自身免疫性疾病.docx

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自身免疫性疾病

自身免疫性疾病

自身免疫性疾病,是因为机体免疫功能紊乱引起的疾病,可表现为免疫力（免疫反应能力,即抗原抗体反应）过低或过强.当过低时,有异物进入机体,机体不能起到足够的抵御能力,而致病.过强时,机体内的某些自身抗原可刺激机体产生相应的抗体,而发生超敏反应（即过敏）.常见的有自身免疫性溶血性贫血等.

　一、自身免疫性溶血性贫血（AIHA）：

机体免疫功能异常，或服用某些药物后，红细胞表面抗原性发生变化，产生抗红细胞膜表面抗原的自身抗体。

自身抗体与自身抗原结合，激活补体，破坏红细胞，导致贫血。

特点：

（1）体内出现抗红细胞自身抗体。

（2）抗人球蛋白试验（Coombstest）阳性。

　　（3）红细胞寿命缩短。

　　（4）AIHA多见于中年女性。

　　（5）继发性者多继发于淋巴系统恶性病、结缔组织病、感染和药物应用后。

　　（6）引起AIHA的药物有青霉素、奎尼丁、异烟肼、对氨基水杨酸、磺胺类、甲基多巴等。

抗红细胞抗体可分为三类：

①温抗体，为IgG型，37°C可与RBC结合，不聚集RBC.②冷凝集素，为IgG型，低温时与RBC结合使其凝集，引起冷凝集素综合征。

③DonathLaidsteiner抗体，为IgG型，低温时与两种补体成分结合，温度升高至37°C时，激活补体链，导致溶血，引起陈发性冷性血红蛋白尿症（PCH）。

PCH继发于梅毒或病毒感染后。

病毒感染后引起的多见于儿童或年轻患者。

　　二、免疫性血小板减少性紫癜（ITP）：

主要表现为皮肤黏膜紫癜，血小板↓，骨髓中巨核细胞可增多，女性多发，发病率1／lOO00，患者有抗血小板抗体，其使血小板寿命缩短。

　　三、重症肌无力（MG）：

患者体内存在神经肌肉接头乙酰胆碱受体的自身抗体，该抗体结合到横纹肌细胞的乙酰胆碱受体上，使之内化并降解，使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性降低。

引起骨骼肌运动无力。

　　四、肺出血肾炎综合征（Goodpasture综合征）：

患者体内可检到抗肾小球基底膜Ⅳ型胶原抗体，由于肺泡基底膜与肾小球基底膜有共同抗原，故肺、肾同时发病。

青年男性多见，反复咯血、血尿、蛋白尿，最后发展为肾衰。

　　五、系统性红斑狼疮（SLE）：

是一种累及多器官、多系统的炎症性结缔组织病，多发于青年女性。

其临床症状比较复杂，可出现发热、皮疹、关节痛、肾损害、心血管病变（包括心包炎、心肌炎和脉管炎）、胸膜炎、精神症状、胃肠症状、贫血等；疾病常呈渐进性，较难缓解。

免疫学检查可见IgG、IgA和IgM增高，尤以IgG显著；血清中出现多种自身抗体（主要是抗核抗体系列）和免疫复合物，活动期补体水平下降。

抗dsDNA和抗Sm抗体是本病的特征性标志。

　　SLE的实验诊断：

（1）抗核抗体

　　1）免疫荧光法检测抗核抗体：

该法以小鼠肝细胞、Hep-2细胞（人喉癌上皮细胞株）、Hela细胞（官颈癌细胞株）或小鼠腹水癌细胞等作为抗原片，以Hep-2细胞抗原片敏感性较高。

　　2）抗DNA抗体：

分为天然（双链）DNA（ds-DNA）和变性（单链）DNA（ss-DNA）抗体。

Ds-DNA抗体的测定方法有间接免疫荧光法（以短膜虫或马疫锥虫为抗原）、间接酶标抗体法（以短膜虫为抗原）、补体结合抗体法（以短膜虫为抗原，以抗人C3荧光抗体为第二抗体）、酶联免疫吸附试验（ELISA，以DNA为抗原）和放射免疫分析法（即Farr法）等多种方法。

　　前四种方法检测到的都是低亲和力的抗dsDNA抗体，或敏感性低，或检测结果不稳定、重复性差。

Farr法检测dsDNA抗体的特异性最高，结果可靠，重复性好，因此是目前国际上公认的检测抗ds-DNA抗体的标准方法。

当抗ds-DNA抗体结合率>20％时对诊断SLE有意义。

　　3）抗可提取性核抗原（ENA）抗体：

目前抗ENA抗体的检测方法有双向免疫扩散或对流免疫电泳和免疫印迹法。

近年来随着分子生物学技术的发展，可以以重组抗原为底物，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测特异性抗体。

　　4）抗增殖细胞核抗原抗体。

（2）抗组蛋白抗体。

　　（3）抗核糖体抗体。

　　（4）抗Ku抗体。

　　（5）皮肤狼疮带试验。

　　与SLE病情判断有关的免疫学检测包括：

　　1）血沉和C反应蛋白（CRP），SLE活动时血沉增快，CRP改变不明显。

　　2）血清蛋白，包括白蛋白、球蛋白、纤维蛋白原、冷球蛋白冷凝集素等。

　　3）血清补体，包括总补体（CH50）和Cl、C3、C4、C2及C9.

　　4）循环免疫复合物（CIC）聚乙二醇（PEG）沉淀法。

　　5）类风湿因子。

　　6）细胞免疫功能。

　　六、类风湿性关节炎（RA）：

一种以关节病变为主的全身性结缔组织炎症，多发于青壮年，女性多于男性。

本病的特征是关节及周围组织呈对称性、多发性损害，部分病例可有心、肺及血管受累。

免疫学检查可见血清及滑膜液中出现类风湿因子，血清IgG、IgA和IgM水平升高。

其他自身抗体也可出现：

例如，抗角蛋白抗体；抗RA33抗体；抗环瓜氨酸抗体（抗CCP抗体）；抗核周因子等，对类风湿的早期诊断很有帮助。

　　七、干燥综合征（SS）：

干燥综合征是一种侵犯外分泌腺，尤以唾液腺和泪腺为主的慢性自身免疫病，它可同时累及多种脏器。

干燥症和干燥性角膜炎是SS的主要临床表现。

干燥综合征的实验诊断包括：

（1）抗SS-A和抗SS-B抗体：

检测方法有：

①双向扩散（DID）法；②对流免疫电泳（CIE）法；③免疫印迹（IBT）法。

（2）其他免疫学异常：

①高丙球蛋白血症，呈多克隆性，因此可引起血沉增快、血清絮状和浊度试验异常。

②类风湿因子（RF）和循环免疫复合物（CIC），RF多为IgM型，IgG型和IgA型少；CIC可呈阳性。

③其他自身抗体，抗核抗体（ANA）在SS患者中可呈阳性。

　　（3）与SS诊断有关的其他实验：

①泪液分泌试验；②唾液分泌试验。

　自身免疫性疾病（autoimmunediseases）是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。

　　强直性脊柱炎属于风湿病范畴，是血清阴性脊柱关节病中的一种。

研究表明，该病原因尚不很明确，以脊柱为主要病变的慢性疾病，病变主要累及骶髂关节，引起脊柱强直和纤维化，造成弯腰、行走活动受限，并可有不同程度的眼、肺、肌肉、骨骼的病变，也有自身免疫功能的紊乱，所以又属自身免疫性疾病。

生物制剂特别是肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂（TNFi）为RA和AS患者的治疗和预后带来了革命性改变。

目前使用最广泛的TNFi包括IFX、依那西普（ETA）和阿达木单抗（ADA）,其中使用IFX者最多,截至2008年全球已有累计超过100万例患者接受治疗。

IFX治疗RA与AS:

患者依从性良好

对于需长期治疗的慢性疾病,选择患者依从性好的药物至关重要。

为评估RA患者使用上述3种TNFi的依从性,美国学者进行了一项为期2年的纵向研究。

研究纳入2000年1月1日~2006年1月1日期间首次接受抗TNF药物治疗的2155例患者[平均49.5岁,75%为女性,至少有30个月（用药前6个月和用药后24个月）连续随诊资料]。

结果提示,应用3种药物的平均持续时间（第一次至最后一次处方该药物间的天数）为535.7天（ETA520.3天、ADA513.3天、IFX580.1天）,平均持续率（持续天数/730天×100%）为73.4%（ETA71.3%,ADA70.3%,IFX79.5%）,校正人口统计变量和疾病严重性因素后,IFX治疗持续天数和持续率与另两组有显著性差异（P<0.0001）,提示IFX治疗持续率更高,患者依从性更好。

西班牙学者冈萨雷斯等收集了170例脊柱关节病（SpA）[AS108例、银屑病关节炎（PsA）31例、未分化脊柱关节病（USpA）17例、炎性肠病相关脊柱关节病（AIBD）14例]患者7年间接受IFX治疗的资料。

IFX剂量5mg/kg,每6~8周给药一次,随诊438.9患者-年。

55例（32.4%）患者在基线时服用甲氨蝶呤（MTX）或柳氮磺胺吡啶,162例患者接受的第一种TNFi为IFX。

7年随访提示,IFX平均使用时间为63.9（95%可信区间57.5~70.2）个月,其中AS70.9个月、PsA66.2个月、USpA66.2个月、AIBD34.3个月。

超过70%的患者持续用药,停药主要原因包括无效（9.4%）、输液反应（10%）、不良事件（5.3%）及其他（4.7%）。

该研究表明接受IFX治疗的SpA（尤其是AS和PsA）患者脱落率很低,IFX适于SpA长期治疗。

IFX治疗RA和AS:

安全性和社会经济学价值良好

IFX治疗RA和AS还具有很好的安全性和社会经济学价值。

以色列学者考夫曼研究了IFX对RA患者体内抗病毒抗体水平的影响。

研究纳入52例（男16例、女36例）患者,平均年龄54（33~81）岁,病程（15±9）年。

所有患者接受IFX3mg/kg治疗。

基线时80%的患者联合使用MTX,42%的患者联合使用泼尼松。

在首次输注IFX前和治疗6个月后检测并对比3种抗病毒抗体的滴度。

结果显示,所有患者在基线时有保护性水平的抗麻疹病毒抗体和3种亚型抗脊髓灰质炎病毒抗体,92%的患者有保护性抗风疹病毒抗体。

IFX治疗6个月（5次）后所有抗体水平无显著变化。

研究显示,IFX治疗不影响RA患者对病毒产生长期保护性免疫。

美国学者利用马尔科夫模型评估IFX联合MTX治疗与MTX单药治疗对45~55岁之间RA患者工作生命年的影响。

从45岁开始,无论患者基线工作能力水平如何,IFX联合MTX治疗1年后有工作能力者比例均高于MTX单药治疗组。

10年后（55岁）联合治疗组中不能工作者比例小于单药治疗组。

每例联合治疗组患者10年后比单药治疗组患者多0.99（男:

0.9,女:

1.07）个工作生命年。

IFX联合MTX较MTX单药治疗能使RA患者保持更长的工作生命年,获得更大经济收益。

其他自身免疫病:

IFX提供治疗新选择

上海第二军医大学附属长征医院徐沪济

IFX在全球范围内广泛用于多种自身免疫性疾病（AID）,ACR会议公布了IFX治疗其他AID的一些初步试验结果。

白塞病

白塞病是一种以复发性口腔、生殖器溃疡及色素膜炎为特征的炎性自身免疫性疾病,患者常有严重肠道受累,很多患者即使经大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗,病情仍难以控制。

日本学者研究了IFX对传统方法治疗失败的肠白塞病患者的疗效。

该研究纳入难治性肠白塞病患者10例,在第0、2、6周和此后每8周输注IFX一次,剂量3~5mg/kg,在治疗前和治疗第6、12个月时行腹部CT和纤维结肠镜检查。

所有患者4周内症状和体征（血便、下腹部压痛及疾病相关的其他合并症）迅速改善。

结肠镜显示,2周时所有患者回盲部溃疡好转,6个月和12个月时分别有5例和9例患者溃疡消失。

腹部CT证实了该结果。

患者的糖皮质激素逐渐减量,疗效持续12~36个月。

患者病情未复发,且未出现严重不良反应。

该研究证实,IFX治疗难治性肠白塞病的疗效和患者耐受性良好,并提示TNF在肠白塞病发病中起重要作用。

巨细胞动脉炎

美国和西班牙学者在一项多中心Ⅱ期临床试验中评估IFX治疗巨细胞动脉炎的疗效,同时检测患者组织和血清中炎性标志物的水平,以明确其与疾病复发的关系。

研究纳入44例新诊断患者。

患者均接受糖皮质激素治疗,其中28例在0、2、6周及其以后每8周接受IFX5mg/kg输注,另16例接受安慰剂治疗。

第0、2、6、14、22和30周检测所有患者的TNFα、白介素（IL）-6、IL-12p40、血小板衍生生长因子（PDGF）、基质金属蛋白酶（MMP）-9,细胞间黏附分子（ICAM）-1和转化生长因子（TGF）-β水平,同时每4周检测C反应蛋白和血沉。

对4例患者进行动脉活检,并检测组织中促炎细胞因子TNFα、IL-1β、IL-6、ICAM-1、IL-12、干扰素（IFN）γ和血管重塑因子TGF-β、MMP-9、PDGF表达。

结果提示,治疗后病变血管促炎介质表达显著下降。

韦格纳肉芽肿

法国学者比较了IFX和利妥昔单抗（RTX）对糖皮质激素及免疫抑制剂治疗无效的韦格纳肉芽肿患者的疗效。

21例患者接受IFX（11例）或RTX（10例）治疗。

IFX剂量3mg/kg,在第0、15、45天给药,然后每月一次,共12个月,给药3次后若效果不佳则增至5mg/kg;RTX剂量375mg/m2,前4周每周一次,第4、8和12个月各一次。

伯明翰血管炎活动评分提示,IFX与RTX疗效相似,可作为难治性韦格纳肉芽肿的治疗选择。

难治性结节病

美国学者分析了2001年1月~2008年4月间IFX或ADA对32例难治性结节病患者的疗效。

这些患者均接受大剂量泼尼松联合免疫抑制剂治疗,疗效不佳。

29例患者接受IFX治疗,剂量3~5mg/kg,分别于第0、2、6周给药,以后每6~8周一次;3例患者接受ADA治疗,剂量40mg/w。

随诊4~61个月。

所有患者神经、肝脏、皮肤及关节等受累器官的损害均有改善,其中30例患者病情未复发。

1例患者出现冻疮样皮疹,经沙利度胺联合IFX治疗后病情控制。

1例ADA治疗无效的患者换用IFX后病情好转。

患者使用免疫抑制剂的剂量都渐减至维持量。

治疗期间未观察到明显副作用。

研究表明IFX对结节病患者有良好的疗效和安全性。