医疗药品抗胃溃疡药新制.docx
《医疗药品抗胃溃疡药新制.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《医疗药品抗胃溃疡药新制.docx（9页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
医疗药品抗胃溃疡药新制
抗胃溃疡药新制剂市场扫描/大市观潮/化学制剂2006-05-26
2005年美国抗胃溃疡药销售额超过19亿美元的有3个，分别列美国200个最畅销品牌药品中的第2、3和11位（见表1）。
据估计，美国胃肠道疾病药物2004年销售额为161亿美元，并以7.3%的平均年增长率（AAGR）增长，预测至2009年将达228亿美元。
随着我国社会生活节奏的加快，环境和生活方式的改变，诸如吸烟、饮酒、情绪紧张和药物刺激等引起的消化性溃疡发病率逐年上升，成为一种常见病和多发病。
关注全球抗溃疡药物新制剂的发展，有助于国内加快此领域的研发步伐。
国外新上市的抗胃溃疡药新制剂有口服干混悬剂、咀嚼片、复方制剂、联合包装盒和新注射剂等。
表12005年美国销售额逾19亿美元的抗胃溃疡药
排序*
药名（主要剂型）
商品名
销售额
（亿美元）
年增长率（％）
2
埃索美拉唑镁（缓释胶囊）
Nexium
34.37
16.0
3
兰索拉唑（缓释胶囊、口腔速崩片和缓释干混悬剂）
Prevacid
33.28
4.1
11
泮托拉唑（缓释片和注射剂）
Protonix
19.58
2.5
*在美国最畅销的200个品牌药品中的排序
1口服干混悬剂
桑塔鲁斯（Santarus）公司的奥美拉唑供配制口服混悬剂的散剂（商品名：
Zegerid），用于减少危急患者上消化道出血和短期（4～6周）治疗良性活动期胃溃疡。
本品是首个和唯一的质子泵抑制药（PPI）口服速释制剂，是唯一获准用于临床危急患者用药的PPI。
随着Zegerid40mg的批准，可向医生和患者提供速释和强效的大剂量制剂，持续抑制胃酸，使一日次胃液pH值保持在4.0以上达18.6小时。
Zegerid40mg上市将在120亿美元的PPI市场上赢得一席之地。
Zegerid口服干混悬剂已批准奥美拉唑20mg和40mg两种剂量规格上市，此奥美拉唑速释制剂血药浓度达峰时间约在口服后30分钟内，可整日有效控制胃酸。
反复一日1次Zegerid40mg除白日可控制胃酸外，还可有效地控制夜间胃酸（夜间平均pH4.1，24小时内为pH4.7）。
Zegerid制剂采用抗酸专利技术避免奥美拉唑在胃内遇酸降解，使药物快速被吸收进入血液循环。
所有其他上市的口服PPI均是利用肠溶包衣制成的缓释制剂防止药物降解，故延缓了吸收和初始抑酸作用。
2口腔速崩片
2.1法莫替丁口腔速崩片
山之内公司/大正制药公司开发的法莫替丁10mg，20mg口腔速崩片（商品名：
ガスターD錠；GastetOD/ストマルコンＤ錠），用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合口溃疡，上消化道出血（消化性溃疡和出血性胃炎等），胃-食管返流症，卓-艾综合征。
采用的辅料：
甘露醇，柠檬酸钠，麦芽糖，硬脂酸镁和阿司帕坦。
本品的特点是服药时不需用水送服，药物吸收迅速。
一日2次，每次20mg，早餐后、晚餐后或临睡前各1次。
还可一日1次40mg。
研究表明，法莫替丁口腔速崩片与法莫替丁普通片口服后释药曲线图相似，呈生物等效性。
2.2兰索拉唑口腔速崩片
武田公司的兰索拉唑口腔速崩片15mg，30mg（商品名：
タケプロンOD錠），用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合口溃疡，反流性食管炎和卓-艾综合征等。
本品不是设计用于吞咽或咀嚼，而是置舌上有水或无水让其崩解成颗粒后吞下。
片剂完全崩解不超过1分钟。
治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征成人患者兰索拉唑一日1次30mg，治疗胃溃疡、吻合口溃疡和反流性食管炎疗程为8周，治疗十二指肠溃疡用药6周。
兰索拉唑吸收迅速，平均达峰浓度时间约在服药后1.7小时。
1次口服兰索拉唑15～60mg，达峰浓度（Cmax）和药-时曲线下面积（AUC）均与剂量成正比。
兰索拉唑多剂服药后在体内不积蓄、不改变药代动力学。
相对生物利用度逾80%。
在健康人体内，平均（±SD）血浆T1/2为1.5（±1.0）小时。
兰索拉唑与血浆蛋白结合率达97%。
血浆蛋白结合在0.05～5.0μg/ml浓度范围内是恒速的。
兰索拉唑由肝脏广泛代谢。
在血浆可定量测定出2种代谢物（兰索拉唑的羟基亚磺酰和砜衍生物）。
这些代谢物几乎无抗分泌活性。
兰索拉唑被认为在壁细胞小管内转成抑制（H+，K+）-ATP酶分泌酸的活性成分，而不存在于全身性血液循环。
兰索拉唑的血浆消除T1/2并不反映其抑制胃酸分泌的持续时间。
因而，兰索拉唑血浆消除T1/2不到2小时，而抑酸作用持续24小时以上。
兰索拉唑单剂口服后，以原型在尿中排泄。
在一研究中，单剂口服14C-兰索拉唑，约口服的1/3放射物在尿中分泌，2/3在粪便中发现。
此意味着兰索拉唑代谢物有2个明显不同的代谢途径。
对1137例胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征患者的临床研究表明，治愈率达90.9%（见表2）。
表2兰索拉唑口腔速崩片治疗各种消化性溃疡的临床研究结果
疾病名称
病例数
治愈例数（治愈率％）
胃溃疡
604
535（88.6）
十二指溃疡
445
418（93.9）
吻合口溃疡
19
17（89.5）
反流性食管炎
66
61（92.4）
卓-艾综合征
3
3（100）
合计
1137
1034（90.9）
3复方制剂
3.1复方奥美拉唑/碳酸氢钠胶囊
2006年2月，美国FDA批准桑塔鲁斯公司的复方速释质子泵抑制药奥美拉唑/碳酸氢钠20mg/1100mg，40mg/1100mg胶囊（商品名：
Zegerid）上市，用于治疗胃灼热和胃食管反流病的其它症状，短期（4～8周）治疗内窥镜确诊的糜烂性食管炎和活动期良性胃溃疡，短期治疗活动期十二指肠溃疡和糜烂性食管炎的维持治疗（对照研究不超过12个月）。
本品获准上市是桑塔鲁斯公司发展的重要里程碑，这是由于胶囊中填充的仅是速释的奥美拉唑。
胶囊和可吞咽的片剂构成美国逾120亿美元质子泵抑制药处方药市场的最大份额，新制剂将受医生的青睐。
Zegerid胶囊上市后，Zegerid产品系列将包括目前市售的Zegerid供配制口服混悬剂的散剂和Zegerid胶囊。
Zegerid胶囊提供清晰的释药曲线图：
口服后血药浓度迅速达峰（约30分钟），可强有力地控制胃酸，一日1次多日给药后胃酸pH值大于4持续时间12.2～18.6小时（取决于剂量和制剂类型）。
Zegerid胶囊和Zegerid干混悬剂可方便地任何时间一日1次空腹（至少在餐前1小时）服用。
Zegerid胶囊与奥美拉唑缓释制剂不同，利用碳酸氢钠代替肠溶包衣。
碳酸氢钠对奥美拉唑起了缓冲作用，使其快速吸收和抑制胃酸。
在一项对293例内镜检查确诊的十二指肠溃疡患者进行的多中心双盲研究中，服用复方奥美拉唑20mg胶囊一日1次第4周时患者治愈率较服用雷尼替汀150mg一日2次显著高（见表3）。
服用复方奥美拉唑患者的治愈较服用雷尼替汀150mg一日2次显著快（P<0.01）。
表3复方奥美拉唑和雷尼替汀治疗活动期十二指肠溃疡患者的治愈率（％）
周
奥美拉唑20mg一日1次
（n＝145）
雷尼替汀150mg一日2次
（n＝145）
2
42
34
4
82*
63
*（P<0.01）
在另一项在一项对105例内镜检查确诊的十二指肠溃疡患者进行的多中心随机双盲研究中，服用复方奥美拉唑20mg或40mg胶囊一日1次第2、4周时患者治愈率较服用雷尼替汀150mg一日2次在统计学上显著高，但复方奥美拉唑40mg的疗效不优于20mg，在8周时各组间无显著差异（见表4）。
表4复方奥美拉唑和雷尼替汀治疗活动期十二指肠溃疡患者的治愈率（％）
周
奥美拉唑
40mg20mg
（n＝36）（n＝34）
雷尼替汀
150mg一日2次
（n＝35）
2
83*83*
53
4
100*97*
82
8
100100
94
*（P≤0.01）
3.2奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁咀嚼片
2006年3月底，美国FDA批准桑塔鲁斯公司利用碳酸氢钠代替肠溶包衣的复方奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁咀嚼片（商品名：
ZegeridChewableTablets）40mg/600mg/700mg和20mg/600mg/700mg上市，用于治疗胃灼热和其它胃食管反流疾病引起的症状，短期（4～8周）治疗内镜确诊的糜烂性食管炎和良性活动期胃溃疡，短期治疗活动期十二指肠溃疡和维持治愈糜烂性食管炎（对照研究不多于12个月）。
复方奥美拉唑咀嚼片含有碳酸氢钠600mg（7mEq）,应注意限钠饮食患者的用药。
此咀嚼片还含有氢氧化镁700mg（24mEq）。
服用氢氧化镁会引起腹泻、腹部痉挛、粉笔味觉、多尿、脱水、恶心和呕吐等不良反应。
3.3根除幽门螺旋杆菌的三联复方胶囊
阿克斯凯制药（AxcanPharma）公司治疗幽门螺旋杆菌的三联复方胶囊（商品名：
Helicide），用于根除已被人们认为是造成胃酸过多和十二指肠溃疡的幽门螺旋杆菌。
拥有专利的产品每粒胶囊含柠檬酸二钾铋40mg，甲硝唑125mg，盐酸四环素125mg，可与质子泵抑制药联合用药。
Helicide可非常有效地根除耐甲硝唑幽门螺旋杆菌，而目前根除幽门螺旋杆菌处方量最大的奥美拉唑、阿莫西林和克拉霉素（OAC）联合用药治疗方案不能有效治疗耐克拉霉素幽门螺旋杆菌。
因而，Helicide不是以克拉霉素为用药基础的治疗，不仅可有效地治疗感染耐甲硝唑幽门螺旋杆菌的患者，还可用于感染耐克拉霉素幽门螺旋杆菌的患者。
在北美对275例患者进行的Ⅲ期临床研究中，比较了阿克斯凯制药公司的Helicide给药方案（一日4次，3粒胶囊/次；另加奥美拉唑20mg,一日2次）与目前广泛使用的OAC联合用药。
以每个拟定基础（结果完全符合研究建立的拟定）显示，Helicide组根除率为92％，而OAC治疗组为87％。
以意向治疗基础（结果包括正确或不正确使用药物的所有数据）显示，根除率分别为88％和83％。
此外，虽然所有患者均按基础水平（40％耐甲硝唑幽门螺旋杆菌，11％耐克拉霉素幽门螺旋杆菌）研究，但使用Helicide克服了对甲硝唑的耐药性问题，以每个拟定基础根除耐甲硝唑幽门螺旋杆菌达86％，以意向治疗基础为80％。
另一方面，OAC治疗耐克拉霉素幽门螺旋杆菌患者的成功率仅为23％，以意向治疗基础为21％。
这些结果可确定，Helicide在统计学和临床上与OAC具有相比性，前者有可能成为根除幽门螺旋杆菌的一线治疗药。
4联合包装盒
塔普药品（TapPharmaceuticalProducts）公司的兰索拉唑控释胶囊和萘普生片复合包装盒（商品名：
PREVACIDNapraPAC）,用于治疗使用非甾体消炎药可能引起复发胃溃疡危险患者的类风湿关节炎、骨关节炎和关节强硬性脊椎炎的征候和症状。
据估计，美国2000万人患骨关节炎，210万成人患类风湿关节炎。
非甾体消炎药是解除这些患者疼痛和炎症的常用处方药。
事实上，非甾体消炎药是世界上最广泛使用的一类处方药。
像大多数非甾体消炎药一样，萘普生是解除关节炎非常有效，但其有胃溃疡等胃肠道严重不良反应。
PREVACIDNapraPAC复合包装1日剂量为1粒兰索拉唑控释胶囊15mg和2片萘普生片375mg或500mg。
1月的疗程，以方便的1周用药剂量泡罩包装片供应。
此服用方便的泡罩包装片标明服药天数，对患者非常方便。
在美国一项大的对需长期服用非甾体消炎药且内镜检查确诊胃溃疡史患者535例进行多中心双盲安慰剂和米索前列醇对照研究中，患者服用一种或多种非甾体消炎药，允许患者同时服用阿司匹林（≤325mg）。
在第4、8和12周时服用奥美拉唑（PREVACID）15mg或30mg的患者保持无胃溃疡较安慰剂组显著高，而PREVACID30mg剂量并不优于15mg（见表5）。
表5使用PREVACID患者保持无（非甾体消炎药引起的）胃溃疡率（％）
周
PREVACIDPREVACID
15mg一日1次30mg一日1次
（n＝121）（n＝116）
米索前列醇
200μg一日2次
（n＝106）
安慰剂
（n＝112）
4
9092
96
66
8
8688
95
60
12
8082
93
51
5注射剂
5.1埃索美拉唑钠静脉注射剂
阿斯利康公司的质子泵抑制药埃索美拉唑钠（esomeprazolesodium）静脉注射剂（商品名：
NexiumI.V.），静脉滴注或注射给药短期（最多10日）治疗有糜烂性食管炎病史、不能吞咽胶囊剂患者的胃食管返流疾病（GERD），一日1次10～30分钟静脉滴注或静脉注射（不少于3分钟）。
治疗可长达10日，不需终端过滤器。
本品批准是基于4项多中心开放式2阶段交叉临床研究的部分结果。
这些研究以静脉注射埃索美拉唑20mg或40mg与相应剂量的口服埃索美拉唑缓释胶囊对有或无糜烂性食管炎GERD病史的患者进行的药物动力学比较。
患者（n＝206，18～72岁）随机静脉注射埃索美拉唑20mg或40mg或一日1次口服埃索美拉唑缓释胶囊用药10日（第1阶段）。
而后10日改为另一种制剂的第2阶段。
静脉给药制剂在此2项研究中以3分钟注射给药，在另2项研究中以15分钟静脉滴注给药。
在第1阶段给药后22～24小时、第11日，第2阶段的第3日和第11日测定了基础胃酸排量（BAO）与最高胃酸排量（MAO）。
在这些研究中，一日1次给药10日后，静脉注射埃索美拉唑20mg或40mg抑制GERD患者的BAO和MAO效果与与埃索美拉唑口服缓释胶囊相媲美（见表6）。
表6埃索美拉唑钠静脉注射剂的4项临床研究结果
4项研究
序列
剂量
（mg）
静脉给药
方法
BAO（mmolH+/h）
MAO（mmolH+/h）
静脉
口服
静脉
口服
1（n＝42）
20
3min注射
0.71（1.24）
0.69（1.24）
5.96（5.41）
5.96（5.41）
2（n＝44）
20
15min滴注
0.78（1.38）
0.82（1.34）
5.95（4.00）
5.96（5.41）
3（n＝50）
40
3min注射
0.36（0.61）
0.31（0.55）
5.06（3.90）
4.41（3.11）
4（n＝47）
40
15min滴注
0.36（0.79）
0.22（0.39）
4.74（3.65）
3.57（2.86）
5.2泮托拉唑钠新注射剂
惠氏公司子公司惠氏制药公司的泮托拉唑钠新注射剂（商品名：
ProtonixI.V.），用于抑制胃酸分泌。
改进的制剂革除了先前输注射时需使用过滤器。
新制剂将取代全球多达500万例在临床上使用7年的原泮托拉唑钠注射剂。
新制剂不需过滤器，对医院药剂师和护士使用更方便。
新制剂可2min或15min输注。
2003年12月美国FDA批准原泮托拉唑钠注射剂.2min输注。
因可用价廉的注射器代替静脉输液袋，故不同的输注途径可减少药物的配制时间和患者的住院费用。
在一项多中心2阶段安慰剂对照研究中，确定了泮托拉唑钠注射剂从口服泮托拉唑制剂改为静脉给药维持抑制胃酸的疗效。
对有GERD病史的患者（n＝65，26～64岁）一日1次随机给予泮托拉唑口服制剂20mg或40mg，用药10日（第1阶段），而后改为第2阶段每日静脉注射泮托拉唑或安慰剂7日，剂量与第1阶段相对应。
口服第10日、静脉注射第1日和第7日24小时测定BAO与MAO。
研究显示，一日1次口服给药10日随后静脉注射7日，泮托拉唑40mg口服和静脉给药抑制有糜烂性食管炎病史GERD患者的BAO和MAO疗效相近（见表6）。
患者口服泮托拉唑后改为静脉注射安慰剂在第10日口服药物后48小时内胃酸排量显著增加。
而以ProtonixI.V.注射治疗的患者，在第10日口服药物后48小时内平均基础胃酸排量较安慰剂组显著减少。
表6对有糜烂性食管炎病史的GERD患者注射ProtonixI.V.40mg和口服泮托拉唑控释片40mg抑酸作用（mEq/h）
参数
泮托拉唑控释片
第10日
ProtonixI.V.
第7日
安慰剂
第7日
平均MAO
6.49（n＝30）
6.62（n＝23）
29.19*（n＝7）
平均BAO
0.80（n＝30）
0.53（n＝23）
4.14*（n＝7）
*P<0.0001（与ProtonixI.V.注射给药存在显著差异.）
升级会员 