有效期的确定.docx
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有效期的确定
六、20020709
化药药物评价>>化药质量控制
确定药物有效期的一般原则
审评二部
确定药物有效期的一般原则
（讨论稿）
根据中国药典2000年版二部附录《药物稳定性试验指导原则》规定，药物的有效期一般根据药物的长期稳定性试验结果而定，即“将不同时间的取样检查结果与0月比较，以确定药物的有效期；由于实测数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期；如试验没有取得足够的数据（例如只有18个月），也可用统计分析的方法以确定药物的有效期（统计方法见药典）；若三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期；若差别较大，则取其最短的为有效期；数据表明很稳定的药品，则不作统计分析”。
且“原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量”，“药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片剂或胶囊剂在10000片左右、或10000粒左右，特殊剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌握）”。
目前申报单位申报生产时所提供的稳定性研究资料，与上述规定比较，经常难以支持其申报的有效期。
经讨论后认为，药品有效期的确定可以综合参考稳定性试验的所有结果，可参考以下一些原则综合考虑：
1、药物的有效期原则上以中试或中试以上规模产品的长期留样稳定性试验结果确定。
2、如长期留样稳定性试验时间较短，无法确定其有效期时，若原料药或其制剂的影响因素试验和加速试验结果显示药物较为稳定，同时其制剂也比较简单，可以参考其临床用样品的稳定性试验结果来确定其适当的有效期。
其中长期留样稳定性试验时间不足一年者，其暂定有效期不能超过一年半。
3、如长期留样稳定性试验时间较短，无法确定其有效期，而原料药或其制剂的影响因素试验和加速试验结果显示药物不够稳定，即其小试规模不能反映中试或中试以上规模的稳定性，此有效期的制订必须依据中试或中试以上规模样品的试验结果而定。
由此，试验时间不够者，必须补充。
4、对于直接报生产的注射剂品种，如其长期留样稳定性试验时间不足一年，在参考其影响因素试验和加速试验结果为稳定的前提下，其暂定有效期不能超过一年。
5、申请延长有效期者，申报单位应提供足以支持其申报有效期的长期留样稳定性试验的结果。
6、其他情况综合考虑。
本审评原则正在讨论和完善过程中，欢迎提出意见和建议。
类别:
审评二部
五、20020717
栏目化药药物评价>>化药质量控制
标题答复：
关于确定药物有效期的一般原则
作者审评二部
部门
正文内容第2和第3条的区别：
是否如制剂稳定，则报生产时可以用临床前样品（已为中试样品）稳定性试验继续延长至考察期限；显示不太稳定则，“其小试规模不能反映中试或中试以上规模的稳定性，此有效期的制订必须依据中试或中试以上规模样品的试验结果而定”，是何意思？
因为临床前的稳定性试验已经是中试规模了，是否可以继续考察下去（只要还在规定标准范围内），还是需重新做三批再重做稳定性试验。
另：
请问一般软膏及注射剂的中试量要求达到多少？
问题答复：
1、新药有效期的确定，原则上以至少是中试规模样品的长期留样考察试验结果而定。
2、如临床前的稳定性试验样品已为中试规模样品，有效期的确定可以在其基础上继续进行。
3、如临床前的稳定性试验样品仅为小试规模样品，其稳定性试验结果仅只作为有效期确定的参考。
4、中试规模的界定应与具体的制剂特征结合起来，一般制剂要求至少为药检所质量标准复核所需送检量的10倍以上；注射剂如为经GMP认证的车间生产，申报时中试规模量可以适当减小。
5、目前“关于确定药物有效期的一般原则”为讨论稿，欢迎参与，以期完善！
四、20030625
栏目中药药物评价>>综合评价
标题变更药品有效期补充申请中的若干问题
作者秦剑周跃华
部门
正文内容变更药品有效期补充申请中的若干问题
审评一部秦剑周跃华
《药品注册管理办法》将“变更药品有效期”归于补充申请注册。
有效期的确定是药品研究中的一项重要内容，从现有申报资料看，延长有效期申请的申报单位对药品稳定性研究的重要性认识不足，现就其中的一些共性问题进行探讨。
供申报单位参考。
一般情况下，有效期的确定以中试以上规模样品为研究对象，以上市包装条件下的室温稳定性试验结果为依据，加速试验结果仅作为参考。
稳定性研究的目的就是为确定上市包装条件下药品的有效期及贮存条件提供依据。
稳定性研究的项目应能够充分反应产品的质量，如果质量标准能够基本控制药品质量，可采用质量标准中的指标进行考察。
由于种种原因，已有国家标准中质量标准的水平参差不齐，部颁标准中有些品种的检测指标过于简单，定性指标多，定量指标少，在较早的一些标准中甚至无定量检测指标，以这样的质量标准为依据进行稳定性考察，难以反应产品的真实稳定性，无法作为延长有效期申请的依据。
此外，稳定性研究资料中需明确所用包装材料的情况，提供稳定性研究的零月数据。
如某申请延长有效期的部标品种，其质量标准除收载有1个显微鉴别外，无其他任何检测指标，虽提供了3批样品留样3年的稳定性研究资料，但这样的稳定性研究资料难以真实反映药品的质量变化情况。
再如某胶囊，以麝香为君药，其质量标准中无麝香酮的含测方法，虽稳定性研究资料表明样品放置36个月后仍符合质量标准的要求，但不能说明在长期贮藏过程中麝香酮等挥发性成分是否稳定，延长有效期仍缺乏充分的依据。
由此可见，不考虑质量标准是否能够控制药品质量，不考虑药品中的不稳定成分和因素，是稳定性试验的突出问题，也是稳定性研究的大忌。
药品是用于防病、治病的特殊商品，其有效期的确定应以科学合理的研究资料为依据。
建议申请延长有效期的单位，根据不同品种质量标准的实际情况，对质量标准作必要的完善，以较完善的质量考察指标进行稳定性研究，根据实际情况确定有效期。
类别:
审评一部
三、20051206
栏目综合管理>>综合管理
标题关于化学药品有效期确定的三个问题
作者李雪梅
部门
正文内容审评管理与协调部李雪梅
1、新药的有效期是根据长期稳定性试验结果还是加速试验结果确定的？
答：
新药有效期的确定需根据稳定性研究中三批中试规模样品长期试验考察结果来确定。
2、已有国家药品标准的品种有效期如何确定？
答：
对于已有国家标准的品种，考虑到对该类制剂已有一定的认知基础，因此，若处方工艺与上市药品基本一致，且三批中试规模样品6个月的加速试验、6个月的长期试验结果表明样品比较稳定，则有效期可参照上市药品的有效期确定；如果试验结果表明样品稳定性较差，有效期的确定则需要根据具体的实验结果来确定有效期。
3、申报生产与申报临床的单位不同，是否需要重做加速试验？
其有效期如何确定？
答：
申报生产与申报临床时生产单位发生了变化，需重新生产三批样品，重新进行加速试验，考察样品在加速条件下的稳定性，为长期试验条件提供依据。
如果在申报临床时样品已达中试规模，可对此样品继续进行考察，根据长期试验考察结果来确定有效期。
二、20050420
化药药物评价>>化药质量控制
已有国家标准化学药品稳定性研究和有效期确定的一般原则
王鹏
审评五部 王 鹏
近来，国内化学药品注册分类6品种的申报量不断攀升，亟需在注册管理法规的框架下制定相应的指导原则，以规范和指导此类申请的研究工作。
为此，药品审评中心2004年启动了《已有国家标准化学药物研究技术指导原则》的起草工作。
该指导原则第二稿现已上网征求业内同仁的意见。
在起草该指导原则的过程中，课题研究组成员（由药品审评中心起草人员、企业代表、专家和省局代表组成）经充分讨论，结合我国已有国家标准药品研制的现状，从药物研发的自身规律出发，针对已有国家标准药品不同于新药的特点，提出了已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一般性原则。
由于该指导原则涉及内容较多，且已有国家标准品种的情况也颇为复杂，为使该指导原则尽量做到科学、合理、可行，能够切实发挥指导作用，我们希望医药界的各位同仁能够结合自己的工作实际积极反馈意见。
我们在近期也将推出一系列由中心审评人员撰写的相关文章，以和读者进行互动交流。
从药品的技术评价的角度来讲，无论是已有国家标准的品种还是新药，对其安全、有效和质量可控的要求原则是一致的，稳定性研究作为药品研发和评价的重要内容当然也不例外。
因此，已有国家标准化学药品的稳定性研究同样也需遵循《化学药物稳定性研究的技术指导原则》的一般性要求和稳定性研究的内在规律。
审评中对稳定性研究所用样品的要求、对考察项目和考察时间点的设置、对放置条件的选择、对分析方法的要求等均与其它注册分类品种基本相同，主要试验内容也同样包括影响因素、加速和长期试验，对于一些特殊的品种同样也需进行热循环、低湿度条件下的加速试验等等，具体的要求可参照《化学药物稳定性研究的技术指导原则》，这里就不再一一赘述了。
但是，由于已有国家标准品种在我国已上市销售，在药品研发和评价过程中能够参考、利用已上市产品的相关信息和资料，因此对已有国家标准品种和新药的一些具体技术要求可能会有所不同。
例如，由于对其稳定性知之甚少，因此新药的有效期通常要根据长期试验的时间和结果确定，一般要求提供6个月的加速试验和至少12个月的长期试验数据。
而对于已有国家标准的品种，则可以根据自身研究结果并参照已上市同品种的稳定性研究结果确定有效期，因此可能会缩短稳定性研究时间，审评中通常要求申报单位提供6个月的加速试验和至少6个月的长期试验数据，如果提供的上述资料显示样品比较稳定，样品的有效期通常可参照已上市同品种的有效期制定，但一般不超过两年。
参照已上市产品的稳定性研究结果来确定已有国家标准品种的有效期，主要是基于以下两点认识：
（一）申报品种的稳定性应与已上市产品相当或优于已上市产品。
这是参考已上市产品稳定性研究结果确定申报品种有效期的前提。
如何理解“申报品种的稳定性应与已上市产品相当或优于已上市产品”？
如果申报品种与已上市品种在主成分、剂型、规格方面完全一致，产品质量相当，各项质控项目的比较结果基本一致，则基本可以说明二者具有类似的稳定性。
具体地，以下两种情况通常可以视为“申报品种的稳定性应与已上市产品相当或优于已上市产品”：
①现有的加速试验和长期试验资料显示，申报产品的各项考察指标无明显变化，且均符合质量标准的规定；②加速试验和长期试验资料显示有关考察指标虽有所变化，但变化趋势与已上市同品种基本一致。
当然，作为稳定性考察指标的检验依据，申报产品的质量标准应不低于已有的国家药品标准（参见《已有国家标准化学药品研究指导原则》），这样才能够使已上市产品和申报品种至少能够在同一水平上进行对比。
（二）对相同品种的稳定性具有全面、充分的认识。
由于已上市同品种的稳定性已经过了试验测试，通过其公开的产品说明书、质量标准以及其它有关文献基本可以了解其稳定性（如贮藏条件、有效期，在光、湿、热条件下的降解情况等），进而可以推测或预测申报品种的稳定性。
需要强调的是，并不是已有国家标准品种只要提供了“6个月加速试验和至少6个月的长期试验结果”就都可以参照已上市产品的稳定性研究结果来确定有效期。
“提供6个月的加速试验和至少6个月的长期试验数据”只是能够参照已上市产品的稳定性研究结果确定有效期的必要条件，而不是充分条件，关键要取决于申报样品的稳定性研究结果。
例如，如果提供的资料显示样品性质不稳定，6个月的加速试验中有关考察指标已接近或超过了质量标准规定的限度，或者考察指标的变化速率明显超过了已上市品种，这时申报品种的有效期可能就要根据长期试验的时间、结果和已上市产品的有效期等综合考虑确定，申报单位通常需要提供更长时间的长期试验结果。
另外需要注意的是，由于不同申报单位的相同品种之间、尤其是与原研产品相比其稳定性可能会存在着或多或少的差异，同时也考虑到根据6个月加速试验外推有效期的局限性，因此参照已上市产品的稳定性研究结果确定的有效期一般不超过两年，同时申报单位应继续对长期留样样品进行考察，以进一步确证有效期。
如果申报品种的长期试验已经达到或者超过已上市产品的有效期，或者超过了两年，且稳定性较好，则申报品种的有效期可根据实际留样时间来确定。
这种处理方法既体现了已有国家标准品种的特点，同时又充分考虑到了具体品种之间的差异，体现了公平的原则。
以上是已有国家标准品种的稳定性研究和有效期确定的一些基本原则，谨供各位同仁探讨。
一、20070129
栏目化药药物评价>>化药质量控制
标题稳定性试验与药品的有效期
作者霍秀敏
部门
正文内容审评三部霍秀敏
[摘要]本文根据药物研发规律，阐述了不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，并从如何判断药品的外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质是否发生变化；如何确定或推算药品的有效期；以及确定药品有效期时需注意的问题等方面谈了自己的看法，目的是与业内人士探讨新药稳定性研究结果分析和评价的思路，以及在现有注册申报情况下如何对有限的稳定性试验数据进行合理的分析，预测药品的有效期，为后续阶段的研发工作提供药品稳定期限的技术支持，最终通过对生产规模的样品进行长期留样的稳定性试验，以确定产品的实际有效期。
[关键词]稳定性试验；药品；有效期
众所周知，稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期留样试验。
影响因素试验的目的是明确药品可能的降解途径、初步确定药品的包装、贮藏条件和加速试验的条件，同时验证处方的合理性和分析方法的可行性；加速试验的目的是明确药品在偏离正常贮藏条件下的降解情况、确定长期留样试验的条件；长期稳定性试验的目的是确认影响因素试验和加速试验的结果，明确药品稳定性的变化情况，确定药品的有效期；应该说长期留样试验是稳定性试验的核心。
但是，药物研发是一个系统工程，从研究、开发到生产上市，要经历许多个阶段，包括基础研究、模型的建立与开发、临床前研究、临床试验，以及注册审批与生产上市等阶段，药学研究则要经历由小试、中试到大生产逐级放大的过程，如何认识不同研发阶段不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，以及不同规模样品稳定性试验结果对确定或推算产品有效期的价值，是我们药品研发者和评价者应思考的问题。
另外，稳定性试验的考察指标主要包括外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质等方面，那么，这些考察指标变化到什么程度仍被认为是稳定的，这个限度是确定药品有效期的关键。
下面就不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义；如何判断药品的外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质是否发生变化；如何确定或推算药品的有效期；以及确定药品的有效期时需注意的问题等方面谈一谈自己的看法，与业内人士共同交流和探讨。
1不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义
在药物研发的早期阶段，药学研究还在进行不同处方剂型的比较研究，无法提供不同批次，不同生产规模样品的完整的稳定性试验数据。
小试样品应进行影响因素试验、加速试验和长期留样的稳定性试验。
影响因素试验考察一批样品，时间是10天；加速和长期留样试验样品的批次和时间不作硬性规定，重点关注加速试验的结果，以及与长期留样试验结果的比较，稳定性研究结果应能确保样品在相应研发期间质量的稳定性。
随着药品研发的进程，研究用样品的需要量不断增大，处方工艺基本确定，工艺在不断地放大，研究者需对工艺放大的样品进行相应的药学研究，包括稳定性研究。
此时，应对三批拟上市包装中试或中试以上规模的样品进行加速试验和长期留样试验，时间应能保证相应研发期间样品的质量符合要求。
药品申请注册时，应提供三批拟上市包装中试或中试以上规模样品加速试验和长期留样试验资料，加速试验6个月，长期试验至少12个月，其结果为确定药品的包装、贮藏条件和药品的初步有效期提供技术支持。
药品上市后，继续对生产规模的样品进行长期留样的稳定性试验，以确定产品的实际有效期。
2外观性状变化的判断
我们经常碰到的情况是外观性状发生了变化，但主药含量和/或降解产物没有变化，这表明药品中的有效成分没有损失，如果该变化在质量标准中外观性状规定的范围内，且不影响产品的质量和疗效，则应在标签中注明：
“在存储过程中药品可能会发生一些外观的变化，但这些变化不会影响产品的质量和疗效”。
如果产品的外观性状发生了变化，且超出了质量标准中外观性状规定的限度，例如：
颜色由微黄色变为黄色，颜色的上限就是黄色，而且可以被确定（尽可能使用比色图），则应判断药品失效。
也就是说，判断药品外观性状是否发生变化，主要依据药品的质量是否发生变化，以及质量标准中外观性状的描述和规定的范围。
3理化性质变化的判断
这里所说的理化性质是指药品的物理化学性质，通常包括理化常数、酸碱度（pH值）、脆碎度、崩解时限、融变时限等。
迄今为止，还没有找到反应动力学与理化性质的数学关系，故用反应动力学推算药品理化性质的变化是不可能的。
目前认为，在加速试验中没有变化的测试项目，在长期留样条件下也不会发生变化。
另外，为理化性质变化确定限度也是一项非常困难的工作，尤其是我们不清楚这些理化性质的变化对药物的生物利用度是否有影响。
综上，判断理化性质是否发生变化主要依据药品的质量是否发生变化，以及质量标准中规定的限度和药典通则的相关规定。
4化学性质变化的判断
在大多数情况下，主药含量可以根据加速试验的结果用反应动力学的方法推算出来，将主药含量限度定为在整个有效期内不低于标示量的90%目前也被普遍接受，当然，10%的含量变动范围仅仅适用于主药降解产物的安全性可以接受的情况。
反应动力学是推算药品有效期的有力工具。
不管进行推算的数据来自加速试验还是长期留样试验，都必须根据C＝f（t）的图表确定样品的反应动力学类型（零级，一级，二级……）；然后，根据不同气候区温度（21℃、31℃和41℃，某些情况下4℃）推算主药的含量，在由此得出的主药含量变化的曲线图上，沿平行X轴方向在主药含量90%处作一条直线，曲线和直线的交叉处即是不同气候区药品的推算有效期。
如果在温度和主药含量间没有找到相应的数学关系，或者药品性质的改变有时间依赖性，则只能对稳定性试验数据进行回归分析确定产品的有效期，而不能推算药品的有效期。
此时，长期留样试验的时间和结果就是决定产品有效期的唯一依据。
5微生物性质变化的判断
对非无菌制剂，应对其中的微生物进行控制。
对处方中不含防腐剂的产品，判断微生物性质是否发生变化主要依据药典通则的相关规定。
对处方中含有防腐剂的产品，则应控制防腐剂的含量，确保其在产品有效期内都能发挥作用；防腐剂的含量变化不受标示量90%的限制。
对无菌制剂，应进行容器密封性挑战试验，以确保产品在有效期内达到无菌要求。
但是，微生物性质不能从1～2批样品的研究结果进行外推，因为微生物的影响因素很多：
如活性成分、辅料、生产环境和包装等均可影响产品的微生物性质，这一点应特别注意。
6确定药品有效期时需注意的问题
6.1有效期适用于该产品，因此，仅依据一批产品的稳定性就做出结论是不够的，至少应对三批产品的稳定性进行研究，而且最好包括不同规模样品的稳定性试验数据。
6.2在进行稳定性试验数据分析时，应对所有可以定量的质量指标进行方差分析，以确定不同批次样品之间是否存在统计学差异，如果没有统计学差异，则可以得出相应的结论。
对小试、中试和大生产样品稳定性数据进行方差分析尤为重要，如果不同规模样品的稳定性试验数据没有统计学差异，则可以认为将来生产时不同批次产品的稳定性没有差异，因为相同规模产品的质量差异不会大于不同规模产品的质量差异。
6.3产品稳定性的重要信息主要来自确定处方样品的加速试验，根据反应动力学要求设计加速试验，3个月就基本可以预知产品的有效期。
根据长期留样试验数据预测产品有效期时需与加速试验推算的结果进行比较，如果6个月后长期试验结果与反应动力学计算的主药含量变化一致，则需继续考察两种方法的结果能否在产品的整个有效期内一致。
6.4因不同国家和地区的气候条件不同，长期留样试验条件的设定主要依据药品注册国家或地区的气候条件，若药品在全球上市或者销售的地域气候差别较大，其稳定性试验应在尽可能多的国家和地区进行。
因为温度和湿度的变化将会影响药品的有效期，有试验显示温度升高2℃，产品的有效期将会缩短20%。
6.5每个气候区产品的有效期是根据相应的稳定性试验结果确定的。
虽然每个气候区的平均热力学温度在设定时已经将该气候区一年中可能存在的温度波动考虑在内，但因一些产品对短时间内较高的温度敏感，因此对这类产品要求明确存储温度的上限。
下面是美国FDA颁布的标准，可在确定药品有效期贮藏条件时参考：
必须在＋25℃以下保存；必须在＋20℃以下保存；必须在＋8℃以下保存；必须在＋8℃以上保存；必须在干燥处保存；必须避光保存。
特殊情况下也会使用以下标准：
必须在＋30℃以下保存；必须在＋15℃以下保存。
6.6在改变处方和生产工艺时，常常无法获得2～3批样品的稳定性试验数据，此时研究者应设法证明处方工艺改变前后产品的稳定性没有差异，则可以借鉴处方工艺改变前的稳定性试验数据。
如果处方工艺的改变可能会对产品的有效期产生影响，则应对多批样品进行稳定性研究，获取较完整的稳定性信息，以推算产品的有效期。
6.7稳定性试验测试批次样品未采用最终产品的包装，研究者可在现有包装条件下稳定性试验结果的基础上，结合外在气候条件可能产生的影响和最终产品包装的特性，推断出产品的有效期。
但是，无论是改变处方工艺或是测试批次样品未采用最终产品包装，研究者均应对改变处方工艺后样品和采用最终包装样品进行长期留样的稳定性试验，以确定产品的实际有效期。
以上就新药研发过程中不同研发阶段不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，以及不同规模样品稳定性试验结果对确定或推算产品有效期的价值进行了阐述，仅代表个人观点，目的是与业内人士探讨新药稳定性试验结果分析和评价的思路，以及在现有注册申报情况下对有限的稳定性试验数据进行合理的分析，预测药品的有效期，为后续阶段的研发工作提供药品稳定期限的技术支持。
但是，根据稳定性试验数据，采用反应动力学方法推算产品的有效期，通常为药品注册申报时有效期的确定提供参考；通过对样品稳定性试验数据进行分析，推算产品的稳定期限，其结果只是预测值，并不代表产品实际的有效期，研究者仍需对上市产品继续进行长期留样的稳定性研究，以验证并确定产品实际的有效期。
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