人工绝经后的激素补充治疗与心血管疾病谢梅青 杨冬梓.docx

人工绝经后的激素补充治疗与心血管疾病谢梅青 杨冬梓.docx

《人工绝经后的激素补充治疗与心血管疾病谢梅青 杨冬梓.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《人工绝经后的激素补充治疗与心血管疾病谢梅青 杨冬梓.docx（17页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

人工绝经后的激素补充治疗与心血管疾病谢梅青杨冬梓

人工绝经后的激素补充治疗与心血管疾病

中山大学孙逸仙纪念医院谢梅青刘颖

学习要点

熟悉雌激素对心血管的主要保护作用,人工绝经对心血管疾病风险的影响；

掌握HRT对心血管疾病的影响及一、二级预防原则。

概论

女性在自然绝经前由于各种因素使卵巢功能永久性停止称为人工绝经，常见原因有双侧卵巢的手术切除、放射损伤、化疗损伤、感染、免疫因素等。

也有人将绝经前子宫切除、子宫内膜切除等引起的子宫性闭经列为广义的人工绝经范畴，但是这种情况并非真正意义上的绝经，卵巢功能还存在，体内仍有正常的性激素分泌，一般没有引起低雌激素的表现。

人工绝经时，由于卵巢功能突然受到影响，体内雌激素水平突然降低，机体缺乏一个逐渐适应的过程，这部分妇女有更严重的更年期症状，例如烦躁不安、焦虑、易怒、睡眠障碍和性欲低下等心理症状；潮热、夜汗和心悸等血管舒缩症状；性功能障碍等（BenshushanA,2009）。

绝经前妇女切除双侧卵巢的时间越早，卵巢脱落症状出现的时间早而频率高，且症状明显。

<25岁卵巢切除者，术后1～6周即出现雌激素缺乏症状，发生率76％，≥40岁切除者6～18周才出现症状。

人工绝经的妇女心血管系统将过早失去雌激素的保互作用，会对血压、血脂、血糖造成不利的变化，这些都是发生心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）的风险因素，意味着人工绝经后的妇女患CVD的风险可能会增加。

据研究，卵巢切除后10～15年心血管疾病发生率明显升高，女性明显高于同龄男性，小于40岁绝经者，冠心病发生时间提前，且发生率高于同龄未绝经者2．4倍。

人工绝经后妇女的骨密度也明显低于正常绝经妇女（OzkayaE,2011）。

性激素的缺乏会对妇女心血管系统和其他系统造成的影响不容忽略，这将严重影响妇女的生活质量，性激素补充疗法也许可以挽回这一局面，适时合理补充雌激素可能会使她们重新获得雌激素对心血管的保护作用。

1、人工绝经对心血管系统和CVD发生风险的影响

一项调查研究显示女性在45岁之前心血管疾病的发生率明显低于男性，绝经后由于体内雌激素水平的下降，60岁女性心血管疾病的发生率与男性无明显差别，还可能高于男性（CollinsP，2007）。

RogerVL等（2011）也提出绝经前的妇女相比于年龄匹配的男性发生心血管疾病的风险较低，发病率比男性推迟约10年；但是在绝经后女性这一性别优势逐渐消失，心血管疾病的患病率明显增加，提示雌激素对心血管有保护作用。

研究发现卵巢功能衰竭的妇女，甘油三酯水平明显升高，血浆高密度脂蛋白水平也较正常妇女有所降低（KnauffEA,2008）。

另一个募集了62名绝经前妇女的病例对照研究发现，行双卵巢切除术后的妇女在术后半年检测到低密度脂蛋白水平明显升高，但是切除子宫保留卵巢的妇女上述指标无明显变化（YoshidaT,2011）。

VerhoevenMO等（2009）也发现手术切除卵巢后患者血浆总胆固醇和低密度脂蛋白的水平都较手术前有所增加。

一项研究显示，随访30名切除子宫和卵巢的绝经前妇女，在手术后一年发现糖耐量试验中血糖和胰岛素水平较手术前明显升高，其中有5名妇女患二型糖尿病，12名妇女糖耐量受损（PirimogluZM,2011）。

研究发现切除双侧卵巢的妇女脂质过氧化的水平明显增加，绝经前妇女在术前脂质过氧化水平是正常的，但是术后15天开始明显上升。

脂质过氧化会加重氧化应激，增加对心血管的损伤（Gago-DominguezM,2005）。

OzkayaE等（2011）将手术切除子宫和卵巢的妇女与正常绝经后妇女进行比较，发现未接受性激素治疗的人工绝经妇女血浆甘油三酯水平较高；正常绝经妇女颈动脉内膜中层厚度（IMT）为0.72±0.002mm，人工绝经妇女IMT是0.88±0.003mm。

有研究报道切除卵巢后，由于性激素的缺乏会使患者血压的稳定性受到影响，检测18名切除卵巢的妇女在手术后1个月24小时血压，发现卵巢切除会增加妇女24小时平均血压、白天和夜间的舒张压和夜间收缩压，同时前臂的血管阻力也明显增加（MercuroG,2004）。

由于卵巢功能损害使性激素水平下将，其对血脂、血糖和血压等的影响可能会增加CVD的风险因素，使CVD的发生率增加。

心血管疾病是发达国家导致妇女死亡的主要原因之一，随着年龄得增长，妇女患心血管疾病的风险也不断增加。

一项荟萃分析报道妇女绝经同绝经前相比，患CVD的相对风险是1.36（95%CI，1.15～1.60），绝经前即切除双侧卵巢的妇女与正常绝经前妇女相比患CVD的相对风险是2.62（95%CI，2.05～3.35）（AtsmaF，2006）。

Gohlke-BärwolfC等（2000）报道由于双侧卵巢切除术所致的人工绝经，如果不用雌激素替代治疗，将增加妇女患CVD的风险（RR=1.7～2.2）；由于雌激素的缺乏，会导致妇女总胆固醇水平增加10%，低密度脂蛋白增加14%，而血脂异常是CVD的高危因素之一。

IngelssonE等（2011）发现究发现在50岁之前切除子宫的妇女发生心脏疾病的可能性高于对照组，如果同时切除卵巢发生心脏疾病的风险将会更高，危险比分别是1.18（95%CI，1.13～1.23）和2.22（95%CI，1.01～4.83）。

二、雌孕激素对心血管的作用

卵巢是产生雌孕激素的主要器官，人工绝经后雌孕激素在体内水平下将，将从多个方面影响心血管的正常生理状态。

根据近十年来各种前瞻性、观察性、随机病例对照研究，雌孕激素对心血管的作用还存在争议。

但是大量细胞水平和分子水平的证据支持雌激素对心血管有保护作用，尤其是对血管内皮细胞。

对于绝经前的妇女，内源性雌激素可以减弱年龄相关的血管老化，包括内皮细胞受损、动脉内膜平滑肌细胞增生以及血管斑块的产生，这些因素都会加速动脉硬化。

虽然很难区分血管老化是因为年龄因素还是性激素水平下降的原因，通过同时比较年龄匹配的男性和绝经后妇女，以及年龄匹配的绝经前和绝经后的妇女，可发现内源性雌激素对心血管有保护作用，可延缓CVD的发生。

1、雌激素对血管壁的作用

雌激素受体经过蛋白翻译后修饰转移到内皮细胞的血浆面，通过激活胞质内某些信号通路加速一氧化氮合酶的形成，促进一氧化氮的释放。

雌激素还能通过对靶基因的转录调控，加强一氧化氮的生成。

一氧化氮有很强的松驰平滑肌扩血管、抗血栓、抗白细胞粘附、抗平滑肌细胞增生的作用，对维持血管内皮细胞的功能有重要作用。

此外，雌二醇还能加速环氧合酶-2的产生，促进前列环素的合成，前列环素具有强力抗血小板凝集作用和血管扩张作用，对心血管有保护作用。

雌二醇还能抑制还原型辅酶II的表达，限制过氧化物和过亚硝酸盐的产生，减少其对血管壁的损伤（KimKH，2009）。

缺血再灌注会导致血管内皮细胞的损伤，包括内皮细胞的脱落和坏死、内皮细胞的舒缩功能失调和冠脉血管内皮细胞一氧化氮的产生减少。

在动物试验中，切除卵巢的小鼠在发生缺血再灌注时会造成血管内皮细胞的损伤，但用雌激素治疗2个星期后，缺血再灌注对血管内皮细胞损伤明显改善，一氧化氮水平也有所升高。

相比于切除卵巢的雌鼠和雄性小鼠，缺血再灌注没有对正常小鼠的血管内皮细胞形成可检测到的损伤。

该研究表明内源性和外源性的雌激素对血管内皮细胞都有很好的保护作用（FavreJ，2010）。

脂蛋白（a）可导致动脉粥样硬化，是心血管疾病的独立风险因子。

将脂蛋白（a）基因导入小鼠中，切除卵巢的小鼠由于体内雌激素的缺乏，会导致血浆脂蛋白（a）水平明显升高；补充雌激素后，可抑制脂蛋白（a）的表达及其对血管的重塑作用，减少动脉粥样硬化的发生率，对心血管有保护作用（NakagamiF，2010）。

2、雌激素对心肌的保护作用

有报道在发生心肌梗死后，接受性激素替代疗法的妇女心衰和猝死的发生率较未使用性激素的妇女低。

动物模型发现同雄鼠相比，雌性小鼠在发生心肌梗死后有较低死亡率，血管损伤较轻，心血管功能恢复较快，进展为失代偿的心衰过程较慢（WangF，2007）。

雌激素除了对血管壁有保护作用外，还能减轻缺血再灌注对心肌细胞的损伤。

缺血再灌注会导致心肌死亡，由于心肌的不可再生性，会逐渐被纤维组织替代。

心肌纤维化是从心肌肥大到心力衰竭的开始，研究证明用血管紧张素刺激切除卵巢的小鼠，在2周后左心室明显肥大，在加用雌二醇后，51%的小鼠心室肥大减轻甚至回复到基线水平。

本研究提示雌二醇可强烈抑制血管紧张素刺激所致的心肌肥大及间质纤维化，进而抑制心肌梗死后心室肥大及重建，延缓心力衰竭的发生（PedramA等，2008）。

最近发现另一种膜结合G蛋白偶联的雌激素受体（GPER）在心脏和血管中均有表达，雌激素通过与GPR结合后反式激活表皮生长因子受体，并通过激活下游PI3K信号通路降低缺血再灌注对心肌的损伤，保护心肌功能（DeschampsAM，2009）。

3、雌激素对代谢的影响

肥胖、糖尿病等代谢异常都是发生CVD的风险因素。

雌激素对维持妇女代谢处于正常水平也有重要作用。

在发生肥胖、二型糖尿病和冠心病的时候由脂肪细胞产生的脂联素和瘦素等脂肪因子水平会下降。

动物研究发现，切除卵巢的小鼠相比正常对照组小鼠的体重明显增加，但是加用了大剂量雌二醇的去势小鼠体重与正常对照组相当，可能原因是适量雌激素可使小鼠的瘦素水平和脂联素水平有所升高，使脂肪的代谢恢复正常水平（KafkasS，2012）。

雄性小鼠比同龄的雌鼠更易发生肥胖，切除卵巢后的雌鼠这一优势会消失，但在加用雌激素后这一性别优势又会重新出现。

给予小鼠高热量饮食，雄性小鼠和切除卵巢的小鼠激素敏感性脂肪酶mRNA的表达水平下降，但是给予切除卵巢的小鼠雌激素治疗，可使激素敏感性脂肪酶的水平与正常雌鼠相当，实验表明雌激素可能通过调节脂肪合成分解相关基因的表达，调节体内脂肪的平衡（StubbinsRE，2011）。

有报道用高脂饮食喂养小鼠，切除卵巢的小鼠有较高的甘油三脂水平，加用雌激素后甘油三脂有所降低。

雄性小鼠和切除卵巢的雌鼠相比于正常小鼠更容易积累脂肪和产生较大的脂肪细胞，脂肪细胞体积的增大会导致缺氧环境，使已出现的炎症环境恶化并放大脂肪细胞的氧化应激反应，引起活性氧的产生，最后导致DNA的损伤。

肥胖相关的炎症反应和胰岛素抵抗显著相关，研究发现切除卵巢的小鼠胰岛素抵抗的发生率也升高，但是补充了雌激素后对胰岛素的敏感性又可恢复到与正常小鼠相当的水平，切除卵巢加用雌激素的小鼠比未用雌激素的小鼠CD68和TNFa等炎症因子水平低，上述两个因子都是由脂肪细胞产生的炎症标志物。

表明雌激素除了可以降低肥胖的发生，还可通过抑制脂肪细胞的氧化应激和炎症反应减少胰岛素抵抗的发生（StubbinsRE，2012）。

JaouadiB等研究发现雌二醇可以降低肠内麦芽糖酶，蔗糖酶，乳糖酶和脂肪酶的活性，分别为29%、46%、42%和84%。

还能降低糖尿病小鼠血糖、甘油三酯和总胆固醇的水平，分别是39%、27%、53%，使HDL-C的水平升高74%，由此可见雌二醇有降低血脂和血糖的作用（HamdenK，2011）。

4、雌激素对血压的影响

Leuzzi,C（2011）等人发现雌激素通过降低血管紧张素-1受体的表达，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活力，起到稳定血压的作用。

雌激素能抑制内皮素的功能，有益于正常血压的维持。

5、雌激素对凝血系统的影响

口服雌激素可以降低纤维蛋白原、组织因子途径抑制物（TFPI）、蛋白S和蛋白C等凝血因子的水平，这一作用依赖于肝脏的首过效应，并且是剂量依赖的。

但是采用经皮使用雌激素，凝血酶抗凝血酶复合物和D-二聚体等凝血因子无明显改变，研究表明经皮雌激素不会有肝脏的首过效应，可能对凝血系统没有影响（RuszkowskaB，2011）。

6、雌激素对炎症因子的影响

炎症被认为是发生高血压，动脉粥样硬化以及CVD的主要机制之一，绝经后妇女体内的C反应蛋白和炎症细胞因子等炎症标志物水平升高，雌激素可以降低炎症细胞因子的水平（ReckelhoffJF，2006）。

7、孕激素对心血管的影响

人工绝经后，对于保留子宫的妇女在使用雌激素预防和治疗绝经相关症状的同时，应联合使用孕激素，以防止雌激素刺激子宫内膜的过度增生，减少子宫内膜癌的发生。

目前临床使用的孕激素主要包括天然孕激素及合成孕激素，但是孕激素对心血管的作用还有争议，可能与孕激素的剂型和剂量有关。

一项募集193名处于围绝经和绝经后妇女的病例对照研究，报道使用17-β雌二醇联用地屈孕酮能使高密度脂蛋白水平明显增加，但是结合雌激素（CEE）加甲基炔诺酮却使高密度脂蛋白的水平降低（CieraadD，2006）。

长效醋酸甲羟孕酮的长期使用可能会使总胆固醇和低密度脂蛋白的水平明显增高，虽然高密度脂蛋白的水平无明显降低，但是由于脂代谢的异常改变也可能会增加心血管疾病的风险（YadavBK，2011）。

有研究发现炔诺酮比地屈孕酮能更有效地较低脂蛋白（a），但是同时也会降低高密度脂蛋白和甘油三酯（KwokS，2006）。

不同种类的孕激素对脂代谢的影响可能不同。

研究发现雌二醇加地屈孕酮可以降低空腹血糖、胰岛素和C肽的水平，在糖尿量试验时胰岛素分泌增加，在外周胰岛素的清除也增加（GodslandIF，2004）。

有报道屈螺酮和天然孕激素都可以降低由醛固酮所致的冠状动脉细胞单核细胞粘附蛋白-1（MCP-1）的产生，但是醋酸甲羟孕酮没有这样的作用；此外，屈螺酮和天然孕激素有抗炎作用，可抑制血管壁重建，防止动脉粥样硬化，对心血管有保护作用（SeegerH，2009）。

Simoncini等研究报道雌激素通过增加内皮细胞NO的产生可扩张血管，地屈孕酮对雌激素的这一作用表现出中性作用；另外，其主要代谢产物20-α双脱氢地屈孕酮（DHD）更像天然孕激素，可通过激活ERK通路加强一氧化氮合酶的表达和活性，促进雌激素扩血管作用，但是醋酸甲羟孕酮不会促发eNOS的活性，甚至可能会部分抵消雌激素这一积极作用（SimonciniT，2006）。

KayaC等还报道长期小剂量使用雌二醇加地屈孕酮序贯疗法，能使绝经后妇女的收缩压明显下降（KayaC，2007）。

虽然雌激素对发生缺血再灌注的心肌有保护作用，但是Arias-Loza等人（2011）发现醋酸甲羟孕酮可能会使发生心肌梗死后的心脏更易发展为慢性心衰。

用切除卵巢的小鼠建立心肌梗死模型，8周后单用雌激素的小鼠心室功能无明显变化，但是加用醋酸甲羟孕酮后会加重左心室的重建和功能失调。

其主要原因可能是因为醋酸甲羟孕酮可促进活性氧和NADPH的产生，加重心肌的氧化应激损伤，促进心肌肥大和心室重建。

一些随机病例对照试验和荟萃分析都提出雌孕激素联用比单独使用雌激素更易发生静脉血栓，研究发现使用合成孕激素的妇女比使用天然孕酮的妇女凝血功能增强，醋酸甲羟孕酮和孕烷衍生物可能会加重静脉血栓形成的风险，微粉化孕酮可能相对较安全（CanonicoM，2011）。

观察研究也提出微粉化孕酮和地屈孕酮可能较合成孕激素发生静脉血栓形成的风险低（Schenck-GustafssonK，2011）。

由此可见，不同的孕激素对心血管的作用有差异，应该评估患者的生理状态，如血脂、血压、血糖、凝血功能等相关指标之后合理选择孕激素。

三、绝经后HRT对心血管疾病风险的影响

1、HRT与心血管疾病的一级预防

早期的观察研究如护士健康研究和Danish研究显示在绝经后使用HRT的妇女较未使用的妇女发生心血管疾病的风险和心脏病死亡率较低。

但是病例对照研究，例如妇女健康倡议（WHI）以及心脏病和雌孕激素替代疗法研究（HERS）并不支持这一观点，提出对于绝经后使用HRT的妇女可能会增加心血管疾病的风险，认为HRT对CHD的一级预防可能没有益处。

护士健康研究发现在绝经初期使用激素治疗的妇女获得了明显的心血管保护作用，在绝经后10年才使用激素治疗的妇女没有获得这样的受益。

另一个前瞻性随机对照试验KEEPS认为在绝经早期使用HRT可能会降低发生动脉粥样硬化的风险。

WHI以HRT对CVD一级预防的作用为主要研究目的,1993年至1998年间共入选了16608名50～79岁美国绝经妇女,平均年龄63.3岁，研究结果显示HRT不能作为绝经后妇女预防心血管疾病的措施。

但是，对于这些研究的数据再分析后发现研究结果分歧的焦点集中在研究对象的年龄、HRT开始的时间、持续的时间和雌激素的剂型剂量等。

在观察研究中，大部分妇女初始使用HRT的年龄小于55岁并且在绝经2～3年内；然而随机病例对照试验招募的妇女平均年龄为63～64岁且绝经时间长于10年，开始使用HRT的时间较晚，由于年长的妇女在入组前就可能已经形成动脉粥样硬化斑块，发生血栓的风险升高，这将会掩盖雌激素对血管内皮细胞的有益作用，使最终的实验结果产生偏倚（YangXP，2011）。

二次分析WHI数据，发现在随机病例对照试验中年龄在50～59岁使用HRT的妇女心肌梗死，冠状动脉血管重建，冠心病死亡的发生率明显降低。

一项报道将妇女健康倡议的病例对照研究和观察研究的数据综合分析，在因切除子宫单独使用雌激素和不使用的妇女中，发生CHD的风险分别是0.68和0.96.（PrenticeRL，2006）。

按照妇女初始使用HRT的年龄和绝经年限重新分析实验数据，发现WHI单用雌激素亚组与观察研究的结果一致，提示在较年轻妇女或者在绝经初期使用ET可能会降低CVD的风险。

由此可知HRT对CVD风险的影响与初始使用时间有关，在绝经后大于10年才开始使用HRT的妇女患CVD的风险增加，但是在绝经10年内使用HRT的妇女患CVD的风险有降低的趋势（NorthAmericanMenopauseSociety）。

一项荟萃研究总结19个随机病例对照研究得出使用HRT的妇女死亡率的相对风险是0.73（95%CI，0.52～0.96）,再纳入8个前瞻性观察研究进行分析后得出使用HRT的妇女死亡率的相对风险是0.72（95%CI，0.62～0.82），该研究对象的平均年龄是55岁，表明在较年轻妇女中HRT可以降低她们总的死亡率（SalpeterSR，2009）。

Grodstein等（2006）研究发现妇女在绝经初期开始使用HRT发生心血管疾病的风险明显降低（单独使用雌激素RR=0.66,95%CI，0.54～0.80；雌孕激素联用RR=0.72,95%CI0.56～0.92）。

对于切除了子宫的病人，在小于60岁的妇女中如果单用雌激素，CT检测显示冠脉钙化率下降50%，并且心肌梗死和冠状动脉重建的发生率也下降34%（HR=0.66,95%CI，0.44～0.97）（HsiaJ，2006）。

丹麦的护士队列研究报道在40岁前切除卵巢的妇女发生缺血性心脏病的风险增加，补充雌激素后可降低缺血性心脏病的发生率，但是这只针对在手术后1年内开始使用激素的妇女（LøkkegaardE，2006）。

一项队列研究募集1091例切除双侧卵巢和2383例正常年龄匹配的绝经前妇女，在45岁前切除双侧卵巢的妇女CVD相关的死亡率高于对照组女性（HR=1.44，95%CI，1.01～2.05）,没有补充雌激素的妇女CVD相关死亡率危险比更高（HR=1.84；95%CI，1.27～2.68），但是补充了雌激素的妇女危险比较对照组下降（HR=0.65；95%CI，0.31～1.41）（RiveraCM，2009）。

在绝经的不同阶段使用激素治疗对心血管的影响可能不同，甚至出现完全相反的作用，这被称为时间窗假说。

现有证据强烈支持在近绝经期即开始使用性激素治疗，不会增加冠心病的风险，并且还有预防作用（HarmanSM，2011）。

2、HRT与心血管疾病的二级预防

有关CHD二级预防的研究，HERS（TheHeartandEstrogen/ProgestinReplacementStudy）是第一个较大的冠心病与HRT关系的随机、双盲、安慰剂对照试验。

研究选取了绝经后妇女已确诊冠心病患者2763例为研究对象,平均年龄67岁,平均绝经18年。

采用结合马雌激素和醋酸甲羟孕酮，随访4年后发现实验组和对照组致死或者非致死的心脏病发病率没有不同，研究显示HRT对脂代谢有一定益处,但与安慰剂组无差异。

在治疗的第一年HT组心血管事件（非致死性心梗+心血管病死亡）发生率明显高于安慰剂组,发生率增加了50%，在随访6.8年后，在患有CVD的妇女中HRT并没有使心血管事件的发生率降低（Schenck-GustafssonK，2011）。

这与WHI随机对照试验的结果有相似之处，由于募集的妇女较年长，该妇女群体可能已经有亚临床心血管疾病，不是激素治疗的适宜群体，因为性激素对于动脉粥样硬化的预防比治疗更有效。

所以，HRT对于心血管的二级预防可能没有明显益处。

各项数据显示如果在绝经开始初期使用雌激素，雌激素显示出对心血管的保护作用。

小于60岁且没有患心脏病的妇女，在绝经初期开始使用HRT不仅无害还会降低CVD相关的发病率和死亡率。

对于年长的妇女以及绝经超过10年的妇女，HRT可能会增加心血管事件的风险，特别是在治疗的最初2年，因此不推荐在60岁之后仅仅作为CVD的预防使用HRT。

对于已经患有冠心病的老年妇女HRT也不宜作为常规治疗（SturdeeDW，2011）。

四、雌孕激素治疗计划的选择

1、持续时间

重新分析WHI的数据发现对于较短期使用HRT（<10年）能降低心血管疾病的风险和发病率（RossouwJE，2007）。

Alexandersen等人研究表明短期使用HRT（2～3年）可以降低CVD的死亡率达30%，同时还能明显减低动脉粥样硬化损害的程度（AlexandersenP，2006）。

由于未治疗的早绝经会导致心血管疾病风险的增加，对于人工绝经的妇女推荐补充性激素的时间可能应持续到平均自然绝经年龄（VujovicS，2010）。

虽然正常绝经的妇女可能短期使用HRT可以降低CVD的风险，但是对于人工绝经的妇女在达到自然绝经年后还是否应该继续使用HRT，现在还没有明确的证据，应该重新评估妇女当时的健康状态之后在制定治疗方案。

2、性激素的剂量、剂型、使用途径

研究报道经过6个月低剂量雌二醇治疗，虽然只能轻微升高血浆雌二醇水平，但是总胆固醇、低密度脂蛋白、未酯化的游离脂肪酸水平明显降低，高密度脂蛋白、甘油三酯和脂蛋白（a）无明显变化，同时糖代谢也未见异常；经过治疗后血管内皮细胞功能也有所改善，血液流动介导的血管扩张和NO介导的血管扩张程度有所提高；高剂量的雌激素虽然能显著提高雌二醇的水平但是也会增加患子宫内膜癌的风险（VillaP，2011）。

心肌梗死的动物模型发现，高剂量的雌二醇对心脏梗死相关的死亡率有负面作用，但是低剂量的雌激素能够帮助心肌功能恢复和重建，可以减少心肌纤维化和增加毛细血管密度，对心脏有保护作用（ZhanE，2008）。

研究发现微粉化孕酮和孕烷衍生物与静脉血栓似乎无明显相关性，优势比分别是0.7（95%CI，0.3～1.9）和0.9（95%CI，0.4～2.3），但是非孕烷衍生物则会使静脉血栓的风险增加4倍（OR＝3.9；95%CI1.5～10.0）（CanonicoM，2007）。

不同的孕激素对心血管的影响不同，观察研究提出对于血栓形成的风险，微粉化孕酮和地屈孕酮可能较其他类型有较好的风险预测。

研究发现口服雌激素和经皮雌激素与对照组相比发静脉血栓的优势比分别是4.2（95%CI，1.5～11.6）和0.9（95%CI，0.4～2.1），因此如果有静脉血栓的风险，经皮雌激素治疗是首选途径。

（CanonicoM，2007）。

人工绝经将会使患者提前出现更年期症状，由于雌激素缺乏会使很多器官和组织出现不同程度的代谢变化，导致体内血脂、血压、血糖等的异常，发生心血管疾病的风险将会明显升高。

由于对于心血管疾病的二级预防，HRT可能弊大于利，现在大多数心脏病学家倾向于如果妇