《已上市化学仿制药注射剂一致性评价技术要求征求意见稿》解读doc.docx

《已上市化学仿制药注射剂一致性评价技术要求征求意见稿》解读doc.docx

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《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》解读

12月22日，CDE发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》，虽然只是“技术要求”文件，未明确具体执行时间及节点，但还是引起了业界的轰动。

口服固体制剂一致性评价的镇痛还未结束，注射剂再评价也要来了！

对已经走上国际化之路的大型药企来说，无疑又是一次发展机会，但对国内大部分制药企业（尤其是中小型企业）来说，又将是一次艰巨的淘汰战，毕竟生存环境已和从前大不相同。

面对即将临近的新一轮挑战，是被迫淘汰还是涅槃重生？

越早寻到良策企业才能稳操胜券。

12月25日，药智网联合创始人、药智数据事业部总裁李天泉受邀参加西南证券主办的《“注射剂一致性评价”解读》电话会议，从技术和大数据层面为企业解读注射剂一致性评价关键问题。

《“注射剂一致性评价”解读》电话会议内容整理如下：

【讲解环节】

感谢铁林（西南证券研究员陈铁林）的介绍，各位朋友，大家下午好，很高兴受西南证券的邀请在这和大家分享上周五（12月22日）国家药监局刚出台的《关于公开征求《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》意见的通知》。

准确来说这一文件还不能称之为“政策”，从标题我们可以看出它是一个“技术要求”文件，发文单位是CDE，从这个角度看，文件中未提到管辖范围、时间节点等内容也属正常现象。

但“一叶落而知秋”，既然注射剂一致性评价的技术性要求已经出台，再加上相关联政策的支撑，我们很容易就能知道注射剂一致性评价已经被纳入日程，也即将被开展。

2016年国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，启动仿制药一致性评价（此次主要针对口服固体制剂；道理很简单，口服固体制剂需要进行一致性评价，注射剂也同样需要）；中共中央办公厅、国务院办公厅也印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出注射剂需根据情况开展仿制药一致性评价，所以CDE本次发文，开题就是：

为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，道理就在此。

接下来我将从化药注射剂一致性评价范围、评价层次，以及对企业的影响等方面解读。

一、评价范围解读

首先我们来看一下“评价范围”。

因为《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》是“技术要求”文件，所以文中没有明确具体品种、时间节点等，如果出台的是行政法规，就会明确范围。

但《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》既然提出要在5-10年内完成注射剂的一致性评价，后续的政策法规应该也会按照这个时间节点推进。

鉴于注射剂一致性评价的工作量非常大，所以5-10年这个时间设定还是比较合理，再加上口服固体制剂的评价工作还未结束。

二、评价层次解读

其次是“评价层次”。

值得一提的是，本次《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》明确提出了“一致性评价”和“再评价”两个概念。

对于找不到参比制剂的药品说“一致性评价”是不准确的，用“再评价”更科学（日本也是用再评价这一说词）。

“一致性评价”更适合那些能够找到参比制剂、原研药品，能找到对照做到一致的药品。

大家都知道，口服固体制剂一致性评价通常要做两部分：

药学部分（耗资200万左右）和BE部分（耗资300多万左右），一个品种做下来大约耗资500-600万左右。

注射剂有不同之处，它经肌肉或静脉注射进入体内不经胃肠道吸收，通常情况下不需要做BE部分（尤其是水溶性制剂；但一些特殊剂型如：

缓控释制剂、混悬剂、油剂、脂质体等需要BE验证血药浓度）。

《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》对处方工艺、辅料、包装、工艺控制等要求很严格，但BE部分是花钱的大头，所以注射剂常规品种300多万差不多就能完成一致性评价工作。

那些找不到参比制剂的品种（国外上市，现已撤市；或者在印度、南非、巴西国等上市，但没有在欧美日上市的品种）需要做再评价工作，改规格、改剂型的品种也需要做再评价工作。

而再评价对企业的威胁远远大于一致性评价。

《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》指出要严格药品注射剂审评审批，严格控制口服制剂改注射制剂，口服制剂能够满足临床需求的，不批准注射制剂上市。

严格控制肌肉注射制剂改静脉注射制剂，肌肉注射制剂能够满足临床需求的，不批准静脉注射制剂上市。

大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的申请，无明显临床优势的不予批准。

2007年前，业界为了改剂型而改剂型的现象非常普遍，这种做法从商业角度讲非常成功，占据了我国不少的销售份额（产生很多独家剂型、独家规格）。

以阿奇霉素为例，原研辉瑞在全球只有注射用阿奇霉素500mg这一规格（剂型为冻干粉针），但国内阿奇霉素的种类非常之多，比如盐酸阿奇霉素注射液、注射用盐酸阿奇霉素、阿奇霉素葡萄糖注射液等等。

注射液再评价强调的是“临床优势”而非商业价值，企业要说清楚自己品种的临床优势并非易事，很可能就没办法通过再评价。

那些依赖少数品种，且这些少数品种属于“剑出偏锋”乱改剂型、规格的企业，将来销售就会出现大问题。

三、对企业的影响

对中小企业来说，口服固体制剂仿制药一致性评价、两票制等政策已经对其经营造成了很大的影响，注射剂一致性评价又将是一次重击。

注射剂一致性评价将进一步促进这些中小企业的转型和品种转让。

但从另一方面来讲，对上市企业（大型企业）是一个机会，可以加快兼并重组步伐，将中小企业及其批文收入囊下。

对于那些前期没有能力做口服固体制剂一致性评价、舍弃口服固体制剂品种经营注射剂的企业来说，注射剂一致性评价无疑是雪上加霜，他们将退无可退走向绝境。

对于上市公司来说，注射剂一致性评价会带来两大成本的增加，一是研发成本，二是生产成本。

研发成本的增加很好理解，完成一个注射剂品种的一致性评价工作大概花费300万左右，10个就是3000万，100个就是3亿（像西南药业这些老牌企业都有很多品种）。

但一致性评价的研发成本是一过式的，通过评价后就无需再投入。

随之而来的是，通过一致性评价之后的生产成本也一定会增加。

评价后,对药品的要求整体会提升，原料、辅料、设备、工艺环节都需提成档次，这一成本会持续增加在生产成本中。

对于那些价格较高的治疗性药品来说，这一成本提升对利润影响不算太大，但价格本来就不高的那些常规注射剂的利润将受到较大影响。

从长远来看，注射剂一致性评价对上市公司是有利的，医药政策不管怎么变，市场这块儿蛋糕的总额只会越来越大，不会缩小。

中小企业的被迫淘汰也为上市企业减少了竞争对手和竞争产品，更是避免了价格扰乱。

上市企业在分享竞争产品市场份额的同时，也同样分享了原研药品的市场份额。

大家都清楚，仿制药一致性评价的目的就是替代原研。

大数据分析后我们可以看到，原研药的市场份额一般都很大。

以阿司匹林为例，可以占到60-70%的份额（这种现象很普遍），原研药市场份额占到一半以上是常见现场。

但据药智数据统计发现，注射剂原研药市场份额远不如口服固体制剂，占比仅在30%左右，原因可能与注射剂进口的特殊性和国内医院临床方面的受欢迎度有关。

国际化企业的注射剂仿制药完全是按照欧美的要求来做的，有些企业的注射剂仿制药产品已经出口欧美等国，对注射剂仿制药有团队有丰富的经验，会快速适应环境。

他们在国外做注射剂仿制药的工作经验一样适用国内注射剂一致性评价。

大家经常说的“双报双批”现象（既在中国申报又在欧美申报，国内还会享受优先审评审批、视为通过一致性评价等等政策待遇）也会出现在这些企业，所以注射剂一致性评价对国际化企业来说也是一次利好。

药智数据统计了此类国际化企业在FDA的注射剂申报情况（时间截止2017年7月）：

齐鲁药业有8个注射剂获得FDA批准，分别是盐酸昂丹司琼、头孢唑啉钠、头孢吡肟、盐酸伊立替康、奥沙利铂、头孢曲松钠、培美曲塞等（可以看出齐鲁药业会成为注射剂一致性评价的受益者，这些产品出口转内销引进到中国生产、销售，将很快通过一致性评价）；恒瑞医药有盐酸伊立替康、多西他赛、奥沙利铂、环磷酰胺、顺苯磺阿曲库铵等5个品种；南京健友有卡铂、阿曲库胺苯磺酸盐2个品种3个规格；豪森药业有酒石酸长春瑞滨、盐酸吉两他滨2个品种；杭州海正有盐酸伊立替康、盐酸表柔比星；海南普利有一个阿奇霉素；石药欧意有一个阿奇霉素；深圳天道有一个肝素钠（4个规格）获得FDA的批准。

这些是短期内就能看到优势的受益企业。

总体来说，注射剂一致性评价对企业有大的影响，但不如口服固体制剂一致性评价影响大，一方面原因是口服固体制剂品种多（虽然第一期只有18000多个药品批文，但总体有55000个药品批文；注射剂是33000个批文）。

一个批文完成一致性评价预计300万，33000个注射剂批文将会是990亿。

所以和口服固体制剂一样，市场仍然只会保留一少部分品种，一致性评价的通过率只会比口服固体制剂略高一点（因为不用做BE，风险和成本略少一点），预计最终批文能保留到20%-30%。

一致性评价利好那些有较强研发实力的制药企业，研发型企业可以选择申报一些有市场前景的仿制药品种。

从技术角度上讲，仿制药一致性评价和重新申报一个仿制药品种相差不大，标准都是统一的。

大家都知道，仿制药一致性评价办公室以前隶属中检院，现在改设在CDE，CDE也是在基本按仿制药的标准在审评一致性资料。

有研发实力且专注于仿制药研发的企业，可以选择批文较少的品种进行研发，将是一个很好的机会。

经过一致性评价淘汰筛选后，这些品种的优势将会凸显。

政策实行还有一段时间并且也会比较漫长，新报的品种反而有可能成为最早通过一致性评价的品种。

【问答环节】

Q：

相较于口服固体制剂一致性评价，注射剂一致性评价会更简单吗？

普通注射剂品种通过一致性评价的难度有多大？

李天泉：

每个品种所面临的具体情况会有所不同。

我认为一些常规品种还是比较好做的，只要有研发和资金的投入，通过仿制药一致性评价并不难。

但即便是这样，因为对药品要求的提升所花费的费用也是蛮高的，需要从原料、辅料、工艺、制剂等环节做大量工作，工作量低于口服固体制剂。

注射剂一致性评价对一些细节性的要求比较高，比如对公司研发系统、生产系统、验证系统的要求比较高，利好那些技术比较先进的大型企业。

生产线落后、三改品种（改剂型、改盐、改规格）、找不到原研需要再评价的类型是难点。

Q：

注射剂一致性评价企业是否需要大改设备？

会不会带动某个医疗器械厂家的产品大卖？

李天泉：

我认为在某些特别产品工艺过程中，比如某些产品他原有的活性炭无法满足要求，那么可能会用一些超滤系统、无菌罐装等等会增加一些设备或者工艺，这肯定会有的。

但我觉得现在大多数的厂家现有的设备应该基本都能满足生产需求，或者只需要一些小改动，而不会造成GMP大改动，也不会带来明显的某个医疗器械厂家的产品大卖。

Q：

总局为什么选择先做口服固体制剂这种较难的品种，把注射剂一致性评价放在其后？

李天泉：

你这个问题问的很好，总局首先选择突破口服固体制剂是有道理的，也是比较科学的。

他没有说哪个简单就先做哪个，总局的入手点在于临床需求。

简单来说，口服固体制剂血药浓度和原研药对不上的现象很严重，注射剂这一问题相较来说没有那么迫切，所以注射剂仿制药不是我们的当务之急。

据我了解，日本橙皮书就只对口服固体制剂进行了一致性评价，没有对注射剂进行一致性评价，注射剂更多的是进行安全性方面的考虑，比如杂质、热源反应、安全性等等。

Q：

李总请问注射剂一致性评价对大输液有哪些影响？

李天泉：

大输液有两种情况，一种是治疗性大输液，一种是普通大输液。

普通大输液就是氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等，《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》第十二条明确表明此类品种原则上不纳入一致性评价范围，但可能会在灭菌工艺等方面做一些其他要求。

二是对于普通大输液之外的品种，比如左氧氟沙星输液、阿奇霉素输液等等这些治疗性输液是要纳入一致性评价的。

Q：

李总，您好，中药注射剂会进行一致性评价吗？

李天泉：

我认为中药注射剂的一致性评价应该是一个必然的，现下也有不少人推动中药注射剂一致性评价的工作，当然叫他一致性评价不大合适，叫中药注射剂的再评价更合适。

如果真是再评价，比一致性评价的难度要大很多。

因为中药注射剂涉及到再评价就有很重要的一个问题，叫做有效性问题，因为我们都知道现在国家药监局方向有点转变，以前突出“安全有效”，现在更注重“有效”。

众所周知一致性评价只需要和第一家原研做得一模一样，不管第一家有没有效、安不安全。

但是中药注射剂就会遇到一个问题，第一家也说不清楚有没有效、是否安全，以往也没有经过系统的验证。

据我个人看法，一旦中药注射剂开始再评价，可能十个品种就要死掉九个。

这种情况对于包括步长药业这些上市公司都是很不乐观的，一旦有这方面的政策出来，那么他们的市场将会出现很大的起伏，现在本来对于中药注射剂的认可程度包括中医都不高。

而且从实际评价过程来看，比如某企业很有钱，做临床试验进行验证，以前很多造假的情况，如今都没法造假了，所以要想过这一关我认为还是非常难的。

虽然我认为中药注射剂必然会走这一步，但是具体的时间节点不好说，这不光是科学问题，可能还涉及一些政治原因。

Q：

李总你好，我问下中药的仿制药一致性评价什么时候会出？

李天泉：

关于中药的话，是比较复杂的。

就拿中药现在的研发来看，目前已经走进了死胡同，我们看见现有公司哪怕是上市公司也很难研发出有效的新药，因为中药很难通过这个临床随机双盲的一个验证。

但是现在国家开了一个口子，就是经典名方可以不做临床试验，直接上市。

1月20号在北京会有一场会议，专门讨论经典名方的会议，到时候我也要去做一个报告，大家感兴趣的也可以去听一下。

虽然中药名方的发展也比较困难，但这也是现下中药发展的一个突破口。

目前国家还没有放开中药仿制药，因为现在连原研的中药都还没搞明白。

中药目前其实是没有办法进行再评价的。

如果真的要评价的话，牵涉面也会比较大。

目前应该也不会涉及到这一块，因为这一块目前还是一团麻，这个没有一个好的思路来理清如何来再评价或者一致性评价。