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颉沙坦说明书
第一章缬沙坦概述………………………………………………………………………1
1.1产品简介…………………………………………………………………1
第二章缬沙坦工艺路线…………………………………………………7
2.1工艺路线…………………………………………………………7
2.2生产制度……………………………………………………………………12
2.3工艺过程……………………………………………………………………12
2.4产品包装、储存及运输形式……………………………………………………12
2.5工艺流程示意图………………………………………………………………12
第三章物料衡算……………………………………………………………………9
3.1物料衡算的基础…………………………………………………………………9
3.2物料衡算的基准………………………………………………………………10
3.3物料衡算条件………………………………………………………………10
3.4物料衡算的范围………………………………………………………………10
3.5原辅料的物料衡算………………………………………………………………10
第四章物料衡算………………………………………………………………14
4.1物料衡算的基础………………………………………………………………14
4.2物料衡算的基准………………………………………………………………14
4.3物料衡算条件……………………………………………………………………14
4.4物料衡算的范围………………………………………………………………15
4.5原辅料的物料衡算………………………………………………………………15
4.6包装材料的消耗………………………………………………………………17
第五章设备的选型……………………………………………………………18
5.1．工艺设备的设计与选型………………………………………………………18
5.2粉碎筛分设备……………………………………………………………………18
5.3混合，制粒设备……………………………………………………………………22
5.4整粒、总混设备……………………………………………………………………25
5.5压片…………………………………………………………………………………26
5.6包装…………………………………………………………………………………27
参考文献…………………………………………………………………………………31
第一章缬沙坦概述
1.1、产品简介
缬沙坦，是血管紧张素受体拮抗剂，可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。
心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂（如氢氯噻嗪）联合使用。
1.概述
【中文名称】：
缬沙坦
【简写拼音】：
XST
【英文名称】：
Valsartan
【所属类别】：
抗高血压药
原料药性质：
缬沙坦：
Valsartan
英文化学名：
3-Methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-（2H-tetrazol-5-yl）phenyl]phenyl]methyl]amino]-butanoicacid
中文化学名：
N-（1-戊酰基）-N-[4-[2-（1H-四氮唑-5-基）苯基]苄基]-L-缬氨酸
CASNO：
137862-53-4
结构式：
缬沙坦详细信息
缬沙坦详细信息[1]
分子式：
C24H29N5O3分子量：
435.52
药物说明：
【别名】缬沙坦 ，代文
【外文名】Valsartan,DIOVAN
药理作用
缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ（AT1）受体提起拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，阻断AngⅡ与AT1受体的结合（其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2受体约20,000倍），从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。
该品不作用于血管紧张素转换酶（ACE）、肾素和其它受体，不抑制与血压和钠平衡有关的离子通道；该品对血管紧张素转换酶没有抑制作用，不影响体内缓激肽水平，因而导致咳嗽的副作用少于血管紧张素转换酶抑制剂。
缬沙坦降低升高的血压，同时不影响心律。
对大多数患者，单剂口服2小时内产生降压效果，4-6小时达作用高峰，降压效果维持至服药后24小时以上，治疗2-4周后达最大降压疗效，并在长期治疗期间保持疗效。
与噻嗪类利尿剂合用可进一步增强降压效果。
突然终止缬沙坦治疗，不引起高血压“反跳”或其他副作用。
缬沙坦不影响高血压患者的总胆固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。
药动学
口服吸收快，2h达峰值，血浆浓度以双指数方式下降，分布相和消除相的平均半衰期分别小于1h和6～7h，重复或qd给药动力学没有改变，药物在体内无蓄积。
平均药物体内总量以曲线下面积AUC表示，其增加大小与测定范围内的剂量成正比。
单剂量静注后，人的稳态分布容积约为17L，血浆清除率为2.2L/h。
静注时30%，口服时10%的药物以原形从尿排出，其余从胆汁排出。
低血药浓度阻碍了对外源性血管紧张素Ⅱ的反应。
因此，进食并未显著影响这一药效学效应，代文的药代动力学不受年龄的影响。
适应症
抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。
不良反应
2316例代文（Diovan）患者经安慰剂对照试验表明，本药物的总体不良反应发生率与安慰剂组相似。
所列为10次安慰剂对照试验的结果，代文（Diovan）的剂量为10mg-320mg，治疗时间最长为12周。
在2316名患者中，1281人服用80mg，660人服用160mg。
由于不良反应的发生率与剂量和治疗期限无关，因此将服用不同剂量患者的情况合并统计。
结果表明不良反应发生率与性别、年龄或种族无关。
无论与所用试验药物有无因果关系，其它发生率小于1%的不良反应有：
水肿、虚弱无力、失眠、皮疹、性欲减退、眩晕。
服用代文（Diovan）与服用ACE抑制剂，出现中性粒细胞减少症的患者分别为1.9%和1.6%。
在临床对照试验中，服用代文（Diovan）的患者发生明显的血肌酐，血钾和总胆红素升高者分别为0.8%，4.4%和6%，而ACE抑制剂组分别为1.6%，6.4%和12.9%。
服用代文（Diovan）的患者偶有肝功能指标升高。
用法用量
代文（Diovan）的推荐剂量为80mg，每日一次，与种族、年龄或性别无关。
抗高血压作用通常在服药2周内出现，4周时达到最大疗效。
对血压控制不满意的病人，每日用量可增至160mg，或加用利尿剂。
对肾功能不全患者或无胆管源性及胆汁瘀积型肝功能不全患者无需调节剂量。
代文（Diovan）可与其它抗高血压药合用。
规格
胶囊，每粒胶囊含缬沙坦（Valsartan）80mg
2.质量标准
白色结晶体，含量99.5%
第二章缬沙坦工艺路线
2.1、工艺路线：
缬沙坦的生产是以N-正戊酰基缬氨酸甲酯为起始原料，经加氢还原、精制制得。
主要化学反应方程式如下：
氢化还原反应：
2.2、生产制度
年工作日：
300天。
生产班制：
原则上各工序每天处理一批物料，工序生产班制按操作周期确定。
生产方式：
间歇操作
2.3、工艺过程
1氢化还原工序
（1）工艺配比
原辅料名称
规格
质量比
N-正戊酰基缬氨酸甲酯
≥99%
1W
醋酸异丁酯
≥99%
4W
5%Pd-c
工业
0.01W
乙酸乙酯
≥99%
3.5W
纯化水
符合药典标准
1W
注：
W为N-正戊酰基缬氨酸甲酯批投料质量
（2）操作过程
在氢化反应釜中，依次加入4W醋酸异丁酯、1W的N-正戊酰基缬氨酸甲酯、0.01WPd-c，加热至70～75℃使其溶解（反应液比容约为950kg/m3），降温通氢气，控制温度在38℃、压力0.1～0.2Mpa，反应8小时，停搅拌，降至常温，压滤，回收Pd-c。
滤液转移至浓缩釜，减压浓缩至干，回收醋酸异丁酯套用，回收率95%。
向浓缩釜中加入2W乙酸乙酯，溶解浓缩物，再加入1W水，进行水洗分层，水相用1.5W乙酸乙酯分三次提取，合并有机相。
水相经预处理后排至污水处理站。
将有机相减压浓缩（馏出液约为上述有机相总体积的1/4）、冷却降温至5℃结晶，离心，滤饼（含湿量为20%）转移至干燥器，在真空度≥0.08MPa条件下干燥，得缬沙坦粗品（缬沙坦粗品≥95%）。
回收母液和馏出液中乙酸乙酯套用，回收率90%，残留物送至市政处理。
氢化还原收率92%。
2精制工序
（1）工艺配比
原辅料名称
规格
质量比
缬沙坦粗品
中间体
1W
丙酮
≥99%
4W
活性炭
医用级
0.1W
注：
W为缬沙坦粗品批投料质量
（2）操作过程
在脱色釜中加入4W丙酮、1W缬沙坦粗品，0.1W活性炭，加热回流4小时，脱碳过滤。
将滤液转移至结晶釜中，缓慢冷却至5℃结晶，经固液分离，在真空度≥0.08MPa条件下干燥，得缬沙坦精品（含量≥99.5%）。
回收母液中的丙酮套用，回收率90%。
精制收率94%
3粉碎包装
按要求粉碎、待检。
检验合格后，进行内包、外包、入库。
收率99.5%
2.4、产品包装、储存及运输形式
包装
贮存
运输
内包塑料袋，
外包纸板桶，25Kg/桶
阴凉处
汽车
2.5工艺流程示意图：
第三章物料衡算
物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可以确定选用设备的容积、台数、主要尺寸，同时可以进行热量衡算、管路尺寸计算等。
3.1物料衡算的基础：
物质的质量守恒定律是物料衡算的基础，即进入一个系统的全部物料必等于离开系统的全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。
∑G1=∑G2+∑G3+∑G4
式中：
∑G1—输入物料量总和；
∑G2—输出物料量总和；
∑G3—物料损失量总和；
∑G4—物料积累量总和。
当系统内部积累量为零时，上式可以写为：
∑G1=∑G2+∑G3
3.2物料衡算的基准
（1）对于间歇式操作过程,常采用一批原料进行计算；
（2）对于连续式操作过程,可以采用单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。
物料消耗的结果应列成原材料消耗定额和消耗量表，在计算时应把原料、辅料及主要包装材料一起算入[13]。
3.3物料衡算条件
日产量：
25Kg
生产班制：
原则上各工序每天处理一批物料，工序生产班制按操作周期确定。
生产方式：
间歇操作
1、氢化还原工序工艺配比
原辅料名称
规格
质量比
N-正戊酰基缬氨酸甲酯
≥99%
1W
醋酸异丁酯
≥99%
4W
5%Pd-c
工业
0.01W
乙酸乙酯
≥99%
3.5W
纯化水
符合药典标准
1W
注：
W为N-正戊酰基缬氨酸甲酯批投料质量
2、精制工序工艺配比
原辅料名称
规格
质量比
缬沙坦粗品
中间体
1W
丙酮
≥99%
4W
活性炭
医用级
0.1W
注：
W为缬沙坦粗品批投料质量
3.4物料衡算的范围
在进行物料衡算时，经常会遇到比较复杂的计算。
为了计算方便，一般要划定物料衡算范围。
根据衡算目的相和对象的不同，衡算范围可以是一台设备、一套装置、一个工段、一个车间、一个工厂等。
衡算范围一旦划定。
即可视为一个独立的体系。
凡进入体系的物料均为输入项。
离开体系的物料均为输出项。
本设计以一个工段为单位进行计算。
3.5原辅料的物料衡算
缬沙坦精品日产量=25kg
损耗：
原辅料2%铝塑包装材料1%纸盒包装材料0.5%纸箱包装材料0.05%
氢化还原收率92%精制收率94%粉碎收率99.5%
根据缬沙坦工艺流程和损耗率确定车间所需物料如下：
每天的原辅料需求量：
25÷99.5%÷94%÷92%=28.136kg
每天原辅料需求量、损耗量见物料一览表（表4-1）。
表4-1物料消耗一览表
名称
年用量
年损耗量
每班次用量
每班次损耗量
N-正戊酰基缬氨酸甲酯（kg）
905.7
18.114
3.019
0.06038
醋酸异丁酯（kg）
3623.4
72.468
12.078
0.24156
5%Pd-c（kg）
9
0.18
0.03
0.0006
乙酸乙酯（kg）
3170.4
63.408
10.568
0.21136
纯化水（kg）
905.7
18.114
3.019
0.06038
缬沙坦粗品（kg）
1572.3
31.446
5.241
0.10482
丙酮（kg）
6289.2
125.784
20.964
0.41928
活性炭（kg）
157.23
3.1446
0.5241
0.010482
第五章设备的选型
5.1．工艺设备的设计与选型
5.1.1工艺设备设计与选型的步骤[10]
工艺设备设计与选型分两个阶段，第一阶段包括以下内容：
①定型机械设备和制药机械设备的选型；②计量贮存容器的计算：
③定型化工设备的选型；④确定非定型设备的形式、工艺要求、台数、主要规格。
第一阶段是解决工艺过程中的技术问题，例如过滤面积、传热面积、干燥面积以及各种设备的主要规格等。
设备选型应该以下步骤：
首先了解所需设备的大致情况．国产还是引进，使用厂家的使用情况，生产厂家的技术水平等；其次是搜集所需资料，目前国内外生产制剂设备的厂家很多，技术水平和先进程度也各不一样，要做全面比较；再次，核实与本设计所要求的是否一致；最后到设备制造厂家了解其生产条件和技术水平及售后服务等。
总之，首先要考虑设备的适用性，使用能达到药品生产质量的预期要求。
先进的工艺优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP也要求使用符合其标准的设备。
设备是根据我们的生产认为和设备的生产能力的对比而选定的。
一般情况下，所选设备的生产能力应大于生产任务。
但是不能超过很大，以免造成浪费。
各工段设备选型分述如下：
先进的工艺优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP也要求使用符合其标准的设备。
设备是根据我们的生产任务和设备的生产能力的对比而选定的。
一般情况下，所选设备的生产能力应大于生产任务。
但是不要相差很大，以免造成浪费。
本设计所选设备大部分是从网上搜索、比较得出的，没有把所有参数都列出，以免增加篇幅。
主要设备选择如下：
5.2粉碎、筛分设备
5.2.1粉碎
（1）粉碎的目的、意义
目的主要在于减小粒度，增加比表面积，其意义如下：
a）有利于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。
b）有利于提高制剂质量，如提高药物稳定性。
c）有利于制剂中各成分的混合均匀等。
（2）粉碎方式
粉碎的方式根据被粉碎物料的性质、产品粒度的要求、粉碎设备的形式等不同条件有多种粉碎方式，即
a）自由粉碎与闭塞粉碎；
b）循环粉碎与开路粉碎；
c）干法粉碎与湿法粉碎；
d）低温粉碎；
e）混合粉碎。
[7]
在盐酸度洛西汀分散片的生产中，根据上述粉碎的原则，原辅料的粉碎采用连续、开路、干法粉碎。
（3）粉碎机
粉碎机类型很多，根据对粉碎产物的粒度要求和其它目的选择适宜的粉碎机。
常用的典型粉碎机有球磨机、冲击式粉碎机、流能磨。
其中的冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等应用广泛，具有“万能粉碎机”之称。
本设计采用的即为万能粉碎机。
先进的工艺优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP也要求应用符合其标准的设备。
综合考虑生产能力，功率消耗，参考设备价格及主要材质，粉碎设备我们选用江苏常州市强生药机厂生产的WF—30型万能粉碎机（图5-1），主要简介如下：
主要用途:
本机适用于制药、化工、食品等行业的物料粉碎之用。
工作原理：
本机利用活动齿盘和固定齿盘间的相对运动，使被粉碎物经齿冲击、摩擦及物料彼此间冲击而获得粉碎。
且按“GMP”标准设计，整机全部用不锈钢材料制造,该机已达到国际先进水平。
技术参数:
（见表5-1）
表5－1WF-30型万能粉碎机技术参数
型号
生产能力（kg/h）
主轴转速（r/min）
进料粒度（mm）
粉碎细度（目）
电机功率（kw）
外形尺寸（长×宽×高mm）
重量（kg）
30型
30-300
5800
6
12-120目
5.5
450×450×1000
320
图5－1WF-30型万能粉碎机[8]
因为粉碎机的粉碎细度可通过筛网调节，所以，没有必要使用专门的筛分设备，如使用，可选用该厂生产的XZS-800型振动筛。
工作原理：
利用机械或电磁作用使筛产生振动将物料进行分离
技术参数：
生产能力250-350kg/h，功率1.5kw，外形尺寸900×900×1200mm。
5.2.2筛分[11]
筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。
筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。
筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。
筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。
这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。
筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选择编织筛。
（1）筛孔
药筛的径孔大小用筛号表示，筛子的孔径规格有药典标准和工业标准。
药典选用国家标准的R40/3系列。
见表5-2：
表5－2我国药典标准筛规格表
筛号
平均筛孔内径（μm）
1
2000
±70
2
850
±29
3
355
±13
4
250
±9.9
5
180
±7.6
6
150
±6.6
7
125
±5.8
8
90
±4.6
9
75
±4.1
我国工业用标准筛常用“目”数表示筛号，即以每一英寸（25.4mm）长度上的筛孔数目表示，表5-3列出了部分工业筛的规格。
表5－3工业筛规格[9]
目数
锦纶纳纶
（μm）
镀金铁丝
（μm）
铜丝（μm）
钢丝（μm）
14
1300
1430
1375
16
1170
1211
1270
18
1060
1096
1096
20
920
954
955
960
40
380
441
462
80
210
210
100
150
172
170
根据分散片剂的生产要求，规定原辅料粉碎后通过80目钢丝筛。
（2）筛分设备
筛分设备有许多种，如：
摇动筛、振动筛、旋动筛、滚动筛、多用振动筛等。
振动筛是利用机械或电磁作用使筛产生振动将物料进行分离的设备。
本设计选用XZS-800型振动筛。
5.3混合，制粒设备
混合与制粒是生产重要工序之一。
大批量生产中的混合过程多采用搅拌或容器的旋转使物料进行整体和局部移动而达到混合的目的。
固体的混合设备大致分为两大类，即容器旋转型和容器固定型。
容器旋转型混合机包括水平圆筒型混合机、V型混合机、双锥型混合机，容器固定型混合机包括搅拌槽型混合机、锥型垂直螺旋混合机。
本设计中采用V型混合机。
混合设备选用江苏无锡市湖山制药机械厂生产的HV-V型V200型混合机（图3）。
简介如下：
主要用途：
本机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。
技术参数：
（见表5-4）
表5－4V型混合机技术参数
型号
全容积
M3
最大装料容积
（L）
长
（mm）
宽
（mm）
中心高
（mm）
进料口直径
（mm）
出料口直径
（mm）
回转高度
（mm）
回转直径
（mm）
简体转速
（r/min）
电动机功率
（kw）
装机重量
（kg）
真空抽料配用真空泵型号
V200
0.2
70
2010
850
1440
Ф300
Ф100
2230
1480
8
1.1
250
W2
图5－2HV-V型V200型混合机[10]
制粒的目的：
a）改善流动性
b）防止各成分出现离析
c）防止粉尘飞扬及器壁上的粘附
在医药中广泛应用的制粒方法可分为三大类，即湿法制粒、干法制粒、一步制粒。
其中湿法制粒应用最广泛。
湿法制粒是在原料粉末中加入粘合液，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。
由于湿法制成的颗粒经过表面润湿，具有表面改质较好、外形美观、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，因此，被广泛应用。
流化床制粒是广为使用的一种湿法制粒方法，在流化床中，药物粉末在自下而上的气流的作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂液体向流化层喷入使粉末聚结成颗粒。
流化床制粒的特点是：
在一台设备内进行混合、制粒、干燥等操作，简化工艺、节约时间、劳动强度低；制得的颗粒粒密度小、粒子强度小，但颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成形性好。
[11]
制粒选用江苏常州市华星干燥设备厂生产的FL-30型沸腾制粒机（图5-3），简介如下：
适用范围：
本设备适用粉状物料的混合、制粒和干燥。
产品特点：
本装置是以一台机械进行混合-造粒-干燥的密闭结构装置。
产品的粒度能只有地改变，造粒速度极快，不损失效力及香味，形成稳定的多孔型颗粒。
而且崩介度、释放度好。
流动性出色。
容易溶化，能够收获率极好地获得投飞性小的造粒物。
a）所有与物料接接部件全部采用不锈钢制作。
b）采用硅橡胶充气密封圈封。
c）采用二流式喷枪可控制颗粒大小。
d）混合、造粒、干燥集中在同一密闭容器内完成，运作快速、高效，并避免粉尘飞扬、泄漏和污染。
e）本设备上顶、下底均为蝶形封头，造型美观、风阻小、无死角、易清洗、洁净，符合GMP要求。
工作原理：
粉状物料投入料斗密闭容器内，由于热气流的作用，使粉末悬浮呈流化状循环流动，达到均匀混合，同时喷入雾状粘结剂润湿容器内的粉末，使粉末凝聚疏松的小颗粒，成粒的同时，由于热气流对其作高效干燥，水分不断蒸发，粉末不断凝固，此过程重复进行，形成理想的、均匀的多微孔球状颗粒在容器中一次完成混合、造粒、干燥三个工序，即简称“一步制粒”。
技术参数：
（见表5－5）
表5－5FL-30型沸腾制粒机技术参数
项目
参数
型号
30
料斗容积（L）
12-1000
生产能力（Kg/小时）
3-300
风机功率（Kw）
11
风机风压（Pa）
6000
风机风量（m3/h）
3000
加热量（Kcal）
60000
设备尺寸（mm）
外观尺寸（mm）
重量（kg）
A2800B890C1600ФD720
ФE300F1000H1500G500
1000×550×2200-3000×2250×4300
320-3200
图5－3FL-30型沸腾制粒机[12]
5.4整粒、总混设备
某些药物经干燥后可能结块，粒径不能达到一定的要求，必须整粒。
整粒选用常州市佳发制粒干燥设备厂生产的XZL-150型高效整粒机（图5-4）。
简介如下：
主要用途：
适用于干式、湿式颗粒均匀化、整粒，团块物料的粉碎、整粒，湿料整粒以及热敏性物料粉碎。
设备特点：
a）工作时发热少，
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