第七章.ppt

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第二节抗代谢药物,AntimetabolicAgents,定义,抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物,抗代谢物VS烷化剂,抑制DNA合成代谢,致肿瘤细胞死亡与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物,抗代谢药物简介,在肿瘤的化学治疗上占较大的比重40%左右未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径,抗代谢药物简介,由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性,临床应用,抗瘤谱较窄相对于烷化剂用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效作用点各异，交叉耐药性相对较少,结构特点,结构与代谢物很相似将代谢物的结构作细微的改变而得利用生物电子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物叶酸拮抗物,生物电子等排体,经典电子等排体元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子,

（1）、一价电子等排体卤素和XHn基团，X=C、N、O、S

（2）、二价电子等排体R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-Si-R（3）、三价电子等排体-N=、-CH=（4）、四价电子等排体=C=、=N=、=P=,生物电子等排体,“生物电子等排体”具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团有时这也被称作非经典的电子等排体,

（1）、可替代性基团-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-

（2）、环与非环结构的替代多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用苯骈咪唑环替代保留了多巴胺激动活性,氟尿嘧啶,Fluorouracil5-Fu,结构与命名,5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮5-Fluoro-2,4（1H,3H）-pyrimidinedione,结构特点,尿嘧啶衍生物尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快由电子等排概念以卤原子代替氢原子以5-FU抗肿瘤作用最好,作用机理,胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂氟化物的体积与原化合物几乎相等C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解分子水平代替正常代谢物,FUDRP:

氟尿嘧啶脱氧核苷酸，TS:

胸腺嘧啶合成酶TDRP:

胸腺嘧啶脱氧核苷酸,合成,稳定性,在空气及水溶液中都非常稳定亚硫酸钠水溶液中较不稳定,抗瘤谱,显效绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等治疗实体肿瘤的首选药物,不良反应,毒性较大引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用,Fluorouracil的前药,作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低,替加氟双呋氟尿嘧啶,巯嘌呤,Mercaptopurine6-嘌呤巯醇一水合物Purine-6-thiolmonohydrate6-MP,嘌呤类抗代谢物,腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物,作用机理,巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成,应用,用于各种急性白血病的治疗对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效,溶癌呤,SulfomercapineSodium增加6-MP药物的水溶性，和选择性因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低,巯鸟嘌呤,鸟嘌呤的类似物,甲氨蝶呤,Methotrexate,结构特点,叶酸的衍生物,稳定性,强酸性溶液中不稳定酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性,叶酸（FolicAcid）,核酸生物合成的代谢物红细胞发育生长的重要因子叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病,作用机理图,叶酸的拮抗剂,干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长,叶酸的拮抗剂,MTX结构中的N与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用对胸腺嘧啶合成酶（TS）也有抑制作用,抗癌谱,治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有效头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌,中毒解救-亚叶酸钙,Methotrexate大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸与Methotrexate合用可降低毒性，不降低肿瘤活性,小结,重点药物氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤抗代谢药物的作用机制抗代谢药物的结构特征,