5月24日成都-镇痛药物的合理选择及不良反应处理-关华军-5月22日修改版.ppt

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从多国指南看镇痛药物的合理选择及不良反应处理,第三军医大学新桥医院全军肿瘤研究所关华军5月24日成都,人类对疼痛治疗观念转变,1.刘端祺等.中国药物依赖性杂志.2008;17（4）:

252-254.2.InternationalAssociationfortheStudyofPain,2004.Availableat:

http:

/www.iasppain.org/AM/AMTemplate.cfm?

Section=HOME&CONTENTID=7636&TEMPLATE=/CM/ContentDisplay.cfm&SECTION=HOME,疼痛是“天经地义”的，痛则给药，不痛则不给药,缓解疼痛是基本人权2，合理使用药物控制癌痛让癌痛患者临床获益，生活质量有了极大的改善1,世界各国十分重视癌痛治疗纷纷制定癌痛治疗指南,近十年癌痛指南汇总,NCCN成人癌痛指南,EAPC癌痛治疗指南,2007年、2010年、2013年连续更新，指导临床实践,2012年推出阿片类药物用于癌痛治疗的循证推荐,WHO癌痛与姑息治疗指南,自1986年以来已出版8个癌痛治疗相关指南,ESMO指南、英国NICE指南等,非阿片类镇痛药（NSAIDs和对乙酰氨基酚）中枢性镇痛药阿片类镇痛药弱阿片类药物强阿片类药物,从多国指南看镇痛药物的合理选择,非阿片类镇痛药（NSAIDs和对乙酰氨基酚）中枢性镇痛药阿片类镇痛药弱阿片类药物强阿片类药物,从多国指南看镇痛药物的合理选择,日限制剂量,布洛芬2.4g/d,对乙酰氨基酚2g/d,塞来昔布0.4g/d,卫生部2011版癌性疼痛诊疗规范,关于非阿片类镇痛药NSAIDs和对乙酰氨基酚,氨酚羟考酮对乙酰氨基酚325mg+羟考酮5mg/片氨酚待因I对乙酰氨基酚500mg+可待因8.4mg/片氨酚待因II对乙酰氨基酚300mg+可待因15mg氨酚曲马多对乙酰氨基酚325mg+曲马多37.5mg,NSAIDs和对乙酰氨基酚多以复方制剂存在,非甾体类复方制剂共同特点：

1、复方制剂，调整剂量不方便2、每4-6小时给药，夜间影响患者睡眠3、有剂量封顶，不能长期使用4、此类药物为白处方管理，易造成药物滥用,在美国，FDA持续收到使用含对乙酰氨基酚药品引起肝损害的报告；最严重的风险发生在服用了过量的对乙酰氨基酚，或同时使用了一种以上的含对乙酰氨基酚的产品，或同时饮用酒精的情况；严重肝损害可导致肝衰竭、肝移植、甚至死亡,2009年6月29-30日，美国FDA专家咨询委员会讨论了对乙酰氨基酚肝损害及风险管理措施。

委员会提出了一系列建议：

1.包括在处方药说明书中加入黑框警告、撤销对乙酰氨基酚的复方制剂、减少对乙酰氨基酚每剂量单位的药量等；2.含对乙酰氨基酚的处方药说明书正在修订中，加入一个有关严重肝损害的黑框警告，且在警告部分加强对严重过敏反应（如面部、嘴或喉肿胀、呼吸困难、痛痒、皮疹）的警示,http:

/www.fda.gov/AdvisoryCommittees/Calendar/ucm143083.htm.,NCCN指南（PAIN-K）指出：

对复方制剂使用需非常小心,考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量，对乙酰氨基酚-阿片复方制剂使用需非常小心或根本不要使用进一步明确对乙酰氨基酚日剂量上限仅适用于正常肝功能患者根据FDA的更新，对乙酰氨基酚的日剂量上限为3g/天或更低剂量,中国药典规定对乙酰氨基酚服用日剂量不能超过2g/日连续服用不能超过10天有饮酒习惯者服用对乙酰氨基酚增加肝损伤风险,非阿片类镇痛药（NSAIDs和对乙酰氨基酚）中枢性镇痛药（如曲马多）阿片类镇痛药弱阿片类药物强阿片类药物,从多国指南看镇痛药物的合理选择,非阿片类中枢镇痛药-曲马多人工合成的非阿片类中枢性镇痛剂具有阿片受体激动和脊髓去甲肾上腺与5-羟色胺摄取抑制双重作用影响痛觉传导产生镇痛作用镇痛强度是吗啡的1/3口服单次剂量50mg-200mg，有封顶效应，每日最大剂量400mg,剂量转化表中删除曲马多的换算率,曲马多为弱阿片受体激动剂，有部分去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制作用，用于轻中度疼痛为避免中枢毒性，推荐的日剂量上限400mg/天即使是最大剂量，曲马多的镇痛效果依然不如吗啡,NCCN指南：

弱化二阶梯用药，提示癌痛患者避免使用曲马多,NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:

adultcancerpain,2013.Availableat:

http:

/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive,非阿片类镇痛药（NSAIDs和对乙酰氨基酚）中枢性镇痛药（如曲马多）阿片类镇痛药弱阿片类药物强阿片类药物,从多国指南看镇痛药物的合理选择,弱阿片类药物-可待因,弱阿片类药，口服生物利用度约35%镇痛强度仅仅是吗啡1/7-1/13可待因150mg/12小时与可待因60mg+对乙酰氨基酚600mg1/6小时止痛效果相似每日剂量不超过360mg10%-30%人群缺乏细胞色素CYP2D6酶，不能将可待因转化为吗啡,NCCN指南2014年版：

关于弱阿片类药物-可待因,只用在CYP2D6酶的作用下可待因才能转化成吗啡从而产生镇痛作用10%-30%的患者缺乏CYP2D6酶，导致使用可待因镇痛无效低CYP2D6酶活性的患者镇痛差，但是快代谢型却会因为吗啡累积产生毒性反应,从多国指南看镇痛药物的合理选择,非阿片类镇痛药（NSAIDs和对乙酰氨基酚）中枢性镇痛药（如曲马多）阿片类镇痛药弱阿片类药物强阿片类药物,合理选择强阿片类药物,NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:

adultcancerpain,2013.Availableat:

http:

/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive,多国指南均不推荐用于癌痛的强阿片类药物,1、盐酸哌替啶（度冷丁）2、盐酸二氢埃托啡,全国度冷丁销售排名（2010年）单位：

万支（以100mg计）,数据来源：

中国麻醉药品协会,国际麻药总局（INCB）数据表明：

全球盐酸哌替啶消耗量已处于停滞下降状态,多国指南为什么不提倡使用度冷丁？

镇痛作用仅为吗啡的1/10半衰期长：

体内代谢半衰期1318小时作用时间短：

2.53.5小时易产生“飘”的感觉，易成瘾代谢产物去甲哌替啶易引起神经毒性：

轻者：

烦躁、焦虑、肌颤、抽搐重者：

癫痫大发作正性频率：

心率加快负性肌力：

心肌收缩减弱，体位性低血压,癌痛治疗不宜使用度冷丁,24,是一种人工合成的强镇痛药，该药对人体的镇痛效果约为吗啡的250-1000倍，同时也产生很强的的心理依赖性据北京医科大学中国药物依赖性研究所报道，盐酸二氢埃托菲的精神、心理依赖性至少比海洛因大100倍该药在具有极强镇痛作用的同时也具有很大的毒副作用。

盐酸二氢埃托菲有片剂及针剂两种剂型，在临床上应用不久就出现了滥用的问题目前已经不用于临床疼痛治疗,不推荐使用的药物2-盐酸二氢埃托菲：

多国指南均推荐用于癌痛的强阿片类药物如何合理选择,1、吗啡2、羟考酮3、芬太尼透皮贴剂,多国指南均推荐用于癌痛的强阿片类药物如何合理选择,用药途径选择用药时机选择不同强阿片类药物各自定位,多国指南均推荐用于癌痛的强阿片类药物如何合理选择,用药途径选择用药时机选择不同强阿片类药物各自定位,WorldHealthOrganization:

CancerPainReliefWithaGuidetoOpioidAvailability.Geneva,Switzerland1996,WHO癌痛三阶梯治疗原则,基本原则：

口服首选按时给药按阶梯给药个体化注意细节,关于给药途径的选择,多国指南均推荐用于癌痛的强阿片类药物如何合理选择,用药途径选择用药时机选择不同强阿片类药物各自定位,NCCN成人癌痛指南2013v.1,提倡早期应用阿片类药物,提倡早期应用阿片类药物恰当使用NSAIDs和对乙酰氨基酚,急性疼痛：

如果在初始阶段未得到完全控制，可能会发展为慢性疼痛，应“及时镇痛”，防止神经敏化慢性疼痛：

“是一类疾病”，应及早治疗，防止神经敏化，形成疼痛记忆，导致难治性疼痛,疼痛是一个延续的过程,1月,损伤刺激,修复,1月急性疼痛,3月亚急性疼痛,3月慢性疼痛,疼痛治疗的现代观念早！

强调尽早止痛，防止神经敏化,2012年ESMO临床实践指南,WHO第二阶梯药物的使用存争议第二阶梯药物疗效仅持续30-40天，患者将因镇痛不佳而要转换为第三阶梯药物弱阿片类药物存在“天花板效应”建议取消WHO第二阶梯镇痛,RipamontiCI,etal.AnnalsofOncology.2012;23（Suppl7）:

vii139-vii154.,对于轻中度疼痛，可考虑以低剂量强阿片类药物替代弱阿片类药物与非阿片类药物联合镇痛,推荐,多国指南均推荐用于癌痛的强阿片类药物如何合理选择,用药途径选择用药时机选择不同强阿片类药物定位,第2阶梯治疗：

作为替代治疗，可以选择低剂量第3阶梯阿片类药物（如吗啡或羟考酮），而非选择可待因或曲马多,2012年EAPC欧洲治疗推荐,NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:

adultcancerpain,2013.Availableat:

http:

/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive,强阿片类药物可全程应用,轻度疼痛:

如非阿片类药物不能充分控制，应根据患者的个体需要，加用低剂量强阿片类药物镇痛；中度疼痛:

起始即应用低剂量强阿片类药物镇痛治疗，加用或不加用非阿片类药物；重度疼痛:

治疗需要立即使用强阿片类药物，加用或不加用非阿片类药物；,羟考酮:

低剂量（每日剂量20mg）时属于第二阶梯药物，单次剂量小于等于10毫克吗啡：

低剂量（每日剂量30mg）时属于第二阶梯药物，单次剂量小于等于15毫克LancetOncol2012;13:

e5868,EAPC关于阿片类药物低剂量的标准,阿片类药物定位1：

不推荐长期使用即释吗啡,NCCN成人癌痛指南指出：

24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量,配角抢戏变主角,影响因素较多，不易掌控，如：

个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响,NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放,不作为首选缓慢起效不易调整剂量只能用于阿片耐受患者（二线）不能口服者可作为首选（一线）,芬太尼贴剂的欠缺易脱落，出汗、洗浴需小心皮肤过敏红、肿、痒需要标记时间,阿片类药物定位2：

不推荐首选使用芬太尼贴剂,芬太尼贴剂只能用于“阿片类药物耐受”的情况，对不能口服者可作为首选阿片类药物耐受的定义：

口服吗啡日剂量60mg/日，或口服羟考酮：

30mg/日，或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间FDAislookingintoreportsofdeathandotherserioussideeffectsfromoverdosesofthenarcoticfentanylinpatientsusingthefentanyltransdermalskinpatchesforpaincontrol.Directionsforusingthefentanylskinpatchmustbefollowedexactlytopreventdeathorotherseveresideeffectsthatcanhappenfromusingtoomuch（overdosing）fentanyl.,1.芬太尼透皮贴剂英文说明书2.Volume2,lssue2September2008fromMHRAandCHM,芬太尼贴剂说明书的自我定位,阿片类药物定位2：

不推荐首选使用芬太尼贴剂,阿片类药物消耗量排序：

中美差距很大,美国,中国,五代吗啡的发展史,第一代（1805年）:

吗啡单体,极不稳定第二代（1874年）:

醋酸吗啡,稳定性差第三代（1914年）:

酒石酸吗啡,稳定性较差第四代（1934年）:

盐酸吗啡,稳定性提高,但仍不够理想.盐酸吗啡缓释片,因阿片受体与盐酸吗啡结合力欠佳,导致疗效降低第五代（1941年）:

硫酸吗啡，稳定性最高，代表药物硫酸吗啡缓释片，阿片受体与硫酸吗啡进行高亲和力结合,导致效果增强。

对顽固性恶心、呕吐，吞咽困难或意识减退等不能口服的患者，硫酸吗啡缓释片还能直肠给药,肿瘤患者最佳止痛药物与方法2010李小梅,羟考酮缓释片治疗中重度癌痛获得多国指南推荐,指南推荐羟考酮缓释片用于中重度癌痛治疗,羟考酮与阿片受体作用特点,Ref:

Antagonists（e.g.Naloxone,Naltrexone）actatallreceptors,与吗啡，芬太尼相比，羟考酮对受体亲和力更强，而受体与内脏痛、神经病理性疼痛相关,癌痛治疗之路不让不良反应成为阿片类药物选择的牵绊,防治“治疗癌痛”的不良反应,治疗癌痛,平衡,癌痛治疗,阿片类药物不良反应,鉴别诊断：

与引起阿片样不良反应的其它因素进行鉴别注意合并用药的情况,注重预防：

从小剂量用起，规范剂量滴定方法合并对症药物,阿片类药物不良反应,常见不良反应便秘恶心、呕吐镇静、嗜睡尿潴留瘙痒罕见不良反应呼吸抑制,阿片类药物不良反应,便秘,临床表现,粪便干硬排便困难排便次数减少,便秘,最常见不易耐受，全程伴随用阿片类药物同时应给予预防处理提早治疗,病因-非药物性因素,疾病相关运动减少，肠蠕动减弱；进食减少，液体摄入少，脱水；全身虚弱/截瘫，不能正常排便；饮食习惯改变：

低渣饮食；肿瘤侵犯肠道、排便相关神经等；高钙血症、低钾血症；排便习惯，公共场所的尴尬；,病因-药物性因素,药物阿片类药物（90%服用阿片类药物的患者需要使用导泻药）利尿剂抗毒蕈碱药物三环类抗抑郁药/东莨菪碱衍生物5-羟色胺受体抑制剂恩丹西酮/格拉司琼/托烷司琼生长抑素类似物奥曲肽/兰瑞肽,便秘原因阿片类药物,肠蠕动减慢增加水和电解质的吸收所有阿片类药物都有便秘不良反应吗啡芬太尼,癌症患者便秘的预防,适量饮水多摄入纤维饮食适量增加活动量养成良好的排便习惯少用引起便秘的药物使用阿片类药物的患者，应同时预防性地给予通便药物治疗,SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9,便秘治疗的药物,渗透性泻药聚乙二醇乳果糖,刺激性泻剂番泻叶石蜡油、蓖麻油其他甘油直肠栓剂中药：

50余种麻仁、大黄、芦荟,大便软化剂多库酯钠,研发新阿片类药物,便秘,羟考酮：

纳络酮（Targin）5：

1,注意事项,了解肠道是否通畅；预防为主，积极治疗；了解治疗便秘药物的作用和副作用；顽固性便秘：

重新评估，排除肠梗阻，灌肠，考虑用胃肠动力药（如胃复安，10-15mg，每天4次），还可以考虑使用甲基纳曲酮0.15mg/kg皮下，每天一次；,阿片类药物不良反应,恶心、呕吐,临床表现:

次数呕吐物呕吐量颜色喷射性？

恶心、呕吐-原因,部分或者完全性肠梗阻前庭功能障碍脑转移电解质紊乱：

高钙血症，高血糖，低钠血症尿毒症药物因素:

如阿片类药物胃瘫:

肿瘤，化疗，其他因素（如：

糖尿病）精神因素：

焦虑、抑郁等,恶心、呕吐-机制,延髓呕吐中枢,中枢,外周,恶心、呕吐-治疗原则,预防为主早期治疗规律用药,恶心、呕吐-治疗,对因治疗保护胃黏膜加强胃蠕动降低颅内压解除肠道梗阻止吐治疗中枢性止吐激素,恶心、呕吐-治疗,胃复安氟哌啶醇地塞米松格拉司琼,阿片类药物不良反应,排尿困难,由癌症引起前列腺癌膀胱颈浸润骶骨上神经丛病脊索压迫,由治疗引起吗啡脊髓镇痛椎管内神经阻滞抗毒碱类药物,治疗原则,排除前列腺增生、镇静药应用非药物处理：

流水诱导膀胱训练膀胱区施压会阴部热敷针灸,阿片类药物不良反应,过度镇静,表现：

瞌睡，嗜睡评估过度镇静的其他原因中枢神经系统病变，其他可导致镇静的药物，高钙血症，脱水，败血症，缺氧预防：

低剂量起始，规范地进行剂量调整治疗：

减少阿片类药用药剂量给予兴奋剂：

咖啡因、哌甲酯,阿片类药物不良反应,皮肤瘙痒,好发各年龄，男性较多处置排除其他因素引起的瘙痒止痒霜苯海拉明，异丙嗪阿片类药物剂量调整阿片类药物转换阿片类药物拮抗剂小剂量纳洛酮0.25m/kg/h,阿片类药物不良反应,呼吸抑制,临床表现呼吸频率（8次/分）嗜睡瞳孔缩小原因阿片类药物使用欠规范，超量，合用镇静药肾功能不全处置停用阿片类药物0.4mg/1ml纳洛酮+9ml生理盐水，每30-60秒给药1-2ml，直至症状缓解。

10分钟内无效且纳洛酮总剂量达到1mg，考虑其他导致神志改变的因素。

呼吸抑制（发生于早期过量使用阿片类药物）：

如首选使用芬太尼贴剂或其他药物剂量过大NCCN阿片类药物耐受的定义：

FDA将每日至少接受60mg吗啡，每日至少口服30mg羟考酮，或者每日至少口服8mg氢吗啡酮或者其他等量阿片类药物达到一周或更长时间视为耐受；使用注意事项：

1、不能首选使用芬太尼贴剂，阿片类药物耐受的患者才能使用，避免初始剂量过大。

2、首选口服给药，经过剂量滴定与调整，逐渐增加剂量。

呼吸抑制风险需特别关注癌痛治疗二线药物-芬太尼贴剂,芬太尼贴剂不适合滴定，仅被推荐用于阿片类耐受患者且不能口服给药的患者,癌痛治疗一线药物-羟考酮缓释片不良反应的特点,*1824例患者应用羟考酮缓释片治疗中至重度癌痛不良反应小，且随时间减少（除便秘外）；无呼吸抑制及“成瘾”的发生,YuShiying,etal.PostmarketingSurveillanceStudyofOxyContinTabletsforRelievingModeratetoSevereCancerPain.Oncology2008;74（suppl1）:

4651,需更关注非阿片类药物（如含对乙酰氨基酚类药物）器官损伤不良反应,阿片类药物不良反应大多是一过性的，无器官损伤，如果正确滴定用药剂量，防治药物的不良反应，长期使用阿片类药物对肝脏及肾脏等重要器官无毒性作用相比之下，NSAIDs类药物长期应用可引起胃肠道和肾脏毒性，并且会明显抑制血小板功能。

大剂量对乙酰氨基酚可引起肝脏毒性。

因此，如果能正确使用，阿片类比NSAIDs更安全化疗期间使用NSAIDs风险高，而阿片类药物相对更安全；使用NSAID时须定期监测肝功能，转氨酶高于正常值上限1.5倍时应停药,Meta分析显示：

羟考酮的安全性优于其它阿片类药物,Wangetal.Efficacyandtolerabilityofoxycodoneinmoderate-severecancer-relatedpain:

Ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrialsExpTherMed.2012;4:

249-254,使用羟考酮治疗与癌症相关的疼痛，恶心和便秘发生率较少,阿片类药物不良反应,成瘾性是医生处方阿片最主要的顾虑,对259名中国医师进行的问卷调查显示，75%的医师担心阿片会成瘾，而国外ECOG和MDAnderson的两项研究中，担心成瘾的医师比例仅为2%和12%,75%,ZhongliLiao,etal.AssessmentofcancerpainmanagementknowledgeinsouthwestChina:

asurveyof259physiciansfromsmallcityandcountyhospitals.JournalofPalliativeMedicine.2013;16（6）:

692-695.,耐药性,躯体依赖,心理依赖,反复用药，药效下降，作用时间缩短，需增加剂量，属于正常药理学现象，不影响药物的继续使用,生理状态，突然停用后出现戒断症状，逐渐减量来避免，不妨碍有效地使用强阿片类药物,持续地、不择手段地渴求“欣快感”，对成瘾担心，导致未合理使用阿片药物,规范化治疗,规范化镇痛，“成瘾”万分之一,消除顾虑，合理使用阿片类药物,临床军医杂志.2006;34（5）:

635-637.,谢谢,