制药机械设施与设备管理教案.docx

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制药机械设施与设备管理教案

制药机械设施与设备管理

教学目的与要求：

洁净厂房确认

厂房选址及总平面布置

洁净厂房与工艺平面布置

洁净厂房的内装修

空调净化对洁净厂房的要求

教学重点：

GMP中与厂房设施有关的内容

教学难点：

空调净化系统的验证

水系统验证

概述GMP简介

GMP是英文GOODMANUFACTURINGPRACTICE的缩写，中文含义为“药品生产质量管理规范”。

它是药品生产和质量管理的基本准则，是制药企业必须遵循的管理制度。

GMP包含的主要内容：

硬件

厂房设施

设备（生产设备/检验设备）

软件

管理标准

技术标准

操作标准

记录

药品生产过程中非常常见的错误

交叉污染、污染

混淆

人为差错

交叉污染：

是指通过人流、工器件传送、物料传送、空气流动等途径，将不同品种药品的成分互相干扰、污染。

污染：

是因人、工器件、物料、空气等不恰当的流向，使洁净级别低的区的污染物传入洁净级别高的生产区造成污染。

混淆：

是指因车间平面布局不当及管理不严，造成不合格的原料、中间体及半成品误作合格品继续加工、包装出厂，或生产中遗漏任何生产程序或控制步鄹。

GMP的实质

通过必备的硬件保障以级严格执行规程，防止药品在生产全过程中出现药品交差污染/污染/混淆/人为差错

在药品生产过程中“严格执行GMP意味着不给任何偶然发生的事件以机会”。

厂房与设施

❑概述

GMP中关于厂房与设施的内容共有23条

由SDA发布《药品GMP认证检查评定标准》225条中关于厂房与设施的内容共有89条

1.制造环境

1.1厂房

1.1.1药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不能对药品生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍

1.1.2厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净等级进行合理布局.同一厂房间内及相邻之间的操作不得相互妨碍.

人流、物流应遵循洁净级别由低向高的方向，不同的洁净级别应有缓冲过渡

1.1.3厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施

1.厂区的围墙,围栏

1.1围墙,围栏要定期检查,维护

2.厂区内各建筑物设捕鼠器

2.1厂区捕鼠器图

2.2定期检查结果报告（SMP管理规程支持）

3.主大门要安装毛刷防虫及灭虫灯

3.1毛刷要定期检查,更换

3.2厂区要有灭虫灯图

3.3灭虫灯定期检查结果报告（SMP管理规程支持）

1.1.4在设计和建设厂房时，应考虑便于清洁工作。

洁净室的内表面应平整、光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁和地面的交接处宜成弧型或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。

生产区域屋面、墙面、地面定期的维护保养

1.1.5生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。

1.1.6洁净区内的各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑避免出现不易清洁的部位

1.管道减少弯曲

2.灯具采用嵌入式，上检修

3.风口应平整,接口要密封

1.1.7洁净区内应根据生产的要求提供足够的照明。

主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部门可设置局部照明。

厂房应有应急照明设施

灯具定期检查、更换

应急灯具定期检查、更换规程

1.2空调净化设施

1.2.1进入洁净区的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分洁净度等级。

洁净区的微生物和尘粒数应定期监测，监测结果记录存档。

空气洁净度级别表

✹尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数

✹---------------------------------------------------------------

✹洁净度级别≥0.5um≥5um浮游菌/立方米沉降菌/皿

✹-----------------------------------------------------------------------------

✹100级3,500051

✹-----------------------------------------------------------------------------

✹10,000级350,0002,0001003

✹-----------------------------------------------------------------------------

✹100,000级3,500,00020,00050010

✹------------------------------------------------------------------------------

✹300,000级10,500,00060,0001,00015

1.2.2洁净室（区）的窗房,天棚及进入市内的通道、风口、与墙壁或天棚的连接部位均应密封。

空气洁净等级不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室（区）与室外的大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置

1.2.3洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。

无特殊要求时，温度应控制在18—26ºC，相对湿度应控制在45—65%

1.2.4洁净室（区）安装的水池、地漏不得对药品生产产生污染

1.2.5不同洁净室（区）之间的人员物料出入，应有防止交叉污染的措施

1.2.6生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产b-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开。

二、厂房与设施

1102洁净室（区）的墙壁与地面的交界处是否成弧形或采取其它措施。

《规范》第11条原文是：

墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其它措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。

对于未成弧形的，应注意检查其其它措施的实施情况。

措施有效，并切实得到执行，不应判为缺陷。

1102

减少灰尘积聚和便于清洁是为什么规定墙壁与地面的交界处宜成弧形的目的。

企业在进行GMP改造时，切莫不顾目的，为了弧形而弧形，有些企业改造后的弧形反而增加了两条缝隙，成为藏污纳垢的场所。

1205储存区物料、中间产品、待验品的存放是否有能够防止差错和交叉污染的措施。

1、在药品GMP检查中对于成品的存放同样适用于本条款。

如发现成品的存放存在产生差错的可能，可用本条判罚。

因为《规范》第12条原文内容：

“存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。

”

2、特别是洁净区内的原辅料暂存间及中间站防止物料差错的管理尤为重要。

本区域应按库区管理，严格领发料制度，切实做到账卡物相符。

特殊药品进入生产区后仍应专门控制。

*1501进入洁净室（区）的空气是否按规定净化。

规范附录明确的四个洁净度级别

100级；1万级；10万级；30万级。

规范明确规定了药品生产中主要工序的净化级别，企业必须遵守。

企业应在厂房竣工后取得省级药检部门的净化检测报告。

需要注意的净化级别

1、深部组织创伤外用药品及粘膜用药（含滴眼剂）的暴露工序：

附录3（非无菌药品）明确规定其净化级别为10万级。

2、表皮外用药品暴露工序：

附录3（非无菌药品）明确规定其净化级别为30万级。

创可贴等不属于深部组织创伤外用药品，按表皮外用药的净化级别进行控制是妥当的。

原料药净化级别的问题

原料药分为无菌原料药和非无菌原料药

无菌原料药指国标规定有无菌检测项目的（用于粉针剂）。

万级精制、百级分装（含内包材的暴露工序）

非无菌原料药的精制、分装在30万级。

注意：

小容量注射剂原料的取样、称量都是在10万级进行。

1502洁净室（区）的空气是否按规定监测，空气监测结果是否记录存档。

1504空气净化系统是否按规定清洁、维修、保养并作记录。

1604用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗是否能密闭，有良好的通风、除尘设施。

按洁净区管理，人流、物流分开，排风要有防尘设施。

容器具的清洗、存放应按洁净区管理。

这条款包括中药提取的收膏工序。

直接入药的药粉灭菌后的出口应在洁净区内。

*1903洁净室（区）与非洁净室（区）之间是否设置缓冲设施,洁净室（区）人流、物流走向是否合理。

对于物料由洁净区到非洁净区，如果为自动传输设备，可以不设缓冲设施（30万级和10万级），但须采取有效措施保护洁净区。

*2001生产青霉素类等高致敏性药品是否使用独立的厂房与设施……

1、“独立的厂房”是指独立的用于生产的房屋，其实质就是独立的建筑物。

2、口服青霉素类同样适用本条款。

*2002、*2102、*2101头孢类、性激素类避孕药、激素类、抗肿瘤素类化学药品的生产条件的问题

✹1、头孢类、性激素类避孕药强调的是生产区域和空调的严格分开。

✹2、激素类、抗肿瘤类药品强调是有有效的防护措施和防止交差污染的必要验证。

关于相对负压

检查条款*2001、*2204、*2205、*2218、2401条均规定有相对负压的控制，这对于防止污染和保护环境都是必要的。

必须得到有效的相对负压控制。

前四条都是带星的，做不到相对负压，应整改。

关于压差

正压差是抵挡外来污染的重要参数，相对负压差是防止污染外溢的重要参数。

无论是正压还是相对负压，都必须得到有效的控制。

洁净室的压差不符合要求，可能隐含更深问题。

洁净区的压差不是越大越好。

2401非无菌药品产尘大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统是否利用回风…产尘量大的操作室是否保持相对负压。

主要检查：

1、是否有捕尘设施，直排不等于捕尘。

前者是为防止对洁净区及操作人员的污染。

后者是为防止对空气净化系统的污染。

2、是否直排，直排是否有防止空气倒灌的设施。

3、是否保持相对负压。

（应有压差指示装置）

*2002生产β-内酰胺结构类药品与其它类药品生产区域是否严格分开，使用专用设备和独立的空气净化系统。

“严格分开”是指有效隔断的独立的生产区域。

人、物流应严格分开。

应处理好不同楼层的物料传递。

*2102生产激素类、抗肿瘤类化学药品是否与其它药品使用同一设备和空气净化系统，不可避免时，是否采用有效的防护措施和必要的验证。

1、强调的是避免使用同一设备和空气净化系统。

这是企业应当做到，检查员必须详查。

2、没有绝对禁止（不含性激素），但规定了严格的限制条件。

特别是对空气系统、设备清洗的验证是检查的重点。

*2102

3、使用同一设备和空气净化系统的，应从严掌握，要详细检查其防护措施是否有效、可靠、稳定。

有任何隐患都不应予以通过，要严格认真检查验证数据的真实性与完整性。

企业不能提供验证的完整原始数据的，也不应通过认证。

注意：

配料容器及清洗工具应专用、洁净服的清洗应严格分开。

2601仓储区是否保持清洁和干燥，是否安装照明和通风设施。

仓储区的温度、湿度控制是否符合储存要求，按规定定期监测。

取样时是否有防止污染和交叉污染的措施。

条款中是没有*的，但在审核时按*条款判定。

主要检查：

1、清洁和干燥情况、照明和通风设施。

2、温湿度控制情况，这种控制是否符合药品储存的要求。

重点在需阴凉储存的物料（含原辅料、中药材、包材、成品）

3、温湿度控制记录。

4、取样条件是否能够避免引入异物，防止造成污染或者交叉污染。

取样的条件应与生产的洁净级别一致。

特别提请注意，储存温度是保证药品符合质量要求的一个重要因素。

如果企业认为药品标准确定的药品储存温度不符合药品的实际，企业应申报修改标准，批准后按新标准执行。

在此之前，还必须按原批准的储存要求条件做。

物料的留样储存条件必须与标准规定的相一致。

2701洁净室（区）内的称量室或备料室空气洁净度等级是否与生产要求一致，是否有捕吸尘设施，有防止交叉污染的措施。

洁净室称量区域或备料区域是造成污染或交叉污染的危险区域，该区域的洁净度等级必须得到有效保证，必须要有捕吸尘设施和防止污染措施。

该区域对操作人员也应有必要的防护措施，避免药物对人体的伤害。

2901对有特殊要求的仪器、仪表是否安放在专门的仪器室内，有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。

部分企业车间使用的千分之一或万分之一天平没有防震设施。

厂房设施验证

❑洁净厂房确认

Ø总图布置

---原则

---布置实例

Ø洁净厂房与工艺平面布置

---洁净厂房基本参数

---生产用房的设置原则（GMP—防止差错）

---工艺生产用房

---生产辅助用房

---人员与物料净化

Ø洁净厂房的内装修

---建筑材料与装修

---建筑防火

厂房选址及总平面布置

Ø空气净化对洁净厂房的要求

---空气净化系统应分别设置的情况

---空气净化系统不宜回风的情况

---洁净厂房应设置排尘、排风的情况

ØGMP中与厂房设施有关的内容

❑洁净厂房选址的原则

洁净厂房的选址和总图布置除要考虑一般工厂建筑所应考虑的环境条件，包括地形、气象、水文地质、工程地质、交通运输、给排水、动力供应及生产协作等因素外还应着重对厂址的环境污染程度进行调查研究，所选厂址四周环境应：

Ø无不愉快的气味；

Ø空气，土地和水都无污染

Ø厂址所在地大气含尘，含菌浓度底，易于对空气净化；

Ø人流和车流要少，空气相对新鲜；

Ø无鼠类和寄生虫危害；

Ø周围附近无严重污染源；

Ø总体布置考虑小区规划及周边环境；

Ø近期与远期规划相接合，留有发展余地;

Ø水、电、燃料、排污等在目前和今后发展时容易妥善解决;

Ø洁净厂房与市政交通干道之间距离不宜小于50M.

洁净厂房选址的原则

室外环境含尘浓度对室内含尘浓度的影响

不同室外含尘浓度

相应室内含尘浓度M（0.5μm粒/L）

M（≥0.5μm粒/L）

粗＋中＋高效

粗＋中＋亚高效

粗＋中＋中

10，000

150

307

1，101

100，000

150

1，660

9，304

1，000，000

151

15，188

88，797

❑总平布置原则

Ø按厂区各建筑物的使用功能及对洁净等级的要求，厂区划分为行政区、洁净区、一般区和污染区，设计中各个功能区尽可能相对集中，布置中合理安排人物流走向，确保洁净区建筑不受污染，不得互相妨碍

Ø厂区四周道路宽敞，路面好，发尘量小，厂房四周绿化好，不露土;

Ø洁净厂房应处于厂区内环境最好地段，人物流分开﹑顺畅；

Ø洁净厂房之间，由于产品的各自特点，他们的相对位置也应予以合理安排。

Ø功能上与洁净建筑联系密切的建筑，必要时可安排密封走廊连接，以减少人物流动时，经由室外带入尘粒。

❑洁净厂房总平面中遇到的问题

厂区总体布局：

▪建厂选址应考虑周边环境对洁净厂房污染小（许多老厂建在居民区内，或一寺之外就是其它生产企业），同时药厂也应对周边的污染较小（许多现代生物、制药开发园区内药厂连片设立，甲药厂的锅炉房、动物房按常年上风向选址是合理的，但这些设施相对乙药厂正好在下风向，而且距离非常近。

又如：

甲药厂的锅炉房紧邻乙药厂的易燃生产操作区等）。

❑洁净厂房总平面中遇到的问题

▪尽量选择在已初步具备一定条件的国家级（至少省市级）开发区内设厂，否则厂外道路、水、电、汽的配套供应很难保障。

一些土地拥有者，在一开始的许多承诺，在药厂竣工后，仍不能兑现，当地农民封堵药厂大门的事件屡见不鲜。

▪厂区内生产区、生活区和管理区要分开；人流门、物流门及厂区内的道路设计要合理；锅炉房、动物房、原料库、成品与包材库、危险品库、垃圾站、动力站、污水处理站等设施的选址要遵照相关规定。

▪洁净厂房总平面中遇到的问题

有机地、整体地、有计划地安排一期、二期和三期用地，许多药厂一期建设时布局不合理、后期用地很难使用。

二区要留有足够的绿地，所种植物不能有花粉。

应对建议：

在签定土地使用协议时，一同将各项保证措施（最好由开发区统一供汽、污水处理）和优惠政策等条件写入合同。

一次完成整个厂区的发展规划，分步实施。

厂房设计

厂房设计程序

企业作设施规划----请具有资质的医药设计院----设计院作可研后----企业确认----设计院作初设方案----企业按GMP要求审查工艺布局----设计院作施工图同时企业选施工单位（招标形式）----监督施工（监理监督的形式）

设施规划的目标

✹符合工艺的需要

✹最有效地利用空间

✹物料搬运费用最少

✹保持生产与安排的柔性

✹适应组织结构的合理化和管理的方便

✹为员工提供方便、安全、舒适的作业环境，提高工作效率

设施规划的范围

✹布置：

✹确定位置

✹总体区划

✹详细布置

✹搬运

✹区域之间移动方法

✹区域内移动方法

✹搬运设备的选型/安装/使用

✹通讯

✹通讯及控制的方式

✹公用系统规划

✹对外进出口连接

✹干线分布规划

✹支线分布规划

✹安装

✹建筑规划

✹建筑程序及场地特点

✹初步的建筑方案（或主要设计特征）

✹详细的施工文件

✹建造或改建

系统布置设计程序模式

设施规划的钥匙

物流--布置的核心

✹物流--布置的核心工艺过程的组成

✹活动主要结果

✹操作生产或完成

✹运输移动

✹检验鉴定

✹停滞干扰

✹贮存保存

✹物流分析的基础

✹生产路线/物流强度

✹确定物流分析的方法

✹工艺过程图表

✹多品种工艺过程图表

✹从--至图

物料的流动模式

✹直线形

✹L形

✹U形

✹S形

✹环形

非物流的关系

✹物流

✹需要和人联系

✹使用相同的设备

✹使用共同的记录

✹共用人员

✹监督管理

✹联系频繁

✹公用系统分布的费用

✹使用相同的公用设施

✹工艺干扰

✹清洁

✹库存控制

✹服务

非物流关系的等级

✹绝对不要靠近

✹特别重要

✹一般的密切程度

✹不必要

✹不希望靠近

图解法--直观

✹用图式的方法表示作业单位的关系

✹不考虑实际的位置

✹不考虑作业单位所需的面积

✹只考虑密切关系

面积的确定方法

✹计算

✹标准面积

✹概略布置

生产区域面积应考虑的因素

✹生产设备的长*宽*高

✹工人工作的面积和维修面积

✹材料放置面积

✹机器的数量

✹房间的净面积

✹动力布置

✹管线位置

✹辅助装置

✹设备的机座

可用面积

✹可用面积的数量是否合适

✹可用面积分成的各部分（建筑物/层数/房间）和各个工作区域是否合适

✹可用面积或各面积的特点或条件是否适用？

面积相互关系图解--理想的方案

✹作业单位的相互关系

✹实际的所需面积

修正条件

✹场址条件或周围环境情况

✹搬运方法

✹仓库位置

✹建筑特征

✹公用系统及辅助部门

✹人员需要

制约因素

✹公司政策

✹建筑规范

✹资金技术能力

评价的内容

✹与GMP的符合性

✹易于发展

✹适应性和通用性

✹布置的灵活性

✹物流的效率

✹物料的搬运效率

✹储存的效率

✹空间的利用率

评价的内容

✹辅助服务部门的综合效率

✹安全及建筑物维护

✹工作条件及员工满意

✹易于监督和管理

✹外观形象

✹产品质量

✹与公司的组织机构相适应

✹设备的利用率

评价的内容

✹自然条件或环境的利用

✹满足生产能力或需求的能力

✹工厂安全与保卫

✹与公司的长远规划相协调

评价的方法

✹加权评价法

✹费用对比方法

✹利弊对比分析

厂房设计

企业提给设计院的要求应包括的内容为：

Ø企业的剂型、产品的规模

Ø产品的工艺条件

Ø企业的管理方式（物料转移，生产班次安排，设备技术状况）

Ø资金状况

Ø前瞻性、可发展性

ØGMP规范要求

Ø运行成本、劳动效率

Ø车间体型

车间体型平面上可分为：

条形建筑、块状大面积建筑

在高度上可分为多层和单层。

❑车间体型

多层厂房的优点：

Ø占地少，尤其在老厂房扩建时可能只能采用此种体型；

Ø对某些剂型，可能可以利用高度差进行重力输送。

多层厂房的缺点：

❑车间体型

单层厂房的优点：

Ø可设计成跨度厂房，柱子减少后分隔房间灵活、紧奏、节约面积；

Ø外墙面积最少、能耗少（这对严寒或高温地区更显有利）、外界污染也少；

Ø车间布局可按工艺流程布置得最合理、紧奏，生产过程中交叉污染、混杂的机会也最少；

Ø投资省、上马快，尤其对地质条件差的地区，可使基础投资减少；

Ø设备安装方便；

Ø物料、半成品及成品输送有条件采用机械化输送。

厂房选址及总平面布置

❑老厂房改造时应注意的问题

Ø企业现状分析

✓产品状况、市场情况、资金情况

✓企业现有生产状况与GMP的符合程度

（厂区环境、总体布局、公用工程系统、

仓储条件、生产用房、实验条件）

✓诊断报告（内容包括以上两条还应加上

管理现状诊断）

Ø确定改造方案

在硬件准备方面

✹未经科学规划和论证，整改或新建工程仓促上马，具体表现为：

▪未能根据企业目前的产品结构和未来的主要发展方向来取舍整改的剂型：

▪未能事先根据企业未来的发展战略（股份制改造、上市和资本运营）规划好整改

的投资规模、设计能力和分期建设的阶段划分：

▪并未根据企业当前所具备的资金基础和人员基础来进行整改；

▪没有一个合理的时间安排。

一种是没有倒计时的工作进度，工程随意拖期；另一种是以行政命令来确定时间表。

违背科学地赶时间，最终难以保质量。

应对建议：

认真、科学地做好前期规划，并安排多重论证，一般需要1-2个月

✹在处理与医药专业设计院的配合上：

▪设计院的服务收费按照国家建设部的相关规定为总投资的2.2%-2.8%,所以设计院考虑到自身的利益.自觉、不自觉地会诱导药厂不断增加总投资,而且许多投资是不必要的，或暂时不必要的：

▪日前的我国医药专业设计院（甲级或乙级）由于数量有限，同时面对着上千家药品生产企业的硬件整改需求（特别是时间紧、任务急），往往感到力不从心，所以及计院在承接下许多设计项目后，并未投入应有的人力和精力。

往往想办法套用一套现有的图纸，而不是真正根据每一个企业的特点和不同的条件，来完成真正适合这一企业的设计。

✹在处理与医药专业设计院的配合上：

▪医药专业设计院是解决工程问题的专家，不是药品生产工艺的专家，不可能帮助生产企业在此次投资硬件整改的过程中同时改进生产工艺、降低成本：

设计院的设计师日前没有充足的时间和真正的责任心，为生产企业去考虑一次投资成本和长期运营成本的关系；一期、二期和三期建设的关系；许多设计院的设计师并没有真正从事医药生产的经验，并没有机会去认真考察所选型设备的价格性能比；

✹在处理与医药专业设计院的配合上：

▪许多生产企业认为—旦与专业设计院签定了设计委托合同后，就可大撒把，对设计院过于迷信，对设计方案连起码的论证都不进行，就着急马上安排按图施工工程完工后或试生产后才发现