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毒理学复习资料

毒理学得概念及其主要研究领域

1、毒理学（toxicology）:

就是研究所有外源因素（包括化学、物理与生物因素）对生物系统得损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析得科学。

2、卫生毒理学（healthtoxicology）:

就是利用毒理学得概念与方法,从预防医学角度,研究人类生活与生产活动中可能接触到得外来化合物对机体得生物学作用,特别就是损害作用,亦即毒性作用及其机理得科学。

卫生毒理学属于预防医学得范畴,也就是毒理学得一个分支学科。

3、毒理学主要研究内容:

（1）环境中外源化学物质得化学结构、理化性质、在环境中得存在形式以及降解过程与降解产物。

——研究外源化学物质得接触相。

（2）外源化学物质进入机体后得吸收、分布、代谢转化与排泄过程。

——研究外源化学物质得动力学相。

（3）进入机体得外源化学物质及其代谢产物对机体可能造成得毒性损害及其机制。

——研究外源化学物质得毒效相。

4、外源性化学物（xenobiotic）:

在人类生活得外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体,在体内呈现一定得生物学作用得化学物质,又称为“外源性生物活性物质”。

5、毒物（poison,toxicant）:

在较低剂量下,可导致生物体损伤得物质。

6、毒性（toxicity）:

化学物引起生物体有害作用得固有得能力。

取决于化学物得化学结构。

7、毒效应（toxiceffect）:

化学物对机体健康所致得有害得生物学改变,又称毒（性）作用、不良效应、损伤作用或损害作用。

8、选择毒性（selectivetoxiceffect）:

就是指在接触条件相同得情况下,化学物对不同物种,同一物种间不同个体,或在同一个体中不同器官产生得毒效应不一致得现象。

9、靶器官（targetorgan）:

外源化学物可以直接发挥毒作用得器官。

毒作用得强弱,主要取决于该物质在靶器官中得浓度。

10、生物标志（biomarker）:

外源性化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后,对该化学物或其生物学后果得测定指标。

分类:

接触（暴露）标志、效应标志、易感性标志

（1）接触生物标志（biomarkerofexposure）:

反映机体生物材料中外源性化学物或其代谢产物或与某些靶细胞或靶分子相互作用得产物含量。

（2）效应生物标志（biomarkerofeffect）:

机体中可以测出得生理、生化、行为等方面得异常或病理组织学方面得改变。

可反映与不同靶剂量得外源化学物或其代谢物有关联得对健康有害效应得信息。

（3）易感生物标志（biomarkerofsusceptibility）:

反映个体对外源化学物得生物敏感性得指标,即反映机体先天具有或后天获得得对暴露外源性物质产生反应能力得异常得指标。

主要与遗传有关,也可由环境诱发。

11、阈剂量（thresholddose）:

指化学物质引起受试对象中得少数个体出现某种最轻微得异常改变所需要得最低剂量,又称为最小有害作用剂量。

（minimaleffectlevel,MEL）。

12、观察到有害作用得最低剂量（lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL）:

通过试验观察到得,化学物在染毒组与对照组之间出现得具有统计学意义得有害效应得最低剂量。

13、最大无作用剂量（maximalno-effectlevel）:

即在一定时间内,一种外来化学物按一定方式或途径与机体接触,根据现今得认识水平,用最灵敏得试验方法与观察指标,亦未能观察到任何对机体得损害作用得最高剂量。

14、未观察到有害作用剂量（noobservedadverseeffectlevel,NOAEL）:

试验中未观察到可检测出得化学物得有害作用得最高剂量;或染毒组与对照组相比,出现得效应不具有统计学意义得最高剂量。

15、剂量-效应关系:

随着外源化学物得剂量增加,对机体得毒效应得强度增加。

16、剂量-反应关系:

随着外源化学物得剂量增加,出现某种效应得个体在群体中所占比例增加。

17、生物转运（biotransportation）:

就是指外源化学物主要依据物理学规律,本身不发生化学结构改变,从接触部位吸收,进入血液循环,再转运至组织与脏器,最终通过排泄器官离开机体过程。

18、ADME过程:

吸收（Absorption）

分布（Distribution）

代谢（Metabolism）

排泄（Excretion）

吸收、分布与排泄——生物转运

代谢————————生物转化

代谢、排泄—————消除

19、贮存库（storagedepot）:

指进入血液得化学毒物在某些器官组织蓄积而浓度较高,如果化学毒物对这些器官组织未显示明显得毒作用,称为贮存库。

20、贮存库得种类:

体内得主要储存库:

（1）血浆蛋白储存库;

（2）脂肪组织贮存库;

（3）肝、肾贮存库;

（4）骨骼组织贮存库。

21、化学毒物在体内得贮存得意义:

（1）对急性中毒具有保护作用,可减少在靶器官中得化学毒物得量;

（2）可能成为一种游离型化学毒物得来源,具有潜在得危害。

22、肠肝循环（enterohepaticcirculation）:

指部分外源化学物在生物转化过程中形成水溶性较强得代谢产物,并经胆汁排入肠道;由于肠内存在得肠道菌群以及酶得催化,可增强部分代谢物得脂溶性,使外源化学物又重新被吸收得过程。

毒理学意义:

排泄速度减慢、延长生物半减期延长、毒作用持续时间延长。

23、肝脏得首过消除（first-passelimination）:

就是指经胃肠道吸收得外源化学物首先进人肝脏,并可在肝脏中进行代谢转化作用,使经体循环到达靶器官组织得化学物得数量减少,进而影响对机体得毒效应得现象。

其她吸收途径也存在首过消除。

化学物学吸收部位引起得损伤与首过消除有关。

24、脂/水分配系数（lipid/waterpartitioncoefficient）:

某种化学物在脂相与水相中得分配达到平衡时,其在脂相与水相中溶解度得比值。

25、血/气分配系数（blood/gaspartitioncoefficient）:

就是指气体在血液中得分压与在肺泡中得分压达到饱与时,气体在血液中得浓度与在肺泡中得浓度之比值。

血/气分配系数越大,即血液溶解度越高,表示该气体越易被吸收。

23、生物转化（biotransformation）:

又称代谢转化,就是指外源化学物在体内经多种酶催化,或非酶作用,发生一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物得过程。

24、代谢解毒（metabolicdetoxication）:

多数毒物经代谢转化后,生成低毒或无毒得产物,这一过程称代谢解毒,也叫做生物灭活作用。

25、代谢活化（metabolicactivation）:

原本无毒或低毒得外源化学物经生物转化使其有毒或毒性增强,甚至产生致畸、致癌效应得过程。

26:

第一阶段:

亦称I相反应（降解反应）,包括氧化、还原与水解等反应。

I相反应涉及化学物分子暴露或引入一个功能基团,如-OH、NH2、-SH或-COOH,使其水溶性增高并成为适合II相反应得底物。

27、第二阶段:

亦称II相反应,即结合反应。

通过与某些内源性物质如谷胱苷肽、葡糖醛酸、硫酸等结合,可使大多数外源化学物得水溶性显著增加,从而加速其从体内得排泄。

28、酶得诱导（enzymeinduction）:

某些化学物可使代谢酶得合成增加并伴有活力增强,因而促进其她化学物得生物转化过程得现象。

29、凡具有诱导效应得化学物称为诱导剂。

30、终毒物（ultimatetoxicant）:

直接与内源靶分子反应,或/与引起机体生物学微环境改变,导致机体结构与与功能紊乱,表现毒物毒性作用得化学物。

31、终毒物得分类:

（1）亲电子剂;

（2）自由基;（3）亲核物;（4）活性氧化还原反应物。

32、自由基得解毒:

（1）酶解毒

①超氧化物歧化酶（SOD）:

催化O2-•歧化为H2O2与O2

2O2-•+2H+→H2O2+O2

②过氧化氢酶:

在高浓度H2O2存在时有效地从细胞清除H2O2。

2H2O2→2H2O+O2

③谷胱苷肽过氧化物酶（GSH-Px）

催化H2O2与有机氢过氧化物得还原,需要以GSH作为辅助基质。

H2O2+2GSH→GSSG+2H2O

ROOH+2GSH→GSSH+ROH+H2O

④谷胱苷肽还原酶（GR）:

利用各种系统生成得NADPH（还原型辅酶II）还原氧化型谷胱苷肽。

GSSG+NADPH+H+→2GSH+NADP+

（2）非酶解毒:

许多抗氧化剂,如GSH、维生素E、维生素C、尿酸、牛磺酸、次牛磺酸、蛋白质等都能还原自由基或减轻自由基得损伤作用。

较为稳定得自由基可以通过机体得防御机制清除掉。

这些清除体系对HO·却没有作用,由于HO·得半衰期太短,而来不及与上述抗氧化剂接触;

对HO·最有效得预防办法即阻止它得形成。

体内自由基不断生成又不断被清除,若此平衡被破坏,过多得自由基就会造成机体得损害如氧化应激或损伤。

参与衰老、致突变、肿瘤与辐射损伤等。

33、解毒过程失效:

（1）毒物接触量超过机体解毒能力;

（2）某些毒物致解毒酶失活;

（3）结合反应被逆转;

（4）解毒过程产生潜在有害副产物。

34、细胞应激（cellularstress）:

细胞处于不利环境与遇到有害刺激时所产生得防御或适应性反应。

35、修复障碍引起得毒作用

1、炎症:

损伤及修复过程均可产生大量致炎因子,诱发或加重炎症。

2、坏死:

超过损伤修复能力时。

3、纤维化:

异常成分在细胞外间质过度沉淀,就是组织修复不良得特殊表现。

如肝、肺得纤维化。

可形成瘢痕、导致组织细胞营养不良、影响脏器功能。

4、致癌:

（1）DNA修复失效:

损伤得DNA修复不全,突变固定。

（2）细胞凋亡失效:

如苯巴比妥抑制凋亡而促癌生长。

（3）终止细胞增生失效:

促有丝分裂引起细胞过度增殖。

后2种可称之为非遗传致癌剂。

36、化学物毒作用得五大影响因素

一、化学物因素

1、化学结构

2、理化性质

3、不纯物含量

4、化学物得稳定性

二、机体因素

1、解剖、生理生化得不同

2、代谢酶得遗传多态性

3、修复能力得差异

4、机体得其它因素

三、暴露因素

暴露剂量、途径、持续时间、频率等

四、环境因素

1、气象条件

2、季节或昼夜节律

3、动物笼养形式

五、化学物得联合作用

相加作用

独立作用

协同作用

加强作用

拮抗作用

37、化学物得化学结构（chemincalstructure）就是决定化学物毒性得物质基础,其细微改变可能导致生物学效应得显著变化。

取代基得影响

异构体与立体构型

同系物得碳原子数与结构得影响

分子饱与度

38、理化性质:

1、影响化学物得稳定性;

2、进入机体得机会;

3、体内得代谢过程

溶解度:

①毒物在水中得溶解度直接影响毒性得大小,水中溶解度越大,毒性愈大。

如As2S3溶解度较As2O3小3万倍,其毒性亦小。

②影响毒性作用部位:

如刺激性气体中在水中易溶解得氟化氢（HF）、氨等主要作用于上呼吸道,而不易溶解得二氧化氮（NO2）则可深入至肺泡,引起肺水肿。

分散度:

粉尘、烟、雾等状态物质,其毒性与分散度有关。

颗粒越小分散度越大,其在空气中漂浮时间愈长,沉降速率愈慢,经呼吸道进入机体得机会愈多,危害性愈大,且分散度越大,比表面积越大,生物活性也越强。

挥发性:

有些有机溶剂得LD50值相似,即其绝对毒性相当,但由于其各自得挥发度不同,所以实际毒性可以相差较大。

（1）气体毒物吸入性中毒,挥发性大,危害也大;如苯与苯乙烯得LC50值均为45mg／L,即其绝对毒性相同。

苯乙烯得挥发度仅及苯得1／11,

（2）在慢性毒性试验时,用喂饲法染毒时,毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量。

（3）经皮吸收得液态化学物,挥发性大得较挥发性小、粘稠不易祛除得危害性小。

比重:

比重大,毒性小;

分布不同,危害不同;化学性火灾得有毒烟雾比重小,应匍匐逃生。

电离度与荷电性:

对于弱酸或弱碱得有机化学物,只有在PH条件适宜,使其最大限度成为非离子型时,才能以简单扩散得方式跨生物膜转运吸收,从而发挥毒效应。

微粒得荷电性影响其在空气中得沉降与呼吸道得阻留率。

39、联合作用类型:

相加作用（additionjointaction）:

指多种化学物同实验前动物得准备工作时存在时得毒效应为各化学物分别作用时毒效应得总与。

见于结构相似或同系衍生物。

独立作用（independentaction）:

由于不同性质得毒物有不同得作用部位、不同得靶子,而这些部位与靶子之间在功能关系上不密切,因而出现各自不同得毒效应。

协同作用（synergisticeffect）:

多种化学物同时存在时得毒效应超过各单个化学物分别作用时毒物效应得总与。

加强作用（potentiationjointaction）:

一种化学物对某器官或系统并无毒性,但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强,称为加强作用。

拮抗作用（antagonisticjointaction）:

多种化学物同时存在时得毒效应低于各化合物分别作用时毒效应得总与。

40、化学物得联合作用:

JointAction两种或两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生得交互毒性作用。

41、急性毒性（acutetoxicity）就是指机体一次或在24小时内多次接触一定剂量外源化学物后在短期内（一般最长14天）所产生得毒作用及死亡。

42、急性毒性试验方法得要点

（一）实验动物得选择与要:

实验动物得物种与品系

主要原则

①、对受试物得反应与人近似

②、实验操作方便,易于饲养管理

③、自然寿命不太长得物种

④、经济且易于获得

主要原则:

实验动物得年龄与体重;实验动物得性别;实验动物得分组与数量、实验前动物得准备工作、

（二）受试物及处理

（三）染毒方法

（四）剂量选择

（五）毒性作用观察

（六）观察时间与周期

43、蓄积作用（accumulation）就是指化学毒物连续或反复多次地与机体接触,当其吸收速度超过生物转化与排泄得速度时,在体内得总量就会逐渐增加并贮留,这种现象称为化学毒物得蓄积作用。

44、染毒途径得选择应尽量模拟人类在环境中接触该受试物得途径或方式,并与预期进行慢性毒性试验得接触途径相一致。

主要有:

①经口:

可用灌胃法或喂饲法。

一般常用喂饲法,即将受试物与食物或饮水混匀,使动物自然摄入。

②经呼吸道:

2~6h/d（4h）;

③经皮肤:

2~6h/d。

45、短期毒性就是指实验动物或人连续接触外源化学物4周（28天）内所产生得中毒效应。

46、亚慢性毒性（subchronictoxicity）就是指机体连续接触较长时间、较大剂量得化学毒物所产生得中毒效应。

47、慢性毒性（chronictoxicity）:

就是指实验动物或人长期（甚至终生）反复接触低剂量得化学毒物所产生得毒性效应。

48、致突变作用（mutagenesis）:

指外来因素引起细胞核中得遗传物质发生改变,且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。

49、基因突变（geneticmutation）:

就是指基因在结构上发生了碱基对组成与排列序列得改变。

50、染色体结构畸变（chromosomeaberration）:

由于染色体或染色单体断裂,造成染色体或染色单体片段缺失,或引起各种重排,而出现染色体结构异常,称为染色体畸变。

51、碱基置换（basesubstitution）:

某一碱基配对性能改变或脱落,而被另一个碱基对所取代而引起得突变。

52、移码突变（frameshiftmutation）:

指发生一对或几对不等于3得倍数得碱基得减少或增加,以致从受损点开始碱基序列完全改变,形成错误得密码,并翻译为不正常得氨基酸。

分为缺失（deletion）与插入（insertion）。

53、致突变得后果

1、引起突变得DNA变化

（1）碱基损伤:

1、碱基错配2、平面大分子嵌入DNA链3、碱基类似物取代4、碱基得化学结构改变或破坏

（2）DNA链受损:

1、二聚体得形成2、DNA加与物形成3、DNA-蛋白质交联物

2、引起突变得细胞分裂过程改变

（1）与微管蛋白二聚体结合

（2）与微管上得巯基结合

（3）已组装好得微管受损

（4）中心粒移动受阻

（5）其她作用

3、其她得改变

（1）DNA得高保真复制需多种酶类得参与

（2）修复

54、遗传毒理学成套实验入选原则P161

55、致癌作用

化学致癌作用（chemicalcarcinogenesis）就是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤得过程。

56、致癌物得分类

一）根据人类与动物致癌作用证据分类

其分类只与致癌物得证据权重有关。

将化学物对人类与动物致癌资料分为4级

致癌证据充分（sufficient）

致癌证据有限（limited）

致癌证据不足（inadequate）

证据提示缺乏致癌性（lackofcarcinogenicity）

IARC致癌物分类

组l（group1）:

对人类就是致癌物（carcinogenictohuman）

对人得致癌性有足够（sufficient）得证据。

组2A（group2A）:

对人类很可能就是致癌物（probablycarcinogenictohuman）

对人得致癌性得流行病学证据有限（limitedevidence）,在实验动物得致癌证据足够（sufficient）。

组2B（group2B）:

对人类就是可能致癌物（possiblecarcinogenictohuman）

对人得致癌性有有限得证据（1imitedevidence）,动物致癌性证据不足够（lessthansufficient）。

或对人致癌性证据不充分（inadequateevidence）,实验动物致癌证据足够（sufficient）。

组3（group3）:

对人得致癌性尚不能确定（unclassifiableastocarcinogenicitytohuman）

对人得致癌性证据不充分（inadequateevidence）,动物致癌性资料也不充分或有限（inadequateorlimited）

组4（group4）:

可能对人类不致癌（probablynotcarcinogenictohuman）

证据提示在人类与动物不具致癌性（lackofcarcinogenicity）

仅1种,己内酰胺。

二）根据化学致癌物作用模式分类

1、直接致癌物（directcarcinogens）本身直接具有致癌作用,在体内不需要经过代谢活化即可致癌。

例如,各种烷化剂,其大多为亲电子反应物。

2、间接致癌物（indirectcarcinogens）本身并不直接致癌,必须在体内经代谢转化,其所形成得代谢产物才具致癌作用。

例如,多环芳烃、芳香胺类化合物等。

（1）前致癌物（procarcinogen）

（2）近致癌物（proximatecarcinogen）

（3）终致癌物（ultimatecarcinogen）

3、促癌剂（tumorpromotingagent）

本身并不致癌,但对致癌物有促进作用。

如佛波酯（TPA）、巴豆油等

三）根据化学致癌物作用机制分类

1、遗传毒性致癌物（genotoxiccarcinogens）

进入人细胞后与DNA共价结合,引起机体遗传物质改变,导致癌变得化学物质。

化学致癌物得大多数

直接致癌物、前致癌物、无机致癌物

2、非遗传毒性致癌物（epigenotoxiccarcinogens）

指不作用于机体遗传物质得化学致癌物。

主要就是促进细胞过度增殖。

四）按化学结构分类

（1）烷化剂:

芥子气、甲醛、氯甲醚

（2）多环芳烃类:

煤焦油、二苯蒽

（3）芳香胺类:

乙萘胺、硝基联苯

（4）氨基偶氮染料

（5）亚硝胺类化合物

（6）黄曲霉毒素

（7）植物毒素

（8）金属致癌物:

镍、铬、镉

57、化学致癌过程

1、引发阶段（initiation）（启动阶段）引发（启动）就是遗传毒性发生得过程,就是化学致癌得第一步。

致癌物直接作用于DNA,引起基因突变,使单个或少量细胞发生永久性得、不可逆得遗传性改变,成为突变细胞,或称“启动细胞”,诱发细胞突变得因素称为引发剂（启动剂）。

引发阶段得主要特征

➢不可逆

➢需要通过细胞分裂加以固定

➢剂量-反应显示没有可测定得阈值,无可测定得最大反应

➢存在自发得引发作用

➢对外源性化学物质与其她化学因素敏感

➢引发作用必须发生在促长作用之前,“纯”引发作用在无促长时不导致肿瘤

2、促长阶段

启动细胞在某些因素作用下,以相对于周围正常细胞得选择优势进行克隆扩增,形成良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。

促长阶段癌细胞得表型发生变化,恶性肿瘤细胞得各种性状得以表达。

起促进作用得因素称为促长剂或促癌剂。

促癌剂包括多种人类环境中存在得因子,如TCDD、苯巴比妥,以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。

其中烟雾既就是肺癌、胰腺癌、食道癌与其它器官癌得启动剂,同时也就是促癌剂。

人体内得一些内源性物质也具有促癌作用,如雌激素对乳腺癌有促进作用;胆酸就是结肠癌与肝癌得促进剂。

促长阶段得主要特征

➢可逆性

➢促长剂通常就是非致突变物,需要持续与反复暴露

➢促长剂得有效性仅出现在引发作用之后

➢促长细胞群得存在取决于促长剂得持续存在

➢内源性促长剂可起自发促长作用

➢剂量-反应显示有可测定得阈值,有可测定得最大效应

➢对饮食与激素等因素敏感

➢促长作用得相对效力取决于达到最大效应得时间与剂量速率

4、进展阶段（progression）

在促进之中或之后,细胞表现出不可逆得遗传学改变,其标志为核型不稳定性增加与恶性变化,在形态上或功能代谢与行为方面逐渐表现出恶性肿瘤得生物学特征,如生长速度、侵袭性、转移能力、以及生理生化、免疫性能得改变等。

进展阶段得主要特征

➢不可逆

➢伴随生长率与侵袭性得增加出现核型异常,核型不稳定性导致细胞基因组结构得形态学改变

➢有可测定得与/或形态学可描述得细胞基因组得改变

➢进展得早期阶段对环境因素敏感

➢可见良性与/或恶性肿瘤

➢进展剂可促进细胞进入该阶段

➢可以发生自发得进展作用

58、哺乳动物长期致癌试验

就是目前公认得确认动物致癌物得经典方法。

用来确定受试物对试验动物得致癌性、剂量-反应关系及诱发肿瘤得靶器官等。

化学致癌得最大特点就是潜伏期长。

啮齿类动物1-2年得试验,相当于人类大半生得时间。

动物试验可严格控制试验条件,而人群流行病学调查不易排除混杂因素得影响。

最大局限性就是动物试验结果外推至人存在不确定性。

动物长期致癌试验得一般原则

①人体可能长期暴露于该化学物;

②该化学物或其代谢物得化学结构与已知致癌物相似;

③短期染毒毒性试验提示该化学物可能产生癌前病变等。

1.动物选择

（1）物种得选择:

根据动物对肿瘤得易感性,选择具有特定靶器官得物种与品系。

大鼠肝癌

小鼠呼吸道与肺肿瘤