苯磺酸氨氯地平片的处方设计和工艺研究.docx

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苯磺酸氨氯地平片的处方设计和工艺研究

苯磺酸氨氯地平片的处方设计和工艺研究

专业:

药学

学生:

XX指导教师:

XX

摘要:

苯磺酸氨氯地平片（络活喜为第三代1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂的典型代表,其降压作用持久,对高血压可进行24h的稳定控制,能有效覆盖服药第二日清晨血压高峰期,是高血压一线治疗药物中最适合长期治疗的药物。

通过查阅相关研究,苯磺酸氨氯地平片处方设计为:

乳糖为稀释剂,羧甲淀粉钠为崩解剂,硬脂酸镁为润滑剂,3%羟丙甲纤维素醇溶液为黏合剂,以湿法制粒制备。

按以上处方和工艺制备苯磺酸氨氯地平片,检测其有关物质,结果显示苯磺酸氨氯地平片制备过程中出现了有关物质异常增加的现象。

为解决此问题,对苯磺酸氨氯地平片的制备工艺进行优化,即采用空白颗粒法制备,并采用高效液相测定其含量。

HPLC测定苯磺酸氨氯地平片的含量,操作简便,重现性好,专属性强,结果显示含量与投入量相差不大。

将由优化工艺制备得到的样品与原样品、络活喜专利样品进行高温破坏试验、高湿试验和强光照射试验,观察有关物质的变化。

与专利样品相比,优化工艺制备的样品在室温、高湿、高温条件下有关物质有所增加,但没有原工艺明显,且随破坏时间持续,其有关物质含量无突跃;在高温条件下,其有关物质含量与专利样品相同。

通过对苯磺酸氨氯地平片含量和有关物质的测定,为其新处方及工艺设计提供了参考数据,便于片剂制备的完善研究。

关键词:

苯磺酸氨氯地平片,处方设计,工艺研究,含量测定,有关物质

StudyonPrescriptionandPreparationofAmlodipineBesylateTabletsMajor:

Pharmacy

Student:

LiJinjinSupervisor:

Prof.HeYingju

Abstract:

Amlodipinebesylatetablet（Norvascisatypicalkindofthethirdgeneration1,4-dihydropyridinescalciumantagonists.Ithasconsistanteffect.Itcancontrolhypertensionstablelyfor24hours.Amlodipinebesylatecancoverthebloodpressurepeakappearinginthemorningofthenextdayoftaking.Itisthefirstlinedrugforlong-termtreatmentofhypertension.Accordingtorelatedresearch,theprescriptionofamlodipinebesylatetabletisdesignedasfollows:

lactin（diluent,sodiumcarboxymethylstarch（disintegrantingagent,magnesiumstearate（lubricant,3%-solutionofhydroxypropylmethylcellulosealcohol（adhesive.Thepreparationistogranulateafterwet-mixing.Detectitsrelevantsubstancesafterpreparingamlodipinebesylatetablet.Theresultdisplaysthatrelevantsubstancesincreaseanomalyduringthepreparationofamlodipinebesylatetablet.Tosolvethisproblem,thepreparationisoptimizedtowhitegranuleandthendetectitscontentwithhighpressureliquidchromatography.TheoperationofHPLCissimple,reproducibleandofstrongspecificity.Theresultsshowthatthecontentandinputsarenotsignificant.Preparesamplesaccodingtotheoriginalpreparation,optimizedpreparationandthepreparationofpatent（Norvasc.Detectrelevantsubstancesafterachievinghightemperaturetest,stronglighttestandhighhumiditytest.Therelevantsubstancesofoptimizedpreparationincreaselessthantheoriginalpreparationunderroomtemperature,hightemperature,highhumidityandstronglight.Andnotliketheoriginalpreparation,theconcentrationofoptimizedpreparation’srelevantsubstancesincreasesslowlywithtimegonging.Buttheconcentrationofitsrelevantsubstancesishigherthanthepatent’sunderroomtemperature,highhumidityandstronglightandthesameunderhightemperature.Thedeterminationofamlodipinebesylatetablets’relevantsubstancesandcontentofferreferencetothecompletestudyonnewprescriptionandpreparationofamlodipinebesylatetablet.

Keywords:

Amlodipinebesylatetablet,Prescription,Preparation,Relevantsubstances,Content

第一章前言

第一节高血压

血压是指血液对于单位面积血管壁的侧压力,即压强。

心室收缩,血液从心室流入动脉,血液对动脉血管的压力最大,称为收缩压（systolicbloodpressure;心室舒张,动脉血管弹性回缩,血压下降,此时的压力称为舒张压（diastolicbloodpressure。

高血压是指在静息状态下动脉收缩压和/或舒张压增高（>=140/90mmHg,常伴有脂肪和糖代谢紊乱,是最为常见的心、脑血管疾病危险因素。

多次大规模的高血压人群抽样调查结果显示,我国的高血压患病率明显持续上升。

根据1958年、1980年和1991年分别进行的三次抽样调查,我国高血压的患病率分别为5.8%、7.73%和13.58%。

到2002年,这一数字更是飙升至18.8%。

我国高血压并发症中以脑卒中为最多,1998年,我国脑血管病居城市居民死亡原因的第二位,在农村更是居首位。

全国每年因高血压而死亡的人数超过100万,存活的患者约500~600万,其中75%以上留有不同程度的残疾,给个人、家庭和社会造成了沉重的负担。

同时,血压升高还是多种疾病的导火索,会使冠心病、心力衰竭及肾脏疾患等疾病的发病风险显著增高[1]。

在国内进行的临床研究如Syst-China、Stone和Fever等证实,长期有效控制血压能够显著降低高血压患者以脑卒中为主的心脑血管危险[2]。

因此,降压治疗是预防心、脑血管病的重要举措。

但是,目前我国高血压患者的血压控制状况并不令人满意,2002年部分地区抽样调查显示,高血压患者的血压控制率均低于10%,还处在极低水平。

可见,对高血压的预防治疗是当务之急。

高血压的预防治疗主要依靠降压药。

抗高血压药物（降压药在我国医院用药市场销售规模自2003年以来一直稳步增长。

2006年受到国家治理医药购销商业贿赂等政策环境的影响,增幅明显放缓,仅增长了3.00%。

至2007年有所复苏,同比增长10.75%,市场规模达到84.5亿元。

2008年又增长14.08%,销售规模逼近100亿大关,达到96.4亿元。

2009年销售额为113.57亿元,增长了17.81%[3]。

预计至2025年,中国65岁以上老年人口占总人口的比例将从7%上升到12%,年龄结构将成为典型的老年型人口类型,日益严峻的老龄化趋势也意味着典型的老年病如高血压、脑卒中和冠心病等疾病的危害将进一步加重。

因此,对降压药的需求也将进一步加大。

最早的降压药始于1948年,这类药物统称为利尿降压药,主要通过减少钠和体液潴留,从而降低血容量而使血压下降。

其中最主要的是噻嗪类,如氢氯噻嗪、氯噻嗪等。

利尿药对降压虽有一定疗效,但是耐受性较差。

与利尿药相比稍晚使用的是治疗心血管疾病的一类作用于β受体的阻断剂,这类药可抑制交感神经兴奋,降低心肌收缩力,减少心输出量,改善心率变异性（HRV,增加心力衰竭患者的运动耐量,适用于高血压合并缺血性心脏病的治疗。

此类药物可分为三代,第一代受体选择性差,以普萘洛尔（propranolol为代表。

第二代具有选择性的β1受体阻滞作用,以氨酰心安、美多心安为代表。

第三代兼有α1受体阻滞、β2受体兴奋和钙拮抗作用,如拉贝洛尔（labelalol、地来洛尔（delivlol、塞利洛尔（celiprolol等。

β受体阻滞剂降压安全、有效且价格适中。

几十年来临床试验结果证明,不论单用或与其他降压药物联用,β受体阻滞剂都有明确的疗效。

但是β受体阻滞剂的给药剂量较大,糖耐量降低、胰岛素抵抗加重及对脂代谢的不良影响等副作用相对其他降压药较明显。

钙通道阻滞剂（CalciumChannelBlockers,CCBs用于高血压治疗在我国已有20多年历史。

绝大部分高血压患者（90%以上没有特定的病因,绝大多数是由于年龄的增长,血管壁弹性减弱、阻力增加,引起血压升高。

在心肌和血管壁平滑肌细胞膜上都存在钙离子通道,它控制钙离子的出入,若细胞内钙离子浓度增加,就会引起细胞的收缩,导致血管阻力增加,血压升高。

钙通道阻滞剂与钙离子通道结合后,阻止了Ca2+进入细胞,从而使血管松弛,阻力减小,血压降低。

继钙通道阻滞剂后用于治疗高血压的还有肾素-血管紧张素系统抑制药,分为血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。

该类药物对收缩压更有效,具有突出的疗效,并能显著降低高血压患者心脑血管病的发生率和死亡率[4]。

第二节钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂有多种,具有选择性的可分为维拉帕米类、硝苯地平类和地尔硫卓类三种。

1992年国际药理学联合会认为常用于抗高血压治疗的钙通道阻滞剂,选择性地作用于L-型钙离子通道,结合部位在α1亚单位,根据其具体结合点,又将其分为四类:

①二氢吡啶类;②苯噻氮卓类;③苯烷胺类;④三苯哌嗪类[5]。

根据临床研究,选择降压药的依据主要为:

①有效性:

能否有效降低血压,不产生耐药性,包括降压效果和降压之外的有益作用;②持久性:

能否24小时降压;③安全性:

有无严重不良反应,主要由副作用决定;④不影响病人生活质量,服用方便,最好每日一次,价格适宜。

在几种抗高血压药中,钙通道阻滞剂是最为基础的降压药物,拥有巨大的市场份额。

究其原因,主要是钙通道阻滞剂相对于其他降压药具有以下优势:

①对老年和低肾素活性患者具有较好的降压疗效;②高钠的摄入并不影响降压疗效;

③非甾体抗炎药不干扰降压作用;④对嗜酒的患者有显著降压作用;⑤适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者的治疗;⑥在降低血压的同时兼具抗动脉粥样硬化作用。

另外,有些钙通道阻滞剂如氨氯地平（络活喜、彼迪、诺尔玛、地尔硫卓还能直接舒张供给心脏血液的冠状动脉,亦可用于治疗心绞痛[6]。

钙通道阻滞剂分为三代,其代表药物和特征见表1。

表1钙通道阻滞剂的发展[7]

备注:

第二代和第三代钙通道阻滞剂相对于第一代,用药次数少,血药浓度较为平稳,安全性和有效性均更好;第三代钙通道阻滞剂与钙通道复合物具有特异的高亲和性结合位点,具有自身长效性,如氨氯地平半衰期长达35-50h。

钙通道阻滞剂中,二氢吡啶类是临床上最常使用的心血管药物。

几种二氢吡啶类CCB的比较见表2。

表2二氢吡啶类钙通道阻滞剂的比较

可见,苯磺酸氨氯地平与其他二氢吡啶类CCB相比具有明显优势,临床应用更广。

第三节苯磺酸氨氯地平

氨氯地平（Amlodipine,又名阿洛地平,临床上常用其苯磺酸盐、马来酸盐等。

近年来,一系列苯磺酸氨氯地平（络活喜的临床试验相继发表,为其对高血压的治疗提供充分的临床证据。

苯磺酸氨氯地平属于第三代二氢吡啶类CCB,口服后缓慢吸收,生物利用度较高,达64%~90%,而且不受进食影响。

苯磺酸氨氯地平临床降压具有以下特点:

①降压作用起效和缓、平稳持久,有利于阻止或减轻高血压性心脏和血管病变以及动脉粥样硬化病变的发生与进展;②降压作用较强,且能长久地控制血压;③能有效控制血压晨峰,显著降低心脑血管并发症发生的机率;④能联合其他各类降压药物,进一步提高降压疗效,改善血压控制达标率;⑤不良反应较少、较轻,在长期治疗过程中具有较高的服药依从性和治疗持续性;⑥具有靶器官保护作用,如抗动脉粥样硬化作用、改善动脉弹性作用和保护肾脏等[8]。

可见,在高血压治疗领域,苯磺酸氨氯地平占有独特的临床优势。

络活喜由美国辉瑞公司（Pfizer研制,1992年获美国食品与药品管理局批准上市,我国于2003年获准由大连辉瑞制药有限公司独家生产和销售。

《国家基本药疗保险药品目录》把氨氯地平列为乙级药物,现在国内已有多家企业获得该药的新药证书和生产批号。

在我国,2008年的心血管病药物市场规模大约有600~700亿元人民币,抗高血压药物的总销售额达135亿元人民币,主要集中在钙通道阻滞剂（地平类、ACE-Ⅰ（普利类和血管紧张素酶-Ⅱ抑制剂（沙坦类三大类药物。

沙坦类降压药虽然降压效果显著,但其价格昂贵,所以销售增长较慢。

以络活喜（氨氯地平为代表的地平类降压药一直以来都是国内市场上降压药物中销售额的领跑者。

络活喜自1999年以来一直稳居降压药的第一位,全球销售额在最高年份时曾达48亿美元,现仍保持在35~40亿美元之间。

近年来,苯磺酸氨氯地平制剂的发展令人瞩目。

上海海尼药业有限公司根据络活喜处方修改的制作工艺已申请专利,该工艺能显著增加产品的溶出度,提高产品的内在质量和疗效。

苯磺酸氨氯地平不同剂型的处方筛选和工艺研究技术也日趋成熟,各个厂家生产的苯磺酸氨氯地平的溶出度考察成为研究重点。

综上所述,苯磺酸氨氯地平临床疗效确切,发展前景广阔,研究资料充足。

本论文工作以苯磺酸氨氯地平为对象,重点研究适合我国生产工艺路线的新处方和工艺,为苯磺酸氨氯地平片的规模化生产奠定基础。

第二章课题设计思路

第一节处方筛选

新药转正标准建议每片含苯磺酸氨氯地平5mg[9]。

在满足苯磺酸氨氯地平片剂质量的条件下,为便于患者吞咽（尤其是中老年患者,应减少辅料的加入量。

减少辅料投入量的同时,能够较低生产成本,在给定的生产线上创造更大利润。

因此,处方设计应选择用量相对较少的辅料。

稀释剂的选择:

因处方中主药含量小,为5mg,小于0.1g,主要根据主药的理化性质选用稀释剂。

苯磺酸氨氯地平原料有引湿性,宜使用吸湿性小的稀释剂（如乳糖、甘露醇等,最好选择有抗潮能力的稀释剂（如微晶纤维素、磷酸氢钙等。

在WO03/051364[10]专利研究中记载,分别使用微晶纤维素、乳糖、淀粉、玉米淀粉作为稀释剂制备苯磺酸氨氯地平片,使用微晶纤维素和乳糖压片制得的片剂物理参数较满意。

黏合剂的选择:

苯磺酸氨氯地平难溶于水,需使用水溶性黏合剂,如淀粉浆（适用于对湿热较稳定的药物、CMC-Na（羧甲基纤维素钠、HPMC（羟丙甲纤维素等,其中羟丙甲纤维素的黏合力最大。

崩解剂的选择:

苯磺酸氨氯地平为难溶性药物,溶出是其吸收的限速过程,而片剂的崩解是溶出的第一步。

为使苯磺酸氨氯地平片能迅速崩解、溶出发挥药效,宜选用高效能的崩解剂（如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮等,最好选择脂水分配系数较低的崩解剂。

润滑剂的选择:

滑石粉和硬脂酸镁为片剂中常用的润滑剂,但滑石粉粒细比重大,附着力较差,压片过程中易与颗粒分离。

第二节工艺设计

根据L'informatorefarmaceutico1994年的公布,苯磺酸氨氯地平片（络活喜的定量成分如下（规格为10mg:

苯磺酸氨氯地平13.889mg

微晶纤维素248.111mg

磷酸氢钙（无水126.0mg

羧甲淀粉钠8.0mg

硬脂酸镁4.0mg

片剂额定重量400mg

以粉末直接压片法制备。

由于苯磺酸氨氯地平在水中微溶,所以用一般干法直接压片制备的苯磺酸氨氯地平片溶出度较低,不适用于药物快速起效,对临床应用有一定影响。

在周庆武等人的研究中,通过微粉化来提高苯磺酸氨氯地平片的溶出。

但在实际制备过程中,粉碎的效率不高;微粉化使疏水性辅料的比表面积增大,片剂的疏水性增强,更不利于片剂的溶出[11]。

而且,粉末直接压片工艺尚存在以下缺陷:

①对压片机的要求高:

较大的压力对压片机及冲模的磨损较为严重,会大大缩短设备的使用寿命;②在压片过程中会粉末飞扬,既污染生产环境,又危害职工的身体健康;③会造成原辅料的浪费,提高生产成本,不利于苯磺酸氨氯地平片的规模化生产。

湿法制粒（wetgranulation是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体粘合剂制备颗粒的方法,该法制得的片剂外观美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好,是应用最为广泛的压片方法。

肖华等人的研究中,用粉末直接直接压片法压出的片剂重量差异大,而以湿法制粒压片法制得的苯磺酸氨氯地平片片重差异小、不易裂片[12]。

第三节本论文工作

苯磺酸氨氯地平作为第三代二氢吡啶类钙通道阻滞剂,疗效确切,在高血压治疗领域占有独特的临床优势,是当前治疗高血压的首选药物。

因此,该药物新处方和制备工艺的开发有着广阔的国内外市场前景。

结合已有专利、文献和实际生产,本文对苯磺酸氨氯地平片的处方拟定为:

乳糖为稀释剂,羧甲淀粉钠为崩解剂,3%羟丙甲纤维素醇溶液为黏合剂,硬脂酸镁为润滑剂。

并对其制备工艺进行研究。

最后,我们通过质量考察试验（含量测定、有关物质检测和影响因素试验来比较自主设计工艺与专利（络活喜的差别,确定自主设计工艺的合理性。

上述工作为苯磺酸氨氯地平片的开发提供了参考数据,便于下一步的研究。

第三章实验方案

3.1仪器与试药

试药:

苯磺酸氨氯地平原料药（湖北远成集团远成药业有限公司,批号:

20110514、乳糖（上海厚诚精细化工有限公司,批号:

20110901、羧甲淀粉钠（成都鑫豪化工有限公司,批号:

20110118、硬脂酸镁（曲阜市药用辅料有限公司,批号:

20111010、微晶纤维素（德国JRS药用辅料公司,批号:

20101120、磷酸氢钙（天津市光复精细化工研究所,生产日期:

2008年9月22日、磷酸二氢钾（广东光华科技股份有限公司,批号:

20110308、甲醇（天津市科密欧化学试剂有限公司,批号:

20111010、乙醇（广东光华科技股份有限公司,批号:

20111021

仪器:

岛津LC-20AT型高效液相色谱（SPD-10A-VP紫外检测器、FA2004型电子天平（上海天平仪器厂、SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵、SB3200（SHANGHAIBRANSON超声清洗机、KXB-12A型恒温培养箱（中国上海科析试验仪器厂、DHP-9052型电热恒温培养箱（上海一恒科技有限公司、SHH-200GD型药品强光照射试验箱（重庆市永生实验仪器厂

3.2苯磺酸氨氯地平片的制备

本品处方中的稀释剂选用乳糖,崩解剂选用羧甲淀粉钠,黏合剂选用3%羟丙甲纤维素醇溶液,润滑剂选用硬脂酸镁。

处方中原、辅料具体用量见表3。

表3处方中原、辅料用量（g

共制成100片

湿法制粒压片法:

（1黏合剂配制:

取羟丙甲基纤维素溶解于70%乙醇溶液中,配制成固含物3%的溶液。

（2混料:

按处方称取苯磺酸氨氯地平、乳糖、羧甲淀粉钠混合均匀,得混合粉。

（3制粒压片:

将已配好的黏合剂适量加入到混合粉中,制软材,制粒,50℃干燥,整粒,加入处方量硬脂酸镁,混合均匀即得干颗粒。

用以上方法（湿法制粒压片制得的样品有关物质含量为0.48%。

该结果显示,在苯磺酸氨氯地平片的制备过程中,出现了有关物质异常增加的情况,故采用空白颗粒法制备,制备方法如下:

（1黏合剂配制:

取羟丙甲基纤维素溶解于70%乙醇溶液中,配制成固含物3%的溶液。

（2制作空白颗粒:

处方量乳糖、羧甲淀粉钠混合均匀,将已配好的黏合剂加入到混合粉中,制软材,制粒,干燥,整粒。

（3加入主药:

加入处方量的苯磺酸氨氯地平和硬脂酸镁,混合均匀,即得干颗粒。

3.3含量测定

照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录ⅤD测定。

色谱柱为VP-ODS不锈钢柱（150mm×4.6mm,流动相为甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液（75:

25,检测波长为237nm。

理论塔板数按氨氯地平峰计算应不低于500。

实际理论塔板数值在2000~3000之间。

取苯磺酸氨氯地平原料药约17mg,精密称定,置100mL量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀。

精密量取5mL,置25mL量瓶中,加流动相至刻度,摇匀,即得对照品溶液。

取按空白颗粒法制得的干颗粒2g,精密称定,研细,精密称取适量（相当于氨氯地平5mg,置100mL量瓶中,加水10mL使溶解,加流动相约80mL,超声处理30分钟,取出,放冷至室温,加流动相至刻度,摇匀,滤过,取续滤液备用,即得供试品溶液。

取苯磺酸氨氯地平原料药约17mg,精密称定,置100mL量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀。

精密量取5mL,置于25mL量瓶中,加流动相至刻度,摇匀,制成质量浓度为34ug/mL的对照品溶液。

取对照品溶液20uL,注入液相色谱仪,记录色谱图峰面积。

依法重复进样5次,计算峰面积的RSD为0.45%。

取按空白颗粒法制备的干颗粒4g,精密称定,研细,精密称取适量（约相当于苯磺酸氨氯地平5mg,置100mL量瓶中,加水10mL使溶解,加流动相约80mL,超声处理30min,取出,冷至