安徽高端医药原料产业基地优质项目综合规划书.docx
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安徽高端医药原料产业基地优质项目综合规划书
安徽省高品位医药产业园
服务平台项目
规划书
悦康药业集团有限公司
二零一四年十月
第一章概述3
第二章项目产品规划及市场分析6
第三章项目建设规划及工艺设备方案9
第四章拟选厂址及建设条件20
第五章总图布置及工程建设方案23
第六章环保篇26
第七章项目实行进度34
第八章投资估算和资金筹措38
第九章投资经济效益分析40
第十章以悦康药业集团为依托建立高品位生物医药原料平台特点及优势
第一章概述
一、项目概况
（1）项目名称：
安徽省高品位医药产业园（服务平台）项目
（2）项目承办方：
悦康药业集团子公司安徽悦康凯悦制药有限公司
（3）法人代表：
于峰
（5）公司性质：
有限责任公司
（6）项目建设地址：
安徽省阜阳市太和县
（7）用地筹划：
筹划工业用地约500亩。
（8）用地性质：
工业用地
（9）筹划总投资：
10亿元。
项目投资由公司自筹。
（10）行业类别：
建设符合欧盟、FDA原则，从事高品位、精细、高附加值医药原料和制剂注册报批及生产，30%为集团内使用，为北京、重庆、广州和上海等地提供原料；70%为安徽省内医药生产公司提供医药原料和制剂研注册报批和生产平台，涵盖抗生素类、抗肿瘤类、激素类、生物制品、多肽类、中药提取等，功能涵盖心脑血管、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、血液系统、抗风湿、糖尿病、皮肤科、抗病毒等，与安徽省内制剂公司和研发公司合伙，弥补安徽生物医药产业链缺少高品位原料药生产领域空白。
（11）与其她公司合伙模式
1、厂房设施设备等由原料药平台建设，其她公司药物批文技术转移到平台，形成生产规模；
2、厂房由原料药平台建设，其她公司租赁或购买，成立独立公司合伙经营；
3、厂房、设施、设备均由平台建设，其她公司租赁或购买，成立独立公司合伙经营；
4、如其她公司技术保密，由原料药平台提供土地，其她公司建设，成立独立公司。
5、技术和管理人员可由其她公司负责，也可由悦康提供技术和管理人员。
6、销售可公司独立销售或运用悦康销售渠道。
（12）建设期：
3至5年。
（13）公司经营范畴：
药物生产、化学原料药、生物原料药、中药原料等生产、销售（涉及行政允许凭允许证经营），以及医药原料项目和技术服务。
（14）产业合规性：
从属阜阳市太和县地处安徽省北部，存在着一种全国规模较大医药交易市场。
每天有来自全国近四千家药厂在此卖药，每天有来自全国各地几千家医院、药店到此买药。
当前太和医药市场与全国4000各种医药厂家有业务来往，销售范畴覆盖全国，已经形成了“买全国卖全国”医药购销规模，平均每天有上千万元钞票交易额，有大量高品位原料药需求，有良好产业发展环境，该项目符合产业定位和产业规划。
二、项目背景及基本
1.公司概况
悦康药业集团有限公司于1988年创立，北京市经济技术开发区投资建厂，当前，公司已在京投资了四期医药产业项目，并在全国建立了以安徽大宗医药原料基地为支撑北京、上海、广州、重庆四大医药制剂产业基地。
成为中华人民共和国制药工业百强（第40名），研发十强公司；中关村“十百千”工程百亿元哺育公司，北京G20规模公司；持续近年入选开发区纳税50强公司。
通过欧盟cGMP认证，成为中华人民共和国制药工业国际化先导公司。
当前，公司生产剂型囊括小水针、冻干粉针、片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、膏剂、凝胶剂等，产品覆盖抗生素类、消化类、抗肿瘤类、免疫调节类、心脑血管类、抗乙肝类、抗病毒类、抗菌素类、降糖类等各种治疗领域。
其中，核心产品头孢粉针类和消化类微丸缓控释制剂产销量持续近年稳居全国前列，粉针剂头孢曲松钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢噻肟钠和奥美拉唑肠溶胶囊等单产品销量居全国第一。
悦康产品不但畅销全国，并且已有70各种品规药物远销俄罗斯、东南亚、非洲和拉美等50各种国家和地区，以优良品质和合理价位赢得了海内外贸易商和代理商一致好评。
近年来，多次被美国福布斯杂志评为年度“中华人民共和国潜力公司”。
2、新药研发
在新药研发方面，悦康以集团下属研发机构——北京悦康科创医药科技有限公司为主体，形成了各生产药厂研发部新药研发体系。
其中，科创公司经北京市科委认定为“北京市级研发机构”，同步公司成立公司技术中心也通过了市经信委认定。
为做大做强优势产业，增强公司核心竞争力，集团还与有关研究院所联合成立了“悦康抗生素工程技术研究中心”，旨在加强对抗生素耐药性问题研究和新抗生素药物开发。
当前，悦康药业集团自主开发品种达百余个，在研项目130各种，其中，一类新药报产1个、研发中7个，三类强仿药物70余项。
涉及抗生素类、胃肠类、抗肿瘤类、免疫调节类、心脑血管类、抗乙肝类、抗病毒类、抗菌类、降糖类等各种治疗领域，为集团下属药厂后续品种作了充分储备。
同步，集团十分注重与各高校及科研院所合伙，与中华人民共和国医科院、沈阳药科大学、北京中医药大学、军事医学科学院、上海交通大学药学院、日本京都大学、德国Labtec公司等国内、国际知名医药行业科研院校和单位建立了良好合伙关系，通过产、学、研联合开发加速新技术、新成果转化。
3、发展规划
核心任务：
做好“三产”，即：
产品、产能、产业链。
发展战略：
创新和国际化。
发展目的：
建设符合欧盟、FDA原则、成为中华人民共和国医药行业领导者和国际化医药公司。
三、高品位原料发展需求
1、监管政策引导
随着国家新药注册报批政策调节，公司申报开发新药，必要是原料和制剂共同申报。
出台此政策目是从源头创新、全产业链发展、增强质量可控性。
2、公司创新需要
当前，悦康药业集团正处在转型升级，实现跨越发展核心时期，创新是实现公司发展目的必由之路。
然而公司近百个在研新药都面临原料无处着落窘境，同步，由于缺少原料生产条件致使诸多有前景新药开发项目无法立项。
悦康药业集团现状同样在北京其她生物医药公司也存在，这就规定我公司建立一种高品位生物医药原料药研发和生产基地。
3、安徽生物医药产业发展需要
安徽整个生物医药发展速度不久，但是基数很小，大概100多亿，在全国来说也是中档偏下，预测到“十二五”末，生物医药产业产值将突破500亿元。
生物医药进一步发展急需原料药配套生产。
4、充分运用公共设施，减少重复建设。
我集团已在太和县建成日解决4万吨污水解决设施、已建设热电厂和检测中心，可以满足整个服务平台需要。
第二章项目产品规划及市场分析
一、项目总体规划
借助国内及安徽医药市场需求，悦康药业集团筹划在太和县投资建立悦康药业集团高品位医药原料产业化基地项目。
项目建成后将可以解决悦康药业集团对医药原料药缺少问题同步也可觉得安徽省其她医药生产公司提供有关平台服务，解决安徽省整个医药公司产业链医药原料药生产问题。
该项目筹划用地约500亩。
项目总投资约10亿元，规划建设高品位医药原料产业基地和制剂生产，在解决公司发展自身需求同步，解决安徽省医药原料药需求问题。
建立检测中心、符合国内外GMP规定中试车间和生产车间。
预期建成后直接经济效益35亿元，但衍生行业效益将达到百亿甚至千亿元。
生产基地建设筹划用3年左右时间建成，即自1月-1月为建设周期，建筑总面积约30万平方米。
二、项目产品及市场规划
（一）安徽省其她医药公司在此平台上可以进行产品规划和市场分析
此平台可以依照安徽省整个生物医药研发、申报和生产状况，既可以提供研发空间，也同步可以提供中试和放大车间，为安徽省整个生物医药公司提供服务。
此某些产品和市场分析依赖于安徽省及国内整个生物医药发展状况。
近几年国内原料药市场进一步扩大，从生产方面来看，国内可生产1500各种化学原料药，产能达200多万吨，约占全球产量1/5以上。
近年来，原料药行业始终维持了稳步增长速度，产量年均增速在10%以上，已经成为国内医药工业支柱。
中华人民共和国生产原料药种类丰富，大宗原料药国际市场需求旺盛，出口量大，出口额超过10亿美元大类品种有维生素类（23亿美元）、中枢神经系统用药（13亿美元）、解热镇痛类（10亿美元），氨基酸及其衍生物也接近10亿美元（9063亿美元）。
但国内原料药生产存在低水平重复建设等问题，既有原料药生产线均为维生素、抗生素等大宗原料，随着国内医药产业发展，亟需高品位原料药生产供应。
（二）悦康自身原料药需求
悦康药业既有百余个品种药物在产，现阶段我公司原料消耗量为每年220万公斤，其中有72.5%原料药需要外购，既有原料药产能远不能满足现阶段制剂生产需求。
在将来3-5年内，我公司既有在研Ⅰ类新药8个及百余个三类新药陆续上市，上述药物落地生产都需要原料药配套，将来几年原料药需求较大。
因而就悦康自身来说，原料药需求缺口较大。
悦康原料基地某些拟生产品种（表2-1）
序号
品种
规格
备注
1
盐酸二甲双胍
0.5g
欧盟认证品种
2
奥美拉唑肠溶胶囊
10mg
专利药+欧盟认证品种
3
阿德福韦酯片
10mg
欧盟认证品种
4
拉呋替丁片
10mg
三类新药
5
头孢拉宗钠
0.5g
市科委重点支持项目
6
曲松钠舒巴坦钠
1.5g
一类新药
7
头孢噻肟钠她唑巴坦钠
1.25g
一类新药
8
紫杉醇
30mg
抗癌药
9
甲氨蝶呤
100mg
抗癌药
10
胸腺五肽
1mg
抗癌药
11
炎琥宁
80mg
专利药
12
枸橼酸爱地那非
30mg
一类新药+22专利
13
卡培她滨
0.15g
抗癌药
14
来曲唑
2.5mg
抗癌药
15
兰索拉唑
30mg
双专利药+国家重点新产品
16
注射用羟基红花黄色素A
25mg
专利药物+一类新药
17
银杏叶提取物注射液
5ml:
17.5mg
专利药物
18
注射用红花黄色素
120mg
心脑血管药物
19
半枝莲总黄酮胶囊
0.8g
专利药物
20
通脉降脂颗粒
2g
专利药物+心脑血管药
21
知母总皂苷片
25mg
专利药物
22
罗布麻总黄酮提取物注射剂
0.3g
专利药物
第三章项目建设规划及工艺设备方案
一、项目建设内容
一期项目拟新建各类用房70000平方米，其中涉及药物质检和实验中心5000平米，药物GMP生产车间30000平米，综合办公楼11000平米，配套辅助用房30000平米。
用3-5年时间把悦康药业集团高品位医药原料产业基地项目初步建设成高附加值新药原料药生产、研发基地。
（1）质检中心规划
项目将建设15000平米质检中心（6层），充分运用安徽省生物医药迅速发展优势，加强对前沿技术跟踪和研究。
质检中心规划设计涉及：
化学合成分析室和实验室、制剂分析实验室、中药提取分离实验室、生物实验室和中试车间。
（2）药物生产规划
项目将建设占地500亩生产基地，规划总建筑面积为30万平方米，其中生产车间占20万平方米，质检中心等有关配套设施占地10万平方米。
二、生产工艺方案
1、工艺规划原则
依照医药GMP生产规定，符合国际原则当代化工业干净厂房，体现先进性、实用性，选取自动化生产组织方式。
工艺设计和安排要满足规模化生产规定又要体现国内同行一流，实现经济批量作必要能力储备。
以保证产品内在质量为目的，以制药核心工序为重点，选用国际一流生产工艺及设备。
工艺布局要考虑最佳工艺方案，保证工艺布局设计科学合理。
2、工艺过程分析
图3-1抗乙肝药物（阿德福韦酯）生产工艺流程
乙睛N-甲基吡咯烷酮
三甲基溴硅烷三乙胺
新戊酸氯甲酯
乙酸异丙酯
乙酸异丙酯四氢呋喃
●生产过程及条件
（1）脱酯反映：
PMEA制备
在反映釜中，加入9-[2-（O,O´-二乙基膦酰甲氧）乙基]腺嘌呤（乙酯物），乙腈，机械搅拌，加热回流（T内约为70℃），滴加三甲基溴硅烷，回流反映至TLC检测无乙酯物（约2小时），蒸去溶剂，加水使残留物刚好溶解，用10～30%NaOH溶液调至中性，析出大量固体，过滤，干燥，得白色固体。
中间体控制办法：
TLC：
Rf=0.2处单点（异丙醇：
氨水：
水＝7:
1:
2）
（2）酯化反映：
阿德福韦酯粗品制备
反映釜中，加入PMEA
（2）、N-甲基吡咯烷酮、新戊酸氯甲酯和三乙胺，浴温50～60℃（注：
该步反映过程中温度控制不得高于60℃,否则将有杂质（单酯）产生。
），机械搅拌4～8小时，加入乙酸异丙酯，搅拌1小时，过滤，滤液用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，水浴60-70℃减压蒸去溶剂，搅拌下加入无水乙醚，搅拌4～12小时，析出白色固体，过滤，用适量无水乙醚洗涤，干燥，得白色粉末。
中间体控制办法：
同申报质量原则中关于物质检查办法。
（3）精制、转晶
取阿德福韦酯粗品，加乙酸异丙酯使溶解，滤液用盐水洗，分取有机层，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，48-50℃减压浓缩至干，加二氯甲烷使溶解，搅拌下加入无水乙醚，搅拌使析出白色固体，过滤，用适量无水乙醚洗涤，干燥，得白色粉末状固体。
加入四氢呋喃中溶解，得无色澄清溶液，于55±2℃真空蒸干溶剂，得到油状物，逐渐冷却至室温，固化为白色固体，研磨，60±2℃真空干燥8小时，粉碎得类白色粉末状固体即阿德福韦酯成品。
（4）包装、入库
1）包装前应检查清场与否合格。
2）内包装材料应符合药用规定，不得对药物产生不良影响。
3）待包装半成品须经全检合格。
4）称量所用衡器进行校正，检查其敏捷性及精确度。
5）用电子秤称量，每袋1kg，精准到1g，装入双层塑料袋中，把袋口系牢。
6）将装入药粉塑料袋装入纸桶，放进装箱单和合格证，用铅封口。
7）将印好批号、生产日期标签规整贴于纸桶上，把成品放暂存间暂存。
8）包装结束后要按清场原则操作规程严格清场，并填写批包装记录。
9）车间记录员按批包装记录数量填写成品暂存单,交仓库初验,暂存待验。
10）仓库管理员依照暂存单，填写请验单，交中心化验室，中心化验室指定专人取样，供检测、留样。
11）车间记录员依照中心化验室成品检查报告书和入库单，到仓库换回成品暂存单，办理成品入库。
图3-2抗肿瘤药米铂生产工艺流程
●抗肿瘤药米铂生产过程及条件
（1）生产过程
1）顺式-二氯[（1R,2R）-1,2-环己二胺]合铂（Ⅱ）
四氯铂酸钾和（1R,2R）-1,2-环己二胺溶于水中，室温搅拌反映，过滤得到顺式-二氯[（1R,2R）-1,2-环己二胺]合铂（Ⅱ）固体。
2）顺式-二硝基[（1R,2R）-1,2-环己二胺]合铂（Ⅱ）
将上述所得固体溶于水中，加入具有硝酸银水溶液，避光搅拌。
过滤，向滤液中加入碘化钾，搅拌1，加入活性炭脱色，搅拌后过滤，该顺式-二硝基[（1R,2R）-1,2-环己二胺]合铂（Ⅱ）水溶液不用进行进一步解决，直接留作下步米铂合成原料。
3）抗肿瘤药米铂合成
向上述所得滤液中加入肉豆蔻酸，搅拌，过滤得米铂粗品，粗品用热水重结晶得米铂纯品。
（2）生产条件
1）第一步生产干净区干净度规定：
普通生产区。
2）第二步生产干净区干净度规定：
普通生产区。
3）粗品制备生产干净区干净度规定：
普通生产区。
4）米铂纯品制备生产干净区干净度规定：
B级干净区。
图3-3头孢类药物（头孢地尼）生产工艺流程
●头孢类药物（头孢地尼）生产过程及条件
（1）GVNE生产工艺描述
1）室温下，投入二氯甲烷，纯化水，搅拌10分钟。
2）室温下，依次投入GCLE，碘化钠，三苯基磷，搅拌升温至28℃计时，28~30℃保温90~110分钟。
3）90分钟开始取样，检测合格后降温至20℃。
4）20℃依次投入丙酮，37%甲醛，料液自然升温至约23℃。
5）控制温度在22~26℃，迅速搅拌下滴加NaOH纯化水溶液，用时约20分钟滴完。
6）22~26℃下保温反映1小时开始取样。
7）检测合格后，加入纯化水，浓盐酸。
8）22~26℃搅拌5分钟，静置10分钟分层。
9）水相中加入二氯甲烷，搅拌10分钟，静置10分钟分层。
水相取样。
10）合并有机相，24℃减压蒸馏至净重。
11）升温至28~30℃，迅速搅拌下加入甲醇，28~35℃慢速搅拌养晶90分钟。
12）在32℃下减压蒸馏至净重。
13）在25~32℃下，迅速搅拌加入纯化水，用时约10分钟。
搅拌20分钟。
14）料液降温至2~6℃，2~6℃保温慢搅1小时，母液取样。
15）离心，甩干。
用甲醇纯化水混合液分两次洗涤。
16）甩干，卸料。
40~45℃烘干，6小时取样。
水分合格后卸料分装。
（2）中间控制指标及办法
1）取样0.5ml，50ml乙腈溶解，用水定容至100ml。
GCLE<0.5%。
2）滴完碱后，pH约在10.5左右。
3）取样1ml，50ml乙腈溶解，纯化水定容至100ml。
膦盐<0.5%。
4）加完盐酸后pH约在2.1左右。
5）水相取样1ml，用纯化水定容至100ml。
GVNE<0.5g/l。
6）母液取样1ml，50ml乙腈溶解，纯化水定容至100ml。
GVNE<1g/l。
7）水分<0.5%。
（3）AVNA生产工艺描述
1）48~50℃干燥干净反映罐中依次投入苯酚，GVNE，体系自动降温。
2）45~46℃保温搅拌10小时，取样检测。
3）检测合格后，依次加入丁酯，纯化水。
4）在29~30℃下，加入碳酸氢钠纯化水溶液，用时10分钟，取样检测pH值。
5）29~30℃下，保温慢速搅拌1小时，静置分层。
6）有机相中加入碳酸氢钠氯化钠纯化水溶液搅拌10分钟，静置30分钟分层。
7）合并5、6步水相，加入丁酯搅拌15分钟，静置30分钟分层。
水相取样检测。
8）水相中加入活性炭，脱色20分钟，过滤。
用水洗涤活性炭。
9）合并滤液，升温至28~32℃。
10）28~32℃下，加入酶，滴加碳酸钠纯化水溶液，用时约1小时。
11）加完后，28~32℃搅拌约1小时，取样检测。
12）检测合格后，过滤酶，用纯化水洗涤酶，合并滤液。
13）室温下，用18%硫酸调节pH值，待大量析晶后，养晶20分钟。
14）继续用18%硫酸调节pH值至4.0，用时约40~60分钟。
15）pH调到后搅拌半小时，取样检测。
16）待母液合格后离心，先用纯化水洗涤，再用丙酮洗涤，甩干。
17）40~45℃烘干3小时取样。
待水分合格后卸料分装。
（4）中间控制指标及办法
1）取样0.5ml，用50ml乙腈溶解，再用纯化水定容至200ml。
GVNE<0.5%。
2）加完碳酸氢钠溶液后，pH值应在6.9~7.1之间。
3）取1ml，用纯化水定容至100ml。
苯酚<0.5%。
4）加完碳酸钠溶液后，pH值约在7.8左右。
5）静置取1ml，用纯化水定容至100ml。
KWIX<0.5%。
6）此时pH值约在6.0左右，上升较快。
7）取母液1ml，用纯化水定容至100ml。
AVNA<0.5g/l。
8）水分<0.5%。
图3-2青霉素类抗生素替莫西林生产工艺流程
●青霉素类抗生素替莫西林生产过程及条件
（1）生产过程
1）（2S,5R,6S）-6-[[3-（对硝基苄氧基）-3-氧代-2-噻吩-3-基丙酰]氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环【3.2.0】庚烷-2-羧酸对硝基苄酯（中间体一）
室温下，将替卡西林钠和蒸馏水依次加入反映瓶中，搅拌使溶解为无色透明溶液后，依次将乙酸乙酯、对硝基溴苄和少量四丁基溴化铵加入反映瓶中，升温，激烈搅拌反映，分出有机层，用蒸馏水洗涤，洗毕，减压浓缩得到白色固体。
2）（2S,5R,6S）-6-[[3-（对硝基苄氧基）-3-氧代-2-噻吩-3-基丙酰]氨基]-6-甲氧基-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环【3.2.0】庚烷-2-羧酸对硝基苄酯（中间体二）
室温下将上步化合物加入反映瓶中，搅拌下用混合溶剂四氢呋喃-二甲基甲酰胺（1：
3）溶解后，降温，继续搅拌；将预冷甲醇锂/甲醇溶液缓缓加入反映瓶中，搅拌，然后将次氯酸叔丁酯迅速加入反映瓶中并迅速搅拌,加毕降温搅拌反映，依次加入冰醋酸和连二亚硫酸钠，搅拌然后将反映液倒入冰水中析出白色固体，滤出固体，用蒸馏水洗涤，然后用二氯甲烷将固体溶解，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得类白色固体。
3）（2S,5R,6S）-6-[（2-羧基-2-噻吩-3-基乙酰）氨基]-6-甲氧基-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环【3.2.0】庚烷-2-羧酸二钠盐（替莫西林）
室温下，将上步化合物加入反映瓶中，搅拌下溶于无水甲醇中，然后加入Pd/C，通入氢气搅拌反映，反映完毕滤去Pd/C，减压蒸去除去大某些甲醇后，加入异丙醚析出固体，将固体滤出后溶于醋酸甲酯/DMF混合溶剂中，加入异辛酸钠析出沉淀，滤出后干燥得替莫西林二钠盐。
●枸橼酸爱地那非生产过程及条件
向L玻璃反映釜中依次加入氯磺酸、氯化亚砜，冷却降温，开始滴加邻乙氧基苯甲酸，通热水循环升温，28-35℃，反映20h。
反映结束，向已装有冰水L搪玻璃反映釜中滴加磺化油，控制滴加温度0℃如下，滴加完毕，保温搅拌1h，离心，大量水洗，洗至PH=5-6。
向L搪玻璃反映釜中加入180L纯化水，Cis-2-6-二甲基哌嗪34kg，碳酸钾18kg，控温10℃如下，分批加入B，保持温度10℃如下、PH=8-9，加料完毕后，控温23-27℃搅拌4h，放料，离心。
80℃减压干燥。
向反映釜中加入3.5倍体积量丙酮、C粗品，加热回流1.5h，降温，10℃如下搅拌2h，离心，用丙酮洗涤滤饼，40-45℃减压干燥，得C精制品。
向L玻璃反映釜中加入氯化亚砜，降温，保持温度10℃如下，向反映釜中分批加入C精制品，升温至回流，70摄氏度以上，反映3h，50℃如下减压蒸馏氯化亚砜，加入乙酸乙酯，搅拌，室温搅拌4h，放料。
离心，乙酸乙酯洗涤滤饼。
向L搪玻璃反映釜中加入二氯甲烷、中间体A、三乙胺，搅拌加入二甲氨基吡啶，降温搅拌，降温至0℃如下，分批加入中间体D湿品，保证加料温度控制在15-20℃，PH保证碱性环境，控制在8-9，升温，控制温度33-37℃，保温反映4h，反映过程中控制PH8-9，否则补加三乙胺，45℃如下，减压整出溶剂至干，加入,纯化水，降温至室温，放料。
离心。
80℃如下减压干燥6h，得白色粉末。
向L玻璃反映釜中加入叔丁醇、叔丁醇钾，搅拌，升温至回流，分批加入中间体E，回流反映8h，降温至50℃，加入纯化水，反映液由白色浑浊变为红棕色澄清状。
放料，转移至L搪玻璃反映釜中，室温滴加稀盐酸，调节PH=8-9，降温10℃如下，搅拌3h，80℃减压干燥，得白色粉末。
向5000L搪玻璃反映釜中加入25倍体积量乙醇，加热至溶液澄清，计时回流0.5h，自来水降温，冷冻液降温至0℃如下，保持10℃如下计时3h，放料，离心。
50℃如下减压干燥。
向5000L搪玻璃反映釜中加入无水乙醇、F精品，升温，固体完全溶解，加入枸橼酸（加入过程中有白色固体析出），回流反映0.5h，通自来水降温，冷冻液降温至10℃如下，计时搅拌3h，放料，离心，50-55℃减压干燥，得粗品。
向5000L搪玻璃反映釜中加入纯化水，升温至约60℃，加入枸橼酸爱迪那非粗品，反映液融清，加入EDTA二钠，加入活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液转移至100L搪玻璃反映釜中，搅拌，通自来水降温，通冷冻液降温,降温至10℃如下，计时搅拌3h。
放料离心，80℃减压干燥4h，得白色粉末状固体为枸橼酸爱地那非。
（2）青霉素类抗生素药物（替莫西林）生产条件
1）第一步生产干净区干净度规定：
普通生产区。
2）第二步生产干净区干净度规定：
普通生产区。
3）粗
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