立冲模使用档案和冲模清洁保养管理制度，保证冲模质量，提高冲模使用率。
8.7.4冲模使用前后均应检查品名、规格、光洁度，检查有无凹槽、卷皮、缺角、爆冲和磨损，发现问题应追查原因并及时更换。
为防止片重和厚度差异，必须控制冲头长度。
8.7.5压片前应试压，并检查片重、硬度、厚度、脆碎度和外观，测含量、溶出度和均匀度。
符合要求后才能开车，开车后应定时（每隔15分钟）抽样检查平均片重，确保片重差异在允许范围内。
8.7.6压片机的加料宜采用密闭加料装置，减少粉尘飞扬。
压片机应有吸尘装置，除去粉尘。
8.7.7压制好的半成品放在清洁干燥的容器中，容器内、外都应有标签，写明品名、规格、批号、重量、操作者和日期，然后送中间站贮存，填写半成品记录单。
8.7.8清场：
压片岗位按清场SOP进行清场，并填写生产记录。
8.7.9压片过程中取出供测试或其他目的之药片不应放回成品中。
8.7.10压片时可能发生的困难及处理方法：
8.7.10.1松片：
松片在压片操作中时常发生，片剂置于中指与食指之间，如用拇指轻压即碎裂，或放入空瓶内，轻轻振摇即碎裂者称之为松片，究其原因可分以下几点：
8.7.10.1.1压片时压力不足。
由于压片时压力不足，不能使颗粒互相密切粘结，如适当加大压力，即可克服松片现象，但压力不可过大，以免导致片剂崩解困难或产生裂片，故压力必须适宜。
8.7.10.1.2因颗粒不合要求所引起的松片
8.7.10.1.2.1粘合剂或湿润剂用量不足或选择不当导致所制得的颗粒质松，细粉较多，压片时即使加大压力亦不能克服，只有另选粘性更加强有力的粘合剂或湿润剂重制颗粒。
8.7.10.1.2.2原料过于干燥。
8.7.10.1.2.3操作不当，例如由于粉末堵塞下冲而不能动，装的颗粒少。
8.7.10.2裂片：
裂片亦称顶裂，即片剂压成后，一经振动或放置后，即自片腰中部分裂成二片或三片的现象。
8.7.10.2.1压力过大：
压力过大，颗粒受压力增加，膨胀程度亦增加，粘合剂的结合力，能抑制其膨胀，故造成裂片，应减低压力处理。
8.7.10.2.2上冲与模孔不合要求。
使用日久的冲模，日渐磨损，导致上冲与模孔吻合不正直，上冲带有尖锐向内的卷边，压力便不匀使片子的部分受压过大，而造成顶裂或模圈走样变形，其情况大致有三种：
8.7.10.2.2.1模孔内部倾斜，形成上大下小。
8.7.10.2.2.2模孔内径中部稍大，而两端小，则在片剂顶击模孔时裂片。
8.7.10.2.2.3模孔内径中部较小而两端较大，则不易裂片。
8.7.10.2.3压片机转速过快，片剂受压时间过短，使片子突然受压而紧缩，接着又突然发生膨胀而裂片。
8.7.10.2.4粘合剂选择不当，制粒时粘合剂过少，粘性不足则颗粒干燥后，细粉较多时则出现裂片，故加入粘合剂要适当，如细粉过多，可筛出少许，或返工重新制粒并追加或更换粘合剂。
8.7.10.2.5颗粒不合要求，质地疏松，细粉过多而造成裂片，改进方法应调整粘合剂的浓度与用量，改进制粒方法或将结晶体粉碎制粒，加以克服。
纤维性药物所成的颗粒，所压成的片剂常易发生裂片，需在制粒时，加用糖粉，在制粒时部分糖粉溶化，被纤维吸收，可减少纤维的弹性。
8.7.10.3粘冲：
一般发生在上冲，冲头或模孔粘有粉末或细粒时所压出之片剂表面有凹痕或边缘现缺口，非但影响片子外观，亦常使主药含量不足，其原因为：
8.7.10.3.1新制冲头在用时表面不光滑或因冲头长久使用，或在保存及装入机体时不慎，而使冲头表面发生碰撞，倒致冲头遭受损坏，易在压片过程中产生粘冲现象，故应将新用冲头仔细磨光。
表面刻有图案或字体的冲头在压片时，及时清涮纹路或适当涂润滑剂，减少粘冲现象。
8.7.10.3.2颗粒中润滑剂用量不足。
润滑剂的主要作用，即为避免粘冲现象，故用量不足即可发生粘冲现象。
可加入足量的润滑剂，并应混合均匀。
如加过多将发生裂片现象，所以用量要适当。
8.7.10.3.3颗粒不干或受潮：
颗粒干燥至一定程度，如其中水分过多或出现粘冲，干颗粒受潮后可使润滑作用减低而发生粘冲现象，尤其是原料中含有易吸水或粘性物质，或含有多量细粉者，更易吸潮、发粘。
故烘干颗粒应密闭保存。
处理方法：
可将湿颗粒再烘干后压片。
若再粘冲时，可再在机械上酌加润滑剂。
8.7.10.4片重差异增加：
压片过程中，重量差异不能超出药典所规定的限度方为合格，但在压片过程中，常发现片重差异增加，其原因为：
8.7.10.4.1加料斗与刮粉器不平衡：
在使用多冲双轨旋转式压片机时，其前后各装有一只加料斗与刮粉器，如装时不平衡，则可造成一只加料斗中颗粒落下的速度快，而刮粉器上堆积的颗粒多；另一只加料斗中颗粒，落下的速度较慢，而刮粉器上堆积的颗粒少，故易造成颗粒加入模孔时不平衡，而造成片重差异增加。
处理方法是：
可调整加料斗与刮粉器的位置，使两加料斗中颗粒相似，使颗粒能均匀地加入模内。
8.7.10.4.2加料斗中颗粒过少，或颗粒落下不匀：
加料斗中颗粒装量的多少，可影响其中颗粒落入刮粒器上颗粒的多少，如填入模孔中的量不足，致压出片重量减轻，故加料斗中的颗粒应保持一定数量。
8.7.10.4.3加料斗堵塞。
在压片时如所用的颗粒细小，有粘性或过湿，可能系因加料斗装得过满，易使加料斗饲粒器堵塞，流动不畅，使填充模孔的数量不等，导致片重差异增加。
处理方法：
可将加料斗饲粒管稍加扩张，并在加颗粒时避免过满，防止堵塞。
8.7.10.4.4刮粉器堵塞。
颗粒中偶有棉纱头或药料等异物，混入颗粒而落于刮粉器时，亦能使加入模孔的颗粒减少，影响片重，若遇片重突然减轻时，应立即停车检查。
8.7.10.4.5颗粒引起片重变化。
颗粒过湿，细粉过多，颗粒细相差过大，以及颗粒中润滑剂不足，亦均能引起片重差异的变化，应予注意。
产生片重变化的原因，绝大多数系由于压片机产生故障，或工作上疏忽所造成；故在压片过程中，应该做好机件保养工作，详细检查机件有无损害，并每隔一定时间（15分钟）称片重一次，使片重准确。
8.7.10.5变色或表面有斑点:
片剂制成后，有时发生变色或表面出现斑点，不仅有碍美观，且影响质量和疗效，此种情况的产生多系主药发生变化所致，其原因如下:
8.7.10.5.1颗粒污染：
压片时，上冲与下冲多涂以油类润滑剂，用时，因上冲加油过多，则油垢可因冲头的上下移动而流下，使颗粒污染，致片剂表面发生油斑或其它斑点，故操作时应随时注意颗粒中有无异物，一经发现立即停车检查。
8.7.10.5.2冲头与模圈发生磨擦，装置模圈位置不正时，在压片过程中，由于冲头与模孔内壁相磨擦，致有金属油屑落下，附着药片边缘四周，发生黑色条纹或黑斑，需立即停车调整位置。
8.7.10.5.3主药结晶过大可产生斑点，处理方法：
先将主药粉碎后制粒。
8.7.10.5.4湿颗粒干燥不当，颗粒本身也存在颜色不同，压出的片子也会有斑点。
8.7.10.5.5刮粉器底部与转合平面发生磨擦：
如果刮粉装置过低，易使其底部与转台平面接触而发生磨擦，由于磨擦，而有细的金属粉末随颗粒填入模孔中，则压出的药片表面即发现黑纹或斑点，应将刮粉器装置的位置略加提高，即可克服。
8.7.10.6叠压现象：
正常压片时，下冲每次下降时所填颗粒经上冲压制成片后，必须推出方可填充新颗粒，如因机件发生故障，在第一片尚未推出，即继续填充颗粒，即发生叠压现象，此时上冲即陷入模孔中不能移动，须将下冲调节器放松，减低压力后，取出再调整片重，发生叠压现象，须立即停车调整，否则常使机件损坏。
8.7.10.7不易崩解：
片剂压成后，如崩解时限不合格，多因压力过大，粘合剂、润滑剂、崩解剂等用量不适当或颗粒过硬过干等因素所致，已于前述。
应根据原因加以处理。
8.8包装
8.8.1包装基本要求：
8.8.1.1待包装药品在贮存、运送过程中，应有妥善的防尘、防潮、防菌和安全措施。
8.8.1.2待包装或已包装的药品，应按品种，批量的不同，分别贮存，一个包装间不可同时包装两种药品（包括不同规格），每批包装结束时应保证做好清场工作，防止混药，交叉污染。
8.8.1.3包装材料的选用应符合国家药品监督管理局《药品包装用材料﹑容器管理办法》（暂行）的规定，在使用前应经预处理：
8.8.1.3.1棕色玻璃瓶、白色塑料瓶
8.8.1.3.2直接接触药品的内包装材料应与药品不起作用，并采取适当方法清洁消毒后干燥密闭保存。
8.8.1.4瓶盒内所用衬垫物应起防震、防潮保护作用。
8.8.1.5各类包装必须加封口、封签以示原装，标签必须准确。
8.8.2用数片机包装。
8.8.3数片用具应专人检查、清洗、保管和发放。
8.8.4包装瓶﹑瓶盖除去外包后，消毒处理进入内包间，包装瓶内填充物（纸﹑脱脂棉﹑干燥剂），经处理进入内包间，按数片机操作SOP操作。
装好片子的塑料瓶塞纸旋盖后，计数通过传递窗传递到外包装室。
外包装室贴签﹑装小包﹑大包放入装箱单﹑打包﹑捆扎。
8.8.5对包装标签的品名、规格、批号、有效期等必须复核校对。
包装结束后，应准确统计标签的实用数、损坏数及剩余数，与领用数相符。
剩余标签和报废标签按规定处理。
8.8.6包装全过程QA监督员应随时检查包装质量。
要求贴签端正、批号正确、密封垫平整严密、装箱数量准确及外箱文字内容清晰正确。
8.8.7入库
管理员根据批包装记录，减去取样数填写产品入库单，入库待验，交仓库初验，指定地点按批号、品种分开堆放。
8.8.8清场：
现场生产在换批号或更换品种、规格时，需按清场SOP进行彻底清场，并填写生产记录。
清场合格后应挂标示牌，清场合格证应纳入批记录。
9、物料平衡的计算及其平衡限度
项 目
物料平衡的计算方法
平衡限度
原料（g）
97.5%≤限度≤102.5%
压片
97.0%≤限度≤102.0%
标签、说明书（张）
限度＝100%
纸箱（套）
限度＝100%
合格证（张）
限度＝100%
10﹑片剂质量控制要点﹑项目﹑频次及检查方法
10.1质量控制要点﹑项目及频次
工序
质量控制点
质量控制项目
标准
频次
粉碎
原辅料
异物
符合规定
每批
粉碎过筛
细度、异物
符合规定
每批
配料
投料
品种、数量
符合规定
1次/班
制粒
颗粒
颗粒率
符合规定
随时
含量、水分
符合规定
1次/班、批
粘合剂温度、浓度
符合规定
干燥
沸腾床
滤袋完好、清洁度
符合规定
1次/班、批
温度
符合规定
30分钟
压片
片子
应压片重
符合规定
1次/批
片重差异
符合规定
1次/15分钟
崩解度
符合规定
1次/班
脆碎度
符合药典规定
1次/批
外观
符合规定
随时
含量
符合药典规定
每批
包装
在包装品
装量、封口、瓶签、填充物
符合规定
随时
装盒
数量、说明书、标签
符合规定
随时
标签
内容、数量、使用记录
符合规定
每批
包装
数量﹑装箱单﹑印刷内容
符合规定
每箱
10.2检查方法：
10.2.1外观检查：
取样品100片，平铺于白底板上，置自然光线或75W光源下60厘米，距离片剂30厘米，以目力观察30秒钟，应符合如下规定：
10.2.1.1一般压制片：
片重一致，片面光洁，边缘整齐，色泽均匀，经包装后所产生的缺陷不超过以下各项规定：
黑杂点（小于100目的）不超过3%，缺角不超过1%，不允许有斑点（有色片可稍有深色花斑）麻点、粘冲、裂片、松片、厚薄片等。
10.2.2片重差异：
按中国药典2010年版二部规定检查
10.2.2.1片重差异限度如下：
平均片重重量差异限度：
0.3克以下±7.5%。
成品内控标准±6.5%
10.2.2.2计算方法：
片重差异=
×100%
10.2.3溶出度、均匀度检查：
按中国药典2010年版二部规定检查
10.2.4水分检查：
按中国药典2010年版二部规定检查
计算方法：
颗粒含水量=
×100%
10.2.5脆碎度检查：
按中国药典2010年版二部规定检查
按规定取样品，用片剂脆碎度检查仪检查，其减失重量不得过10%，并不得有断裂﹑龟裂及粉碎的片。
11、原辅包装材料、半成品、成品质量标准和检验方法
11.1原辅包装材料、半成品、成品质量标准
（详细内容参见各文件目录项下之规定）
序号
质量标准
编号
1
醋酸泼尼松质量标准
TS-JY002-00
2
淀粉质量标准
TS-JF001-00
3
糖粉质量标准
TS-JF002-00
4
硬脂酸镁质量标准
TS-JF014-00
5
醋酸泼尼松片半成品质量标准
TS-JI002-00
6
醋酸泼尼松片成品内控质量标准
TS-JC002-00
7
标签质量标准
TS-JB001-00
8
说明书质量标准
TS-JB002-00
9
包装纸箱质量标准
TS-JB003-00
10
棕色玻璃瓶质量标准
TS-JB004-00
11
白色塑料瓶质量标准
TS-JB005-00
11.2原辅包装材料、半成品、成品检验方法
（详细内容参见各文件目录项下之规定）
序号
检验操作规程
编号
1
醋酸泼尼松检验操作规程
SOP-QCY002-00
2
淀粉检验操作规程
SOP-QCF001-00
3
糖粉检验操作规程
SOP-QCF002-00
4
硬脂酸镁检验操作规程
SOP-QCF014-00
5
醋酸泼尼松片半成品检验操作规程
SOP-QCI002-00
6
醋酸泼尼松片成品检验操作规程
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7
标签检验操作规程
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8
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9
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