生物碱的合成研究进展.docx

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生物碱的合成研究进展

生物碱的合成研究进展

摘要：

生物碱是广泛存在于自然界天然动植物中的碱性含氮有机化合物。

大多数生物碱具有显著的生理活性，是许多药用动植物的有效成分。

本文综述了近年来生各类物碱化学合成进展。

关键词：

生物碱，化学合成，研究进展

生物碱（alkaloids）一般指存在于生物体内的碱性含氮化合物，多数具有复杂的含氮杂环，有光学特异性和显著的生理效应。

生物碱因其具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗血小板凝集、抗心律失常以及抗高血压等心血管疾病的功能，在卫生、医药等方面有着巨大的应用潜力，近年来成为人们研究的热点。

1生物碱的化学分类

生物碱是生物体次生代谢产物中较大的一类,目前已分离出的生物碱约有1万多种。

而且不断有新的生物碱被发现。

生物碱按其化学结构主要分为以下几类：

（1）吡啶衍生物类，包括简单吡啶类及双稠派啶类。

如烟碱、金雀花碱、半边莲碱、槟榔碱、苦参碱等。

（2）吡咯啶衍生物类，此类生物碱指五环（吡咯烷）或六环（派啶）中存在一个氮原子的生物碱。

如红古豆碱、野百合碱等。

（3）茛菪烷衍生物类，莨菪烷是由四氢吡咯和六氢吡咯并合而成的杂环。

莨菪碱是由莨菪醇和莨菪酸缩合而生成的酯。

如莨菪碱、阿托品、古柯碱等。

（4）异喹啉衍生物类，它们的结构基于四氢异喹啉核，主要由苯丙氨酸或酪氨酸生物合成而来。

这些生物碱都是芳香碱基，具有不同数量的羟基、甲氧基以及亚甲基二氧取代基。

如小檗碱、罂栗碱、吗啡等。

（5）菲啶衍生物类，如白屈菜碱、石蒜碱等。

（6）吲哚衍生物类，此类生物碱是从色氨酸生物合成而来,包括简单吲哚类和二吲哚类衍生物。

如长春花碱、麦角新碱、麦角胺、利血平等。

（7）吡嗪衍生物类，如川芎碱等。

（8）喹唑酮衍生物类，如常山碱等。

（9）嘌呤衍生物类，由嘌呤衍生的生物碱，在植物界分布较散。

如咖啡碱、香菇嘌呤等。

（10）喹啉衍生物类，由（邻）氨基苯甲酸生物合成而来，具有一个双环结构，即一个苯环与一个吡啶环相连接。

如蓝刺头碱、茵宇碱、奎宁、喜树碱等。

（11）咪唑衍生物类，如毛果芸香碱等。

（12）有机胺类，此类生物碱的化学结构特点是氮原子在环外侧链上，如麻黄碱、秋水仙碱、益母草碱等；（13）甾体生物碱，此类生物碱包括甾类生物碱和异甾类生物碱，氮原子大多数在甾环中，有的以与低聚糖结合的形式存在，如藜芦碱、茄碱、贝母碱等。

（14）萜类生物碱，其氮原子在萜的环状结构中或在萜结构的侧链上，单萜类生物碱由异戊二烯化合物与氨的缩合生物合成而来。

还有一些单萜类生物碱化合物具有较为突出的胍基取代。

如龙胆那宁、猕猴桃碱、石斛碱、关附甲素、乌头碱等。

（15）大环生物碱，大多数具有内酯结构，故亦称为大环内酯类生物碱,如美登木碱、番木爪碱等。

（16）其他，如千金藤碱、哈林通碱等。

2吲哚类生物碱的合成

由于大多吲哚类生物碱在自然界中含量极少，难以从自然界中获得足够的量以满足生产和研究的需要。

因此它们引起了有机合成化学家和药物化学家的浓厚兴趣。

一些吲哚类生物碱陆续被合成出来，如利血平、长春碱、麦角新碱、士的宁等，并应用于临床。

2.1（-）-Arboricine的合成

图1（-）-Arboricine的合成

2008年，MartinJ.Wanner小组[1]利用有机金属催化对映选择全合成（-）-Arboricine，通过六步以33%的总收率及78%ee值合成了（-）-Arboricine。

以色胺为起始原料，与（Z）-2-碘-2-丁烯-1-醇反应得到中间体1；在手性催化剂（R）-binol-PA（1%mol）与醛发生亲核取代反应后，再与吲哚环发生亲电取代反应，得到中间体2；用（Boc）2O对吲哚环上氮原子的氢予以保护，再在酸性条件下脱酮羰基保护基得到中间体3；用温和的碱苯酚钠（防止环外不共轭的双键迁移到环内）、中间体3和Pd（PPh3）4（10%mol）在四氢呋喃中回流30min，得到关环产物4；最后在三氟乙酸的作用下脱保护基Boc，得到目标产物（-）-Arboricine（图1）。

2.2Akuammicine的合成

费城坦普尔大学化学系的GopalSirasani等[2]应用分子内aza-Baylis-Hillman反应，以3.53%的总收率合成了Akuammicine生物碱，其中最为突出的是在整个反应中没有使用保护剂而反应收率较高。

先用3-吲哚甲醛与苄胺发生亲核加成反应，然后再与烯丙基溴化镁反应得到中间体5；5与溴乙酰氯发生酰基化得到中间体6；在10%molHg（Ⅱ）的催化下与丙烯酸甲酯反应得到中间体7；在AgOTf，DTBMP的甲苯溶液中与吲哚环发生亲电加成反应，然后在DBU发生aza-Baylis-Hillman反应合环，得到目标化合物Akuammicine（图2）。

图2Akuammicine的合成

2.3IbogaIndoleAlkaloids的合成

图3IbogaIndoleAlkaloids的合成

美国西部安大略湖大学化学系的KatarinaSapeta等[3]经由[3＋3]环加成合成六元环，为合成具有类似结构的吲哚类生物碱提供了一个合成方法。

以IbogaIndoleAlkaloids的合成为例介绍他们的合成路线：

先用起始原料吲哚醛类化合物8与丙二酸二甲酯在TiCl4催化下发生缩合反应，生成中间体9；在强碱NaH催化下发生Corey-Chaykovsky反应得到中间体10；中间10在TiCl4催化下反应开环得到中间体11；中间体11在强碱NaH作用下拉下二酸酯的α位的氢后产生亲核试剂，与烯丙式氯代烃发生亲核取代反应，得到合环产物12；用金属镁在甲醇溶液中脱吲哚环上氮原子上的氢，然后再与丙二酸酯发生分子内胺解反应，得到粗产物IbogaIndoleAlkaloids（图3）；最后在K2CO3的DMF溶液中重结晶，得到纯产品。

2.4（±）-cis-TrikentrinA的合成

美国密苏里州堪萨斯城市大学化学系的KeithR.Buszek等[4]利用分子间Diels-Alder环加成反应合成吲哚天然产物（±）-cis-TrikentrinA，合成中的关键反应是吲哚芳炔与环戊二烯的Diels-Alder反应。

反应共九步，以总收率15%合成目标化合物，该方法为合成药用植物中吲哚类物质提供了可借鉴的一种方法。

他们的合成方法是：

以对乙基苯胺为起始原料，先用醋酸酐对氨基进行保护，再在氨基的邻位硝化，脱去保护基，得到中间体13；用t-BuONO重氮化后，接着与溴在溴化铜催化下反应，得到中间体14；再与乙烯溴化镁发生Bartoliindole合成反应，得到中间体吲哚衍生物15；接着用TBSOTf对吲哚上氮原子的氢进行保护，得到中间体16；中间体16与n-BuLi发生金属卤素交换反应，再与环戊二烯发生分子内的Diels-Alder反应，得到中间体17；以四氧化锇作为催化剂与NMO氧化烯键得到顺式邻二醇18；中间体18在高碘酸钠作用下将邻二醇氧化为醛19，反应中构型保持不变。

接着将醛基还原为亚甲基，用Wolff-Kishner还原等均未获得成功，最后用乙硫醇将醛制成缩硫醛20；用Raney-Ni在乙醇溶液中还原缩硫醛20，得到外消旋的cis构型的TrikentrinA（图4）。

图4（±）-cis-TrikentrinA的合成

2.5（-）-Corynantheidol的合成

（-）-Corynantheidol是在1973年从Mitragynaparvifolia（Roxb.）Korth.（Rubiaceae）中分离得到，关西学院大学化学和开放有机分子工具研究中心的YanwuLi等[5]全合成了吲哚类生物碱（-）-Corynantheidol，其中一步法合成中间体21是关键反应。

他们的合成路线是：

将起始原料a和b混合在1,4-二氧六环中，加热30min，再加入Cory-Fucks炔合成反应制成的原料c，在碱性条件下，以AIBN为催化剂发生6π电子环化反应，得到中间体21；用DIBAL-H还原中间体21中的酯基得到醇22；与氯甲酸乙酯反应后，在醋酸钯、三苯膦作用下一氧化碳给分子中增加一个碳原子，得到中间体23；在四醋酸铅和丙胺作用下脱去保护基，得到关键中间体24；中间体24与乙烯基苯基亚砜发生加成反应，得到中间体25；在TMSOTf、DIPEA作用下关环，得到中间体26；用锂的液氨还原得到中间体27；最后催化顺式加氢，得到目标化合物（-）-Corynantheidol（图5）。

图5（-）-Corynantheidol的合成

3托烷类生物碱

托烷类生物碱是具有8氮杂双环[3，2，1]辛烷分子骨架的一类化合物，主要是从茄科（Solanaceae）、古柯科（Erythroxylaceae）以及旋花科（Convolvulaceae）植物中提取得到，如东莨菪碱

（1）、山莨菪碱

（2）、包公藤甲素（3）等。

这类化合物的研究源于19世纪末，它是伴随着对可卡因及其类似物的研究而开展的,特别在19世纪中叶，由于发现它们具有多种生理活性,并且其分子骨架上不同位置的不同取代基表现完全不同的生理活性或不同强度的生理活性而开展了大量的化学和药理的研究。

目前,托烷生物碱及其类似物在医疗上占有重要地位，如东莨菪碱、山莨菪碱等具有抗胆碱能活性,在临床上用于治疗暴发型流行性脑脊髓膜炎，中毒性痢疾等微循环性疾病，而包公藤甲素则具有拟胆碱能活性，临床上用于治疗青光眼等疾病。

3.1东莨菪碱的合成

目前文献报道化合物29的合成路线均为Fodor研究小组的研究结果。

Fodor研究小组首先采用的是如下所示的合成路线，以3α-乙酰氧基-6-托品烯27为起始物，经环氧化、水解，得到东莨菪醇的盐酸盐，再与乙酰托品酰氯在硝基苯溶液中于65℃反应,即可获得29，采用纤维素层析分离,可得到纯的消旋的29[6]。

随后这个研究小组又报道了一条新的合成路线，用左旋的乙酰托品酰氯与3-羟基-6-托品烯进行酯化反应,生成6，7-去氢天仙子胺醋酸酯，这个不饱和化合物用甲酸与过氧化氢处理,经水解后得到左旋东莨菪碱29（图6）

图6东莨菪碱的合成

3.2山莨菪碱的合成

山莨菪碱分子中的托品酰氧基处3位直立键，而6位游离的羟基处于平伏键，因此合成有相当的难度。

谢晶曦等以30为起始物,经乙酰化反应保6位羟基,然后将酮基还原为3α-羟基，再同乙酰托品酰氯反应得到酯化物。

这个化合物中的两个酯基立体位置不同，性质也有差别，6位酯基较易水解，这样通过水解反应即可获得山莨菪碱的消旋体31[7，8]（图7）。

图7山莨菪碱的合成

3.3包公藤甲素的合成

包公藤甲素为2β-羟基-6β-乙酰氧基-N-去甲托烷，项中等[6]首先对包公藤甲素进行了全合成研究。

他们以6β-乙酰氧基托品酮为起始物，经溴化、水解得到2β-羟基-6β-乙酰氧基托品酮，3位的酮基经乙二硫醇保护，RaneyNi脱硫后得到2β-羟基-6-乙酰氧基托烷，用CrO3将2位的羟基氧化为酮基，再经NaBH4还原则得到2β-羟基-6-乙酰氧基托烷，然后用氯甲酸三氯乙醇酯去甲基，就可得到消旋的包公藤甲素32[9，10]（图8）。

图8包公藤甲素的合成

4.Pumiliotoxin类生物碱的合成

Pumiliotoxin和allopumiliotoxin类生物碱是从哥伦比亚和巴拿马西部雨林中的一些毒蛙皮肤分泌物中分离出来的一类具有很强生物活性的化合物[11]。

早在1825年，Noanam和Ember_印第安人就开始用这类两栖动物的皮肤分泌物来制作毒标[12]。

这些剧毒的“毒标”蛙的皮肤分泌物通常能通过抵御其捕食者的进攻来对其自身起到化学保护作用。

Daly等[13]用其他PumiliotoxinA和Allopumliotoxin的光谱数据与之对照确定了PumiliotoxinA类生物碱的主体结构为8-羟基-8-甲基-6-亚烷基-1-氮杂双环[4.3.0]壬烷,或6-亚烷基-8-羟基-8-甲基indolizidines,而Allopumiliotoxin类生物碱的不同之处在于其环的7位上的羟基。

4.1（+）-Pumiliotoxin251D的合成

1999年，Martin小组报道了一种利用共轭型的Mannich反应为关键反应合成Pumiliotoxin251D的非常简洁有效的合成方法（图9）[14]，用谷胺酸衍生物33与呋喃型烷基烯醇醚34在Lewis酸TMSOTf催化下发生共轭型的Mannich反应，得到一对非对映异构体混合物35和36，其比例为4.8：

1。

其中，35脱保护后顺利发生O→N的酰基转移得到双环内酰胺化合物37,其C-8和C-8a位构型与天然产物一致,从而完成了（+）-Pumiliotoxin251D的全合成。

图9（+）-Pumiliotoxin251D的合成

4.2（+）-Allopumiliotoxin267A的合成

通常Pumiliotoxin类生物碱的合成是以吡咯或脯胺酸类化合物为起始原料，再形成一个哌啶环，而Comins小组则是以4-甲氧基-3-三异丙基硅吡啶39为起始原料合成（+）-Allopumiliotoxin267A（图10），合成思路新颖，为该类化合物的合成提供了一种全新的思路[15]。

图10（+）-Allopumiliotoxin267A的合成

4.3PumiliotoxinA的合成

继Nozaki-Kishi环化法之后，Kibayashi小组又开展了另一条合成路线，该思路侧重于从Pumiliotoxin类生物碱的C-12与C-13之间进行切断，用丙二烯类化合物40与（S）-乙酰基四氢吡咯41进行立体选择性加成、乙烯基碘化物分子内羰基化反应等几步反应得到环化前体42，从而得到该小组合成工作的一个通用中间体43，在Pd（0）的催化作用下，用该中间体形成的有机锌试剂与不同侧链的乙烯基卤化物发生交叉偶联反应，即可得到不同的Pumiliotoxin类化合物。

Kibayashi小组已经将这一方法成功地应用到Pumiliotoxin225F，PumiliotoxinA（图11）和PumiliotoxinB的全合成中[16]。

图11PumiliotoxinA的合成

5.结束语

本文简单介绍了一些吲哚类、托烷类和Pumiliotoxin类生物碱的全合成，在浩如烟海的文献中，这里例举的可谓是“冰山一角”。

对于生物碱的全合成及其环系的构建方法的研究工作仍在进行之中，越来越多的有机化学家开始涉足于这个领域。

随着研究的深入，相信会有越来越多的具有强烈医药活性的生物碱被合成出来，各种不同的良好的合成方法被发现，并应用于临床中。

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