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内分泌低血糖

第三章低血糖症

第一节血糖调节

第四节系统疾病并低血糖症

糖的整体代谢与平衡

肝脏疾病

禁食时的糖代谢调节

心脏疾病

碳水化合物负荷时的糖代谢调节

肾脏疾病

运动时的糖代谢调节

脓毒血症

血糖浓度的调节

营养不良

第二节低血糖症

胰高糖素与肾上腺素缺乏

低血糖对机体的损害

皮质醇与GH缺乏

诊断

非胰岛B细胞肿瘤性低血糖症

一般治疗原则

内源性高胰岛素血症

第三节DM并低血糖症

婴幼儿低血糖症

T1DM合并低血糖症

餐后（反应性）低血糖综合征

T2DM合并低血糖症

血糖系指血液中的葡萄糖，人体组织主要靠血糖供应能量。

中枢神经系统不能合成葡萄糖，且贮存的糖原极少，故短暂的低血糖就能引起明显的脑功能紊乱。

如长期的、严重的低血糖未及时纠正，会导致永久性神经系统损伤甚至致死。

另外，低血糖可增加血小板的聚集而促进DM血管并发症的发生和发展[1]。

Cox等观察37例成人T1DM患者，血糖为3.4～4.0mmol/L、2.8～3.3mmol/L和＜2.8mmol/L时驾驶行为的改变，发现当血糖轻至中度降低时，有驾驶行为障碍，血糖重度降低时（低于2.8mmol/L），基本丧失驾驶车辆的能力[2]。

在正常情况下，血糖的来源和去路保持动态平衡，维持在较窄的范围内，该平衡被破坏时可致高血糖或低血糖。

临床上以前者常见，后者除了在DM的治疗过程中常见外，其他均属少见。

低血糖症不是一种独立的疾病，而是多种原因引起的血葡萄糖浓度过低综合征[3,4]。

各地报导的低血糖的发病率不一，发病率高低主要与社会经济和卫生普及的程度有关。

美国、欧洲的发病率占急症病例的0.5%以下，新加坡的药物性低血糖发生率占就诊人数的0.4%～0.8%，香港为1.5%[5]，香港特区的低血糖发生率较高与病人较多服用优降糖（glibenclamide）有关。

Teo等总结1993年至1996年间的低血糖病历资料，发现在新加坡1919例入院病例中，低血糖者45例，平均年龄76.2岁，女性明显多于男性，其中35例为DM患者；90%有低血糖的神经症状，少数伴肾上腺能兴奋症状，13例为药物所致，9例为精神疾病或营养不良所致[6]。

第一节血糖调节

【糖的整体代谢与平衡】

为了适应生活、工作、休息等的需要，人体每天的糖代谢可根据进餐与肠胃有无外源性碳水化合物吸收分为若干个阶段，通常可划分为空腹（吸收后）状态和进食（餐后）状态两种。

一、进食状态（feedingstate）

进餐后，从胃肠吸收而来的碳水化合物及其他营养物进入血循环，葡萄糖的吸收率是空腹状态下内源性葡萄糖生成率的2倍以上，餐后葡萄糖的吸收速率和吸收量受进食量、食物中碳水化合物比例、食物的可消化性和可吸收性以及肠道的吸收能力等因素影响。

进食状态通常指开始进餐至进餐后碳水化合物被消化吸收的一段时间，即通常所说的餐后状态（postprandialstate），一般为5～6h，但亦可短于1h或长达6h以上。

二、空腹状态（fastingstate）

空腹状态亦称吸收后状态（postabsorptivestate），系指无食物消化吸收的一段时间，即进餐后5～6h至下次进食前的一段时间。

空腹状态的长短依进餐的频率而定，一般以晚餐后的餐后状态至次日早餐前的一段时间较长（8～9h），其他的空腹状态较短或不明显。

但在临床上，空腹状态通常指晚餐后至次晨早餐前的一段非进食时间（约10~14h），故从定义上看，这段时间也包括了晚餐后的餐后状态在内。

吸收后状态的内生性葡萄糖生成和利用相等，平均为12μmol·kg-1·min-1（2.2mg·kg-1·min-1），范围为10～14μmol·kg-1·min-1（1.8~2.6mg·kg-1·min-1）。

此段时间的糖利用主要发生在脑组织（消耗约60%的葡萄糖）。

正常人血浆葡萄糖维持在3.9～8.3mmol/L（70～150mg/dl）相对稳定的狭窄范围。

空腹状态的血浆葡萄糖浓度相对稳定，此时葡萄糖的生成和利用率相等。

正常成人葡萄糖利用率的变化范围是10～14μmol·kg-1·min-1（1.8～2.6mg·kg-1·min-1），平均12μmol·kg-1·min-1（2.2mg·kg-1·min-1），其中以大脑利用的葡萄糖为主，其余被仅能进行糖酵解的组织（如红细胞、肾髓质、肌肉、脑、脂肪细胞）利用。

保持血糖的稳定要求葡萄糖的利用和内源性葡萄糖的产生或饮食中糖的消化吸收能维持动态平衡，即血糖的来源和去路保持动态平衡，任何使平衡紊乱的因素均可导致高血糖或低血糖。

血糖主要来源于食物、糖原分解和葡萄糖异生，后者主要在肝脏中进行。

禁食5～6h以上的血糖水平主要靠肝糖原分解维持，生成的葡萄糖主要供给脑组织利用。

肝脏每min为脑组织提供约125mg葡萄糖，为其他组织提供约25mg葡萄糖。

肝脏贮存的糖原约占肝脏重量的5%（约80～100g），肌肉贮存的糖原约占肌肉重量的1%～2%（约200～400g），人体内贮存的糖原总量约500g。

糖原分解可维持正常血糖水平8～10h，此后主要靠糖异生作用来维持血糖水平。

禁食3天后，血糖全部来源于糖异生；禁食5～6周后或发生酸中毒时肾糖异生明显增多，约占50%或更高。

【禁食时的糖代谢调节】

禁食24～48h，血浆葡萄糖水平降低，但仍能保持稳定。

肝糖原含量降至55mmol/kg时，糖异生成为葡萄糖的唯一来源。

此时脂肪、肌肉等组织基本停止利用血液葡萄糖供能。

脂肪分解，酮体生成加速，血液中酮体升高，大脑利用的葡萄糖减少约一半。

禁食40天，估计大脑所需能量的80%～90%由酮体提供。

在正常生理情况（即空腹状态、吸收后状态）下，肾脏的糖异生占有很重要的地位。

用核素和平衡技术证明，在吸收后状态的肾脏糖生成要比以往认为的重要得多，在拮抗低血糖方面，肾脏与肝脏的作用同样重要，而且1型和T2DM的空腹高血糖与肝和肾的糖生成增多都有关[7]，尿毒症所致的胰岛素抵抗主要是肾脏糖利用减少所致。

短期禁食时，肾脏生成的葡萄糖约占总生成量的25%，肾脏的糖生成受胰岛素的抑制，儿茶酚胺促进肾脏的糖生成，肾脏糖异生的主要原料是乳酸、谷氨酸和甘油醇[8]。

禁食状态的内源性葡萄糖生成量约160～350g/24h。

其中糖原分解占75%，糖异生占25%左右。

糖异生的底物主要为丙酮酸/乳酸（10%～15%）、丙氨酸（5%～10%）、其他氨基酸（5%）和甘油醇（2%）。

【碳水化合物负荷时的糖代谢调节】

进餐时，食物中的碳水化合物经消化酶作用转变成葡萄糖（外源性葡萄糖），大部分在小肠上段吸收进入门静脉，血葡萄糖浓度上升。

此时的糖原分解及葡萄糖异生（内源性葡萄糖）受抑制。

肝脏、肌肉和脂肪等组织利用血中葡萄糖增多，因此血浆中葡萄糖又恢复到空腹状态时的水平。

进食的食物不同，机体的糖代谢反应也不相同。

碳水化合物含量很低时，糖异生受抑制的时间很短，如摄入的碳水化合物含量高或全部为糖类食物时，在刺激胰岛素分泌后，有相当一部分的糖类转变为氨基酸，促进机体的蛋白质合成，抑制蛋白质的分解[9]。

【运动时的糖代谢调节】

运动时肌肉利用葡萄糖增多（约为空腹状态时的数倍），内源性葡萄糖生成增多使血浆葡萄糖浓度维持在正常范围内。

吸收后状态进行剧烈运动时，葡萄糖的生成量增加7～8倍（餐后状态也存在类似的葡萄糖生成反应）。

运动时肠道的葡萄糖吸收无增加，而静脉给予葡萄糖不能抑制葡萄糖的生成。

运动时葡萄糖生成的主要调节激素是儿茶酚胺[10]，此外也与肝脏的迷走神经的活动和调节有关[11]。

剧烈运动时的脂肪代谢与糖代谢有所不同，因为能量消耗和脂肪酸代谢之间没有直接的精细的调节偶联机制[12]。

脂肪酸的代谢率主要由它的生物可用性和葡萄糖的利用率决定，较长期运动后，如肌肉糖原耗竭可导致低血糖症，随着运动时间的延长，肌糖原的利用逐渐减少，而更多的能量来源于血糖和血脂成分。

长期接受体育锻炼者和从事重体力劳动者血糖稳定的适应能力强，这是因为其利用血脂氧化的能力很强，可节约大量血糖，糖原的分解率减慢，其调节机制未明，可能与无机磷浓度下降有关，而后者又与肌细胞中的线粒体数目增加有关。

训练有素的运动员的肌糖原含量即使在剧烈运动后也仍然较多（“肌糖原的超代偿”现象），体育锻炼和运动训练使肌肉葡萄糖转运蛋白-4（GLUT4）明显增加可能是这种代偿机制的途径之一[12]。

细胞对血糖的利用是调节血糖浓度的重要环节。

细胞对葡萄糖的摄取（利用）可分为胰岛素介导性葡萄糖摄取（insulin-mediatedglucoseuptake,IMGU）及非胰岛素介导性葡萄糖摄取（non-insulin-mediatedglucoseuptake,NIMGU）两种。

IMGU和NIMGU在空腹状态和进食状态下的相对比例不同，因而空腹状态的高血糖和低血糖的原因与吸收后状态的高血糖及低血糖的发生机制亦不相同。

空腹状态下，不管血糖浓度如何，血清葡萄糖的廓清均以NIMGU途径为主。

如葡萄糖的生成少于葡萄糖的清除，尽管IMGU不增加（胰岛素水平和作用正常），仍可发生低血糖症（如肝、肾功能衰竭和糖异生障碍等）。

餐后的大多数葡萄糖利用发生于骨骼肌和肝脏，如胰岛素的分泌不适当（过多）或组织对糖的利用增加（如剧烈运动）可引起低血糖症。

【血糖浓度的调节】

一、激素调节

激素是维持血糖稳定的最重要调节因素。

激素对糖代谢的调节过程非常复杂，而血浆中的葡萄糖水平又直接影响血糖调节激素分泌。

调节血糖的激素可分为两类：

一类是降血糖激素（其中最主要的是胰岛素）；另一类是升血糖激素（胰岛素拮抗激素），主要包括胰高糖素、肾上腺素、GH和皮质醇等，详见第三篇第一章第三节。

（一）降糖激素胰岛素是糖代谢中最重要的降糖激素。

胰岛素刺激肝脏和外周组织摄取、贮存和利用葡萄糖，增加糖原的合成；抑制糖原的分解，抑制或减少葡萄糖异生，减少内源性葡萄糖的生成，从而防止血糖升高。

胰岛素由B细胞分泌进入门静脉。

空腹状态时，胰岛素抑制肝糖生成，调节血浆葡萄糖浓度。

进食后，外源性葡萄糖进入血液循环，血糖升高，刺激B细胞分泌胰岛素，促进组织对葡萄糖的利用。

胰岛素分泌受许多因素的影响，其中最重要的因素是血葡萄糖浓度。

胰岛素的作用机制和对血糖的调节详见第三篇第一章第一节和第二节。

除胰岛素外，GH、IGF和amylin等也有一定的降低血糖和促进糖利用作用。

GH的胰岛素样降血糖作用仅在急性使用外源性GH时出现，这可能主要与GH通过促进IGF-1生成、促进糖利用有关。

长期应用GH制剂可引起糖耐量减退，分泌GH的垂体瘤可引起继发性DM。

非胰岛素瘤性肿瘤常伴有低血糖症，此可能主要与IGF-2分泌过多或肿瘤细胞表达过量IGF-1受体有关[13～15]。

临床应用IGF-1治疗各种疾病时易发生低血糖症，低血糖的程度与使用的剂量有关。

IGF-1增加糖利用的机制主要是IGF-1作用于IGF-1受体和胰岛素受体所致。

amylin具有增加糖利用作用。

用amylin类似物pramlintide与胰岛素合用治疗T2DM，可降低餐后高血糖，有利于血糖的平稳控制[16]。

（二）升高血糖激素[17]升糖激素系指使血糖升高的激素，主要包括胰高糖素、肾上腺素、GH和皮质醇。

1．胰高糖素血浆中葡萄糖降低时，胰岛A细胞分泌胰高糖素增多。

该激素的主要靶器官是肝脏。

胰高糖素在几min内即可促进肝糖原和脂肪分解，糖异生增加，葡萄糖生成迅速增多，血糖升高。

胰高糖素升高血糖的作用迅速，但作用时间短暂（约90min）。

胰高糖素作用持续时间短不是糖原被耗尽所致，而是因为胰高糖素进一步升高时，引起血糖升高，后者刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，胰岛素和高血糖反过来抑制了胰高糖素的分泌。

2．肾上腺素肾上腺素促进糖原分解、糖异生和内源性葡萄糖生成增多，同时抑制葡萄糖的利用，血糖升高。

肾上腺素通过β2肾上腺素能受体促进糖原分解和肝糖异生，直接升高血糖；肾上腺素可通过α肾上腺能受体促进肝糖生成，但这种作用较弱。

肾上腺素间接升高血糖的作用主要是通过α肾上腺能受体抑制胰岛素分泌，其次是通过β肾上腺素能受体刺激胰高糖素的释放。

在生理情况下，肾上腺素刺激胰高糖素分泌的作用很弱。

肾上腺素和胰高糖素升高血糖作用都较短暂，不同的是肾上腺素可直接通过α2肾上腺素能作用抑制胰岛素敏感组织（如骨骼肌）对葡萄糖的利用，故如果血中肾上腺素水平持续升高，可导致糖耐量减退。

肾上腺素对糖代谢的作用机制见图3-2-1。

图3-2-1肾上腺素升高血糖机制

3．GH和皮质醇GH具有升高和降低血糖的双向作用。

最初，GH具有类胰岛素作用，降低血糖，几h后表现出升高血糖作用。

皮质醇水平升高2～3h后，血糖水平升高。

皮质醇使血糖升高及保证基础状态时不发生低血糖，在以往只是模糊地认识到，于低血糖时肾上腺素分泌，肝糖原分解产生葡萄糖，而皮质醇起“允许作用”，即在皮质醇缺乏时上述升糖作用有障碍。

糖皮质激素调节肾上腺素β受体与G蛋白偶联，从而活化腺苷环化酶，促进β受体磷酸化作用，促进β肾上腺能受体激酶的作用，从而保证了β受体的作用。

糖皮质激素还起作用于β受体基因的启动子，增加基因转译，提高受体数目。

急性低血糖是一种化学性应激，可通过机体的调节机制兴奋下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和下丘脑-肾上腺髓质轴的应激反应（详见第四篇第二章第一节）。

二、神经调节

交感神经递质去甲肾上腺素有升高血糖作用，其作用机制未明。

有人推测和肾上腺素作用相似。

电刺激人和动物的肝脏交感神经，肝糖原分解，肝糖释放增多，血糖升高。

副交感神经作用与此相反。

肽类神经递质和神经调质（modulator）也有调节血糖作用。

血糖升高，胰岛素分泌相应增多，致血糖降低；胰岛素分泌相应减少，又使血糖升高。

单纯性血糖升高时，降低血糖的上述调节方式是足够的。

然而，对于低血糖的调节，这种调节方式并不精细。

体内预防和纠正低血糖的调节机制复杂，低血糖时，胰岛素分泌受抑制，升高血糖的调节机制按一定顺序被激活。

低血糖抑制胰岛素分泌，刺激胰高糖素、肾上腺素、皮质醇、GH等激素的分泌，同时也刺激交感和副交感神经节后神经元释放去甲肾上腺素和乙酰胆碱。

低血糖时胰岛素及胰高糖素水平的变化不受中枢神经系统的影响，但去甲肾上腺素和肾上腺素、GH和皮质醇的分泌则受下丘脑和垂体的调节。

研究证明，纠正胰岛素诱发的低血糖并不一定需要完全纠正高胰岛素血症，但必须有胰高糖素分泌的参与以拮抗血胰岛素水平的增高。

胰高糖素、肾上腺素和去甲肾上肾素分泌首先迅速增多、血糖升高，然后GH和皮质醇分泌。

在短暂的低血糖恢复过程中，胰高糖素起着最主要作用。

肾上腺素只在胰高糖素分泌缺乏时才起重要作用（补偿替代作用）。

胰高糖素和肾上腺素同时缺乏，即使血中胰岛素水平恢复正常，低血糖也很难纠正。

内源性GH和皮质醇分泌在短暂的低血糖恢复过程中不起主要作用，但在长时间低血糖的恢复或预防低血糖复发中有重要意义。

诱发糖调节激素分泌的血糖浓度值称为糖调节激素分泌的阈值。

血糖在正常范围内下降时，胰岛素的分泌就明显减少，当血糖进一步降至正常范围以下而未产生低血糖症状和认知功能障碍时，胰高糖素和肾上腺素水平就已开始升高[18]，其他糖调节激素的血糖阈值见图3-2-2。

三、葡萄糖生成的自身调节

高血糖抑制而低血糖刺激葡萄糖的生成。

葡萄糖生成的调节包括激素依赖性和非激素依赖性两种途径。

当糖异生被急性刺激或抑制时，葡萄糖的生成并无变化，这说明糖的生成有自身调节机制的参与。

葡萄糖激酶基因突变的实验表明，自身调节的关键因素是葡萄糖激酶活性的自动调节，T2DM及急性重症疾病时的高血糖状态是葡萄糖自身调节障碍的结果[19]。

一些实验表明，肾上腺髓质在无神经支配条件下，当局部的糖浓度下降时，可通过旁分泌和自分泌调节，释放较多儿茶酚胺。

骨骼肌含有所有的一氧化氮合成酶亚型，构成了局部血液供应、离子交换、信号传导和葡萄糖与氧化还原反应的调节网络，因此骨骼肌的糖代谢在很大程度上依赖于这一网络的调节[20]。

【参考文献】

1.BolliG.Hypoglycemiaintype1diabeticpatients.In:

DeFronzoR,ed.CurrentTherapyofDiabetesMellitus.St.Louis:

Mosby1998;55-59.

2.CoxDJ,Gonder-FredrickLA,KovatchevBP,etal.Progressivehypoglycemia’simpactondrivingsimulationperformance:

occurrence,awareness,andcorrection.DiabetesCare2000;23:

163-170.

3.ServiceFJ.Hypoglycemicdisorders.NEnglJMed1995;332:

1144-1152.

4.CryerPE,FisherJN,ShamoonH.Hypoglycemia.DiabetesCare1994;17:

734-755.

5.ChanTY.Anti-diabeticdrugsasacauseofhypoglycemiaamongacutemedicaladmissionsinHongKongandSingapore—relationshiptotheprescribingpatternsindiabeticpatients.SingaporeMedJ（Abstract）1998;39（4）:

186-188.

6.TeoSK,EeCH.Hypoglycemiaintheelderly.SingaporeMedJ（Abstract）1997;38（10）:

432-434.

7.StumvollM,MeyerC,MitrakouA,etal.Importantroleofthekidneyinhumancarbohydratemetabolism.MedHypotheses1999;52（5）:

363-366.

8.StumvollM,BeyerC,MitrakouA,etal.Importantroleofthekidneyinhumancarbohydratemetabolism.MedHypothesis1999;52（5）:

363-366.

9.DarmaunD.Roleofnutrientsintheregulationofinvivoproteinmetabolisminhumans.ActaPediatr（Suppl）1999;88（433）:

92-94.

10.KreismanSH,ManzonA,NessimSJ,etal.Glucoregulatoryresponsestointenseexerciseperformedinthepostprandialstate.AmJPhysiolEndocrinolMetab2000;278（5）:

E786-E793.

11.MatsuhisaM,YamasaKiY,ShibaY,etal.Importantroleofthehepaticvagusnerveinglucoseuptakeandproductionbytheliver.Metabolism2000;49

（1）:

11-16.

12.HolloszyJO,KohrtWM,HansenPA.Theregulationofcarbohydrateandfatmetabolismduringandafterexercise.FrontBiosci（Abstract）1998;3:

D1011-1027.

13.BessellEM,SelbyC,EllisIO.Severehypoglycemiacausedbyraisedinsulin-likegrowthfactorIIindisseminatedbreastcancer.JClinPathol1999;52（10）:

780-781.

14.PavelicK,PavelicZP,CabrijanT,etal.Insulin-likegrowthfactorfamilyinmalignanthaemangiopericytomas:

theexpressionandroleofinsulin-likegrowthfactor1receptor.JPathol1999;188

（1）:

69-75.

15.DemuraH.Seruminsulin-likegrowthfactorIIin44patientswithnon-isletcelltumorhypoglycemia.EndocrJ1998;45Suppl:

S61-65.

16.KoltermanOG.Amylinandglycaemicregulation:

apossibleroleforthehumanamylinanaloguepramlintide.DiabetMed（Abstract）1997;14Suppl2:

S33-38.

17.BolliBG,FanelliCG.Physiologyofglucosecounterregulationtohypoglycemia.EndocrinolMetabClinNorthAm1999;28（3）:

467-493,V.

18.FanelliC,PampanelliS,EpifanoL,etal.Relativerolesofinsulinandhypoglycemiaoninductionofneuroendocrineresponsestosymptomsanddeteriorationofcognitivefunctioninhypoglycemiainmouseandfemalehumans.Diabetologia1994;37:

797-807.

19.TappyL,ChioteroR,BergerM.Autoregulationofglucoseproductioninhealthanddisease.CurrOpinClinNutrMetabCare（Abstract）1999;2

（2）:

161-164.

20.StamlerJS,MeissnerG.Physiologyofnitricoxideinskeletalmuscle.PhysiolRev2001;81

（1）:

209-237.

（刘石平）

第二节低血糖症

【低血糖对机体的损害】

一、临床表现[1]

正常人在血糖下降至2.8～3.0mmol/L（50～55mg/dl）时，胰岛素分泌受抑制，升高血糖激素的分泌被激活。

当血糖继续降至2.5～2.8mmol/L（45～50mg/dl）时，脑功能障碍已很