《药物化学》药物代谢 ppt课件.ppt

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,药物化学,第三章药物代谢,drugmetabolism,掌握药物在体内代谢的反应类型及药物代谢与药物研究的关系。

熟悉药物的化学结构与体内药物代谢的关系；熟悉药物在体内代谢的两种类型：

I相代谢（氧化、还原、水解等官能团转化反应）和II相代谢（与葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等的结合反应）。

了解药物在体内的作用过程以及药物代谢对临床合理用药的意义。

学习目标,药物代谢（drugmetabolism）,通过生物转化将药物（通常是非极性分子）转变为极性分子，再通过人体的正常系统排泄至体外的过程，又称为生物转化（biotransformation）。

是人体的一种自我保护机能。

主要在肝脏进行，由酶催化，形成可被排出体外的药物代谢物。

可阐明药物的作用特点、作用时程、给药剂量、给药方式、毒性及副作用产生原因等，对合理用药有重大意义。

药物代谢的分类及特点,药物代谢分为I相代谢（phaseImetabolism）II相代谢（phaseIImetabolism）I相代谢是药物的官能团转化反应，是药物在体内酶的催化下进行氧化、还原、水解、羟基化等过程，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等，代谢产物极性增大，使其可通过人体的正常系统排出体外。

II相代谢是药物的结合反应，是指原型药物或I相代谢产物在酶的作用下与内源性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽等发生结合反应，产生极性强、易溶于水或易排出体外的结合物，随尿和胆汁排出体外。

首过效应,所有口服药物的吸收，须透过胃肠壁进入门静脉。

有些药物在尚未吸收进入血循环之前，在肠黏膜和肝脏被代谢，使进入全身药量减少的现象。

首过代谢会改变药物的化学结构及分子数量,利用药物的活性代谢物可以发现新药或先导化合物,地西泮（diazepam）在肝脏内经过N-去甲基化和3位羟基化后得到的代谢物仍具有镇静催眠作用，并且半衰期短，清除快，适用于老年人及肝肾功能不良者，现已开发上市，称为奥沙西泮（oxazepam）,利用药物的代谢研究可以指导对现有药物的结构进行化学修饰,在药物结构中引入立体位阻较大的基团一般能降低药物在体内代谢的速度，延长作用时间，最大限度地发挥其药效改变其药代动力学性质，减少不良反应，如在某些药物结构中引入一些容易代谢的基团，使原有药物的作用时间缩短，从而避免某些毒副作用,对药物代谢的研究还可以帮助人们设计剂型、合理使用药物、认识药物的作用机理及解释用药过程中出现的问题。

I相代谢（phaseImetabolism）是药物的官能团转化反应，参与药物体内官能团转化反应的酶类主要是氧化-还原酶和水解酶。

主要在肝脏中被细胞色素P450（cytochromeP450，CYP450，P450）催化而氧化。

第一节相代谢,氧化反应,氧化反应的催化酶CYP450黄素单加氧酶（flavinmonooxygenase，FMO）过氧化物酶（peroxidase）多巴胺-单加氧酶（dopamine-monooxygenase）单胺氧化酶（monoamineoxidase，MAO）,芳环的氧化,含芳环及芳杂环的药物大多经氧化代谢引入羟基，羟基化反应的位置主要受位阻因素和环上电子云密度的影响，位阻小、电子云密度高的区域容易发生反应；若药物结构中同时有多个芳环存在，通常只有一个芳环被羟基化。

芳环的氧化,非甾体抗炎药保泰松（phenylbutazone）在体内氧化代谢后，在其中一个芳环的对位发生羟基化反应生成羟布宗（oxyphenbutazone），抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代谢后活化的例子,芳环的氧化,抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）分子中没有氯取代的苯环上电子云密度较大，容易发生氧化。

当芳环上有吸电子基取代时，羟化反应较难发生，甚至不发生反应,芳环的氧化,氧化代谢过程需经环氧化中间体，环氧化物中间体可进一步重排得酚，或水解成反式二醇与硫酸结合，或与谷胱甘肽（GSH）结合，这些代谢转化有利于降低药物的毒性。

但环氧化物中间体亲电性高，能与生物大分子，如DNA或RNA上的亲核基团以共价键结合，对机体产生毒性。

芳环的氧化,口服降糖药曲格列酮（troglitazone）在体内经代谢产生一种环氧化合物，再经分子内重排生成一对立体异构体。

由于环氧化合物在体内具有广泛毒性，因此该环氧化合物可能是曲格列酮引起肝毒性的主要原因。

芳环的氧化,非甾体抗炎药双氯芬酸（diclofenac）在体内经CYP3A4酶的作用，先代谢为5-羟基双氯芬酸，后者进一步代谢为5-羟基双氯芬酸的亚胺醌形式，这种亚胺醌可与体内蛋白质相结合，激活淋巴结细胞，从而产生免疫毒性。

烯烃的氧化,含有烯烃的药物可发生和芳环类似的氧化代谢，首先生成环氧化物中间体，进一步水解代谢生成反式二醇化合物。

如抗惊厥药卡马西平（carbamazepine）经氧化代谢生成稳定的环氧化物，也具有抗惊厥活性。

脂肪烃的氧化,烃链的氧化是体内重要代谢途径之一。

含脂肪烃药物的氧化代谢主要在烃基链引入羟基，羟基化产物可进一步氧化为醛、酮、酸或直接与葡萄糖醛酸生成结合物，如降糖药甲苯磺丁脲（tolbutamide）的代谢。

脂肪烃的氧化,烃链的氧化反应常发生在烃基链的末端碳原子（氧化）或倒数第二个碳原子上（-1氧化）、连有支链的叔碳原子上、与芳环相连的苄位碳原子上、烯丙位和羰基位碳原子上。

如非甾体抗炎药布洛芬（ibuprofen）的异丁基可有氧化和-1氧化代谢。

当存在几种等价的甲基时，通常只有一个发生氧化。

脂环的氧化,含饱和脂肪环如环己基的药物发生氧化代谢，生成羟基化合物时有顺、反异构的区别，如口服降糖药醋酸己脲（acetohexamide）的氧化代谢主要发生在脂肪环上，而不是在芳香环上，并且主要代谢产物是反式4E-羟基化合物。

胺的氧化,N-脱烷基化和氧化脱胺与氮相连的烷基碳上应有氢原子（即-H），含有-氢的烷基碳与相连的氮原子发生碳-氮键的断裂，进而发生N-脱烃基化和氧化脱氨代谢反应。

伯胺类药物容易进行脱氨基反应,若伯氨基与叔碳原子相连，则不能发生脱氨反应，因为不能进行氨基-碳的羟基化中间过程，如全身麻醉剂氯胺酮（ketamine）进行N-脱甲基反应后得到的伯氨代谢物不能再进行脱氨反应。

胺的氧化,仲胺和叔胺经脱烷基反应分别生成伯胺和仲胺N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其它含有-氢的基团。

取代基的体积越小，越容易脱去。

胺的氧化,较难脱去的取代基有叔丁基（无-氢）和环丙甲基。

一般而言，叔胺脱烷基形成仲胺比仲胺脱烷基形成伯胺快，这种速率上的差别与脂溶性有关。

如局麻药利多卡因（lidocaine）氧化代谢得到脱去一个烃基的代谢物，再脱去第二个烃基就较困难；利多卡因经脱乙基生成仲胺和伯胺代谢物，对中枢神经系统有毒副作用。

胺的氧化,由于脱去烷基的仲胺或伯胺代谢物的极性比母体胺大，所以能减慢它们扩散穿过细胞膜的速率。

但是，这些胺代谢物也经常会产生活性更强的药物或产生副作用。

如抗抑郁药氯米帕明（clomipramine）在肝脏内代谢生成去甲氯米帕明，其血药浓度是原药的2倍，也具有抗抑郁作用；血管收缩药异丙甲氧明（isopropylmethoxamine），经过N-脱甲基化后生成的甲氧明（methoxamine）能引起高血压。

为了避免代谢时出现这些不需要的代谢物，设计药物类似物时可以选择适当的替代取代基。

无-氢的伯胺和仲胺类药物，经N-氧化反应代谢为亚硝基、硝基或羟基胺化合物，如抗麻风病药氨苯砜（dapsone）最终氧化生成羟基胺代谢物。

胺的氧化,叔胺和含氮芳香杂环可在氮原子上经氧化代谢生成稳定的N-氧化物，如镇痛药吗啡（morphine）和抗高血压药胍乙啶（guanethidine）在环上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物；酰胺也可发生类似氧化代谢反应。

胺的氧化,抗肿瘤药异环磷酰胺（ifosfamide），在肾微粒体酶CYP450的作用下，可被代谢为去氯乙基异磷酰胺，同时产生氯乙醛；氯乙醛对肾有毒性，临床上常表现为肾小球血管毒性和凡科斯综合症。

胺的氧化,胺的氧化,苯胺类药物氧化代谢产生N-氧化物，可引起高铁血红蛋白症，为苯胺类药物共有的毒副作用，如解热镇痛药对乙酰氨基酚（paracetamol）主要代谢途径是与硫酸成酯或以葡萄糖醛酸结合物的形式排出体外，有小部分可代谢成N-羟基乙酰氨基酚，为毒性代谢物，可进一步代谢转化为毒性更大的乙酰亚胺醌。

胺的氧化,一些芳胺特别是偶氮染料的N-氧化代谢形成羟胺化合物途径可能是其致癌的重要原因。

羟胺及羟基酰胺是磺酸基转移酶较好的底物，在形成磺酸酯后，N-O键极易分解断裂生成氮正离子，后者具较高的亲电性，引起肝毒性和致癌性。

胺的氧化,抗菌增效药甲氧苄啶（trimethoprim）通常与磺胺类药物配伍使用，但能引起包括肝脏毒性在内的特异性反应。

部分甲氧苄啶在体内被氧化成一种具有高反应活性的嘧啶亚胺醌中间体，其肝毒性可能是肝中的某些蛋白与该活性中间体发生共价结合所致。

醚及硫醚的氧化,芳醚类化合物常见的代谢途径是O-脱烃反应，一般过程是含-氢的碳上羟基化后，碳氧键断裂得到酚，如对乙酰氨基酚（paracetamol）上市半个世纪后才发现其是非那西汀（phenacetin）的体内脱乙基代谢产物，解热镇痛作用更强，并且副作用少。

醚及硫醚的氧化,如在药物结构中存在一个以上的醚基，通常只在一个位置发生脱烃反应，如甲氧苄啶（trimethoprim）氧化代谢，往往产生脱去一个烃基的产物。

硫醚类药物的氧化代谢主要包括S-脱烷基化、S-氧化和脱硫三种途径。

如抗肿瘤药6-甲巯嘌呤（6-methylmercaptopurine）脱烃后得具有抗癌活性的巯基嘌呤（mercaptopurine）。

醚及硫醚的氧化,醚及硫醚的氧化,S-氧化代谢先生成亚砜，亚砜进一步氧化成砜，如驱虫药阿苯哒唑（albendazole）经氧化代谢生成阿苯哒唑亚砜（albendazolesulfoxide）和阿苯哒唑砜（albendazolesulfone），其中前者具有较强的抗虫活性，后者几乎无活性。

醚及硫醚的氧化,含硫药物也会进行S-氧化代谢如西咪替丁（cimetidine）。

醚及硫醚的氧化,含硫羰基化合物可进行脱硫代谢，如镇静药硫喷妥（thiopental）氧化脱硫生成戊巴比妥（pentobarbital），使脂溶性下降，作用强度有所减弱；又如抗肿瘤药物塞替派（thiotepa）在体内可被脱硫代谢生成另一个抗肿瘤药物替派（tepa）。

醇、醛的氧化,伯醇化合物在体内可氧化代谢成醛，但醛不稳定，在醛脱氢酶的作用下可进一步氧化成羧酸，如维生素A（vitaminA）可氧化为维生素A醛（视黄醛），进一步氧化为维生素A酸。

仲醇氧化成酮或经结合反应直接排出体外。

卤素的氧化,含有卤素的药物在体内一部分和谷胱甘肽形成硫醚氨酸结合物排出体外，其余的经氧化脱卤反应和还原脱卤反应进行代谢。

如抗生素氯霉素（chloramphenicol）中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对CYP450等酶中的脱辅基蛋白发生酰化，产生毒性。

还原反应,还原反应在药物代谢中同样发挥着重要作用，含有羰基、硝基、偶氮基、叠氮及亚砜等结构的药物，在体内可经还原反应生成相应的羟基、氨基等代谢产物。

羰基的还原反应,结构中含有羰基（醛或酮）的药物在CYP450酶的催化下还原成相应的伯醇或仲醇代谢物，进一步与葡萄糖醛酸或硫酸结合而排出体外。

还原后得到的醇化合物中往往引入新的手性中心，而产生光学异构体。

如镇痛药S-（+）-美沙酮（S-（+）-methadone）经代谢后生成3S，6S-（）-美沙醇。

硝基和偶氮基的还原反应,氯霉素（chloramphenicol）苯环上的硝基可还原为芳伯氨基，其中间代谢产物羟胺及亚硝基化合物可引起骨髓和造血功能损害，造成再生障碍性贫血。

长期接触硝基苯会引起高铁血红蛋白症，也是由还原代谢中产生苯基羟胺所致。

硝基和偶氮基的还原反应,抗锥虫药硝呋替莫