20 经鼻肠营养导管产品注册技术审查指导原则征求意见稿.docx

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20经鼻肠营养导管产品注册技术审查指导原则征求意见稿

经鼻肠营养导管产品注册技术审查指导原则

（征求意见稿）

本指导原则旨在为申请人进行经鼻肠营养导管注册申报提供技术指导，同时也可以用于帮助审评人员把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性做出系统评价。

本指导原则是对经鼻肠营养导管注册申报资料的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中的内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。

本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，产品创新思路不断涌现，相关人员应密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。

随着对产品理解的不断深入，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

本指导原则所涉及的经鼻肠营养导管是指经鼻插入十二指肠或空肠，向患者输入肠内营养液的导管。

主要用于临床上需要进行肠内营养（EN），而患者本身因胃功能不足或反流误吸风险较高等原因不宜使用胃管，且不宜采用经皮造口方式输入营养的情形。

即，本指导原则适用于《医疗器械分类目录》中14注输、护理和防护器械目录下05非血管内导（插）管项下02经鼻肠营养导管中描述的经鼻插入患者胃、十二指肠或空肠内，用于向肠内引入营养液或药液的导管，部分可实现冲洗等其他辅助功能。

（其中，由鼻腔插至胃内，供临床鼻饲用的产品请参考《鼻饲营养导管注册技术审查指导原则》）。

二、技术审查要求

注册申报资料按照国家食品药品监督管理总局2014年第43号公告《医疗器械注册申报资料要求及说明》进行提供，尤其注意以下几方面内容：

（一）产品名称

产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）的要求，可采用相关国家标准、行业标准上的通用名称，或以产品结构、适用范围等为依据命名，如“螺旋型鼻肠管”，“十二指肠管”等。

可带有“一次性使用”等字样，如“一次性使用螺旋型鼻肠管”等。

（二）产品结构及组成

产品通常由头端、管体、接头、接头盖、导丝等组成。

根据产品结构可分为单腔、双腔、三腔等，头端可有直插型、螺旋型、重力型、球囊等不同设计，接口有扣盖，有利于保持清洁。

外壁带有数字刻度，可有效控制产品在体内的使用长度；管壁使用射线可探测材料，具有显影定位功能。

典型产品结构图示见图1、图2。

典型产品外形结构见图3、图4、图5。

图1单腔经鼻肠营养导管

1——导丝接头及导丝；

2——接头；

3——接头盖固定带；

4——接头盖；

5——管体；

6——头端。

图2三腔鼻肠管

1——导丝接头；

2——导丝；

3——接头盖；

4——接头（喂养腔）；

5——延长管路；

6——接头（吸引腔，用于胃减压）；

7——接头（压力调节腔，用于胃减压的气压控制）；

8——管路上部；

9——三腔管路；

10——管孔（减压）；

11——管路；

12——头端。

图3螺旋型经鼻肠营养管

图4头端加重型经鼻肠营养管

图5三腔鼻肠管

（三）产品工作原理/作用机理

经鼻肠营养导管通常由鼻腔经食道插入胃，在胃肠蠕动的推动下滑移进入十二指肠或空肠内，或借助胃镜/十二指肠镜辅助插入十二指肠或空肠，与相关给营养器械配合，用于向胃肠道引入营养液等，部分多腔鼻肠管还可用于胃部冲洗、胃肠减压等。

（四）注册单元划分的原则和实例

按照《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）第七十四条的要求，及总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告（2017年第187号），注册单元划分着重考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标及适用范围等因素。

若主要材质、技术结构不同应划分为不同注册单元。

如：

使用聚氨酯和硅橡胶制成的经鼻肠营养导管,应划分为不同的注册单元。

（五）产品适用的相关标准

表1产品相关标准

标准编号

标准名称

YY0483-2004

《一次性使用肠营养导管、肠给养器及其连接件设计与试验方法》

YY/T0817-2010

《带定位球囊的肠营养导管物理性能要求及试验方法》

GB/T14233.1-2008

《医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：

化学分析方法》

GB/T14233.2-2005

《医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：

生物学试验方法》

GB/T16886.1-2011

《医疗器械生物学评价第1部分：

风险管理过程中的评价与试验》

GB/T16886.3-2008

《医疗器械生物学评价第3部分：

遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验》

GB/T16886.5-2017

《医疗器械生物学评价第5部分：

体外细胞毒性试验》

GB/T16886.7-2015

《医疗器械生物学评价第7部分：

环氧乙烷灭菌残留量》

GB/T16886.10-2017

《医疗器械生物学评价第10部分：

刺激与皮肤致敏试验》

GB/T16886.11-2011

《医疗器械生物学评价第11部分：

全身毒性试验》

GB18278.1-2015

《医疗保健产品灭菌湿热第1部分：

医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》

GB18279.1-2015

《医疗保健产品灭菌环氧乙烷第1部分：

医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求》

GB/T18279.2-2015

《医疗保健产品的灭菌环氧乙烷第2部分：

GB18279.1应用指南》

GB18280.1-2015

《医疗器械保健产品灭菌辐射第1部分：

医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》

GB18280.2-2015

《医疗保健产品灭菌辐射第2部分：

建立灭菌剂量》

GB/T18280.3-2015

《医疗保健产品灭菌辐射第3部分：

剂量测量指南》

GB/T19633.1-2015

《最终灭菌医疗器械包装第1部分：

材料、无菌屏障系统和包装系统的要求》

GB/T19633.2-2015

《最终灭菌医疗器械包装第2部分：

成形、密封和装配过程确认的要求》

YY/T0313-2014

《医用高分子产品包装和制造商提供信息的要求》

YY/T0316-2016

《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》

YY0450.1-2003

《一次性使用无菌血管内导管辅件第1部分：

导引器械》

YY/T0466.1-2016

《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：

通用要求》

YY/T0615.1-2007

《标示“无菌”医疗器械的要求第1部分：

最终灭菌医疗器械的要求》

YY/T0681.1-2009

《无菌医疗器械包装试验方法第1部分：

加速老化试验指南》

YY/T0698.1-2011

《最终灭菌医疗器械包装材料第1部分:

吸塑包装共挤塑料膜要求和试验方法》

YY/T0586-2016

《医用高分子制品X射线不透性试验》

2015版

中华人民共和国药典

YY/T0316-2016

《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》

YY/T0313-2014

《医用高分子产品包装和制造商提供信息的要求》

YY/T0466.1-2016

《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：

通用要求》

YY/T0916.1-2014

《医用液体和气体用小孔径连接件第1部分：

通用要求》

YY/T0916.20-2019

《医用液体和气体用小孔径连接件第20部分：

通用试验方法》

注：

本指导原则中标准适用最新版本，下同。

上述标准包括了经鼻肠营养导管涉及的常用标准。

申请人根据产品的特点可能引用涉及到的行业外标准和其他特殊标准。

产品适用及引用的标准应适宜且齐全，在产品技术要求中所引用的相关国家、行业标准应完整并准确。

对所引用的标准中的具体条款，应在产品技术要求中予以实质性采纳，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的可直接引述具体内容。

产品应符合现行有效的国家、行业标准，如涉及强制性国家、行业标准发布或修订，产品性能指标等要求应符合最新的强制性国家、行业标准。

（六）产品的适用范围和禁忌症

适用范围：

注册申请人应当明确产品的适用范围，其描述应与申报产品的性能、功能相符，并应与临床评价资料结论一致。

如：

用于经鼻向胃肠道引入营养液等。

部分可实现冲洗、减压等其他辅助功能。

禁忌症：

产品材料有过敏史者，食道下段静脉曲张患者、食道出血患者、食道梗阻患者、肠道吸收障碍患者等其他不宜采用经鼻肠营养管饲的患者。

（七）产品研究资料

从技术层面论述申报产品设计验证、工艺验证，以及技术特征、生产工艺、灭菌工艺研究、有效期和包装研究等内容。

至少应包含但不限于以下内容：

1.产品性能研究

（1）设计特征

应列明经鼻肠营养导管产品各部件的名称、材料、结构和功能，提供图样，内容应足够详尽。

提交各部件功能与实现功能的工作原理、途径与技术指标的制定依据与验证的详细描述。

如产品具有特殊结构（如螺旋型头部、重力锤等）、组件、功能（如防反流）等，应提供相应结构特征、参数和性能分析，以及针对性设计和验证的内容。

尤其应注意接口的防误接设计和验证，建议注册申请人密切关注YY/T0916系列标准的要求，并可参考ISO80369系列标准，SafetyConsiderationstoMitigatetheRisksofMisconnectionswithSmallboreConnectorsIntendedforEnteralApplications（FDACDRH；2015-2-11）等进行设计和验证。

产品设计验证建议还包括对适用人群生理特点（如幽门窦、空肠曲等）的分析，以及针对性设计输出的内容。

列出产品部件所使用全部材料（包括增塑剂、粘合剂等）名称及所用材料选择的依据，高分子材料明确供应商及牌号、供应协议，金属材料明确牌号；

（2）物理特性

①各部件外观，尺寸（外径、内径、长度及允差等），管体及接头的拉伸性能、抗弯曲性、液体泄漏，接头（尺寸、无泄漏等），配合性能，耐腐蚀性等指标。

所有组件应具有各自性能要求。

如包含特殊组件、结构和功能，应规定组件、结构的尺寸、性能要求，如带球囊的产品应包括对球囊性能的研究等。

②涂层特性

如产品带有涂层，应补充涂层相应要求，列明涂层化学成分和比例信息。

提供涂层定性、定量分析（如适用）、使用性能评价、涂层的稳定性和安全性评价等文件。

（3）化学性能要求

根据不同材料特性及工艺条件，决定具体的化学性能研究项目，如酸碱度、紫外吸光度、还原物质、蒸发残渣、重金属、过氧化物等，用环氧乙烷灭菌的产品，需对环氧乙烷残留量进行监控。

如材料配方中使用了已知的潜在毒性物质，如特殊原材料的化学添加物、粘合剂等物质，PVC经鼻肠营养管中使用的DEHP增塑剂、或非DEHP增塑剂等，建议选择相应物质用量最大的成套使用型号，采用适宜浸提溶液，以及经过方法学验证的检测方法，检测其溶出总量，并进行人体使用安全性评估，或提供相同材料配方的同类产品的安全使用支持文件。

（4）其他性能要求

包括无菌要求、射线可探测性、及根据产品宣称的技术特点制定的其他性能要求。

另外，建议申请人研究本产品与相应溶媒介质接触后的性能变化，如在人工胃液、人工肠液中经预期留置时长浸泡，或接触医用石蜡油等润滑介质（如适用）后的性能变化。

2.生物相容性评价研究

需对成品中与患者和使用者直接或间接接触的材料的生物相容性进行评价。

生物相容性评价研究资料需包括：

（1）生物相容性评价的依据和方法。

（2）产品所用材料的描述及与人体接触的性质。

（3）实施或豁免生物学试验的理由和论证。

（4）对于现有数据或试验结果的评价。

应按照GB/T16886.1-2011《医疗器械生物学评价第1部分：

风险管理过程中的评价与试验》标准对经鼻肠营养导管进行生物相容性评价研究。

3.灭菌工艺研究

（1）应明确灭菌工艺（方法和参数）及其选择依据和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌确认报告。

导管的无菌保证水平（SAL）应达到1×10－6。

（2）残留毒性：

若灭菌使用的方法容易出现残留，如环氧乙烷灭菌，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

4.产品货架有效期和包装研究

（1）货架有效期研究

有效期包括产品有效期和包装有效期。

产品有效期验证可采用实时老化或/和加速老化的研究。

实时老化的研究，应从产品定型后即开始进行。

实时老化的研究是唯一能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求的方法，应遵循极限试验和过载试验原则。

建议以加速老化试验来对产品效期进行先期研究和预测，并适时启动实时老化试验对产品效期做进一步的后续研究和确证。

加速老化研究试验的具体要求可参考无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则的适用部分。

对于包装的有效期验证，建议申请人提交在选择恰当的材料和包装结构合格后的最终成品包装的初始完整性和维持完整性的检测结果。

在进行加速老化试验研究时应注意：

产品选择的环境条件的老化机制应与宣称的运输储存条件真实下发生产品老化的机制相匹配一致。

对于在加速老化研究中可能导致产品变性而不适于选择加速老化试验方法研究其包装的有效期验证，应以实时老化方法测定和验证。

（2）包装及包装完整性：

在宣称的有效期内以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据。

产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行（如GB/T19633、ISO11607、ASTMD-4169等），提交产品的包装完整性验证报告。

5.其他资料

结合申报产品的特点，提交证明产品安全性、有效性的其他研究资料。

（八）生产制造信息

详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、生物性能的影响；确认生产工艺的稳定性。

对生产加工过程使用的添加剂、粘合剂等具有潜在毒性或限量使用的物质，应提供使用量的控制措施和接受标准，以及检验报告和安全性评价报告。

有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

（九）临床评价资料

根据《国家药品监督管理局关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告（2018年第94号）》（以下简称免临床目录），“产品名称：

经鼻肠营养导管，分类编码：

14-05-02”包含在目录中，注册申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号附件）的要求，将申报产品与目录中的产品信息进行对比评价，若申报产品在目录中，则可根据如下要求提交评价资料：

（1）提交申报产品相关信息与《免临床目录》所述内容的比对资料，证明两者具有等同性。

（2）提交申报产品与国内已上市同品种医疗器械的比对说明，比对内容包括基本原理、所用材料、结构组成、性能指标、灭菌方式、适用范围、使用方法等，并提供必要的支持性资料。

提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。

若无法证明申报产品与《目录》产品具有等同性，则应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）的其他要求提交临床评价资料。

（十）产品风险分析资料

1.风险分析方法

（1）风险分析过程：

要考虑合理的可预见的情况，包括正常使用条件下和非正常使用条件下。

（2）危险（源）的识别应包括：

对于患者的危险（源）；对于操作者的危险（源）；对于环境的危险（源）。

（3）风险形成的初始原因应包括：

人为因素（包括不合理的操作）；产品结构的因素；原材料因素；综合因素；环境条件。

（4）风险判定及分析考虑的问题包括：

产品原材料生物学危险（源）；产品质量是否会导致使用中出现不正常结果；操作信息，包括警示性语言、注意事项以及使用方法的准确性；留置使用可能存在的危险（源）等。

2.风险分析清单

经鼻肠营养导管产品的风险分析资料应符合YY/T0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的有关要求，审查要点包括：

（1）风险分析过程：

包括医疗器械预期用途和与安全性有关特征的判定、危险（源）的识别、估计每个危险情况的风险。

（2）风险评价：

对于每个已判定的危险情况，评价和决定是否需要降低风险。

（3）风险控制措施的实施：

实施已经识别的适宜风险控制措施，并进行必要的剩余风险评价和风险/受益分析。

（4）综合剩余风险的可接受性评价：

在所有的风险控制措施已经实施并验证后，利用风险管理计划中的准则，决定综合剩余风险是否可以接受。

根据YY/T0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》对“经鼻肠营养导管”已知或可预见的风险进行判定，产品已识别的风险至少包括但不仅限于以下方面：

a.原材料的生物学和化学危害：

材料或材料来源变化

原材料纯度

材料的生物相容性和可降解性能

不正确的配方

b.生产加工过程可能产生的危害：

污染

添加剂、助剂、辅剂的残留

工艺用水

生产环境洁净度

c.产品使用风险因素：

选择与使用不当

护理

感染

粘膜损伤或粘连

反流误吸

导管脱出体外

导管扭曲、断裂/开裂、堵管

鼻肠管头端回退至胃部

球囊破裂、球囊不能回缩

导丝从导管侧孔脱出、导丝头端锐利、导丝难以拔出

接口误接至其他器械

重复使用

不正确的给药、药物不相容

d.灭菌过程可能产生的危害：

灭菌方式对产品不适宜，灭菌不完全等

e.不正确使用产生的危害：

未按照说明书中操作方法操作，使用过程中损伤导管等

f.产品包装可能产生的危害：

包装破损、标识不清等

申请人应对所识别的风险提出具体的降低风险的措施。

降低所申报产品的风险应依据YY/T0316要求依次从设计、保护、说明书进行考虑，且不可将说明书、标签标示作为唯一的风险控制措施。

申请人应在产品生命全周期中对风险进行管理控制，以使剩余风险在可接受范围内。

申请人可通过产品设计控制、产品原材料选择、产品技术性能指标的制定、动物试验、临床试验、正确的标签标识、灭菌等多项措施以降低风险至可接受水平，但不局限于上述内容。

（十一）产品技术要求

经鼻肠营养导管基本技术性能指标包括但不限于以下内容，申请人可根据产品自身特点，参考相应的国家、行业标准制定产品技术要求，如有不适用条款（包括国家标准、行业标准要求），申请人应在申报资料中说明理由。

1.外观：

经鼻肠营养导管应清洁、无异物，不应有表面缺陷和加工缺陷；导丝头端应圆钝。

2.尺寸：

外径、内径、长度及允差等；

应给出产品的示意图。

3.连接件（拉伸性能、液体泄漏）

应符合YY0483要求；

4.拉伸性能：

应符合YY0483要求；

5.管身刻度的要求。

6.抗弯曲性能（待相关标准发布后参照执行）

7.配合性能

8.耐腐蚀性（若适用）

9.化学性能

根据不同材料特性，由企业决定具体的化学性能要求，（如：

酸碱度、紫外吸光度、还原物质、蒸发残渣、重金属含量等，具体指标的选择可以参照相应的国家、行业标准及已上市同类产品情况）。

用环氧乙烷灭菌的产品应规定环氧乙烷残留量的要求。

10.射线可探测性（也可使用其他定位方式，如：

电磁导航等）。

11.产品应无菌。

12.根据产品宣称的技术特点制定的其他性能要求。

耐压性（若适用）

涂层（若适用）：

摩擦力等

药物相容性

带球囊的产品应符合YY/T0817要求。

（十二）产品说明书和标签

产品说明书和标签的编写应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）及相关标准的要求。

同时应满足以下要求：

1.根据临床评价资料等有关技术文件，明确产品的适用范围、适用人群；

2.对置管方法及相应操作步骤进行详细说明；

3.对置管位置的判断方法进行说明；

4.对日常护理的要求，如冲管、鼻部及口腔护理等进行说明；

5.对接口适配的要求进行说明；

6.对产品允许留置人体的时间进行说明；

7.带球囊的产品应标记标称容积；

8.应提示对产品材料有过敏史者禁用，以及可能产生过敏的情况；

9.应提示一次性使用，用后销毁，包装如有破损，严禁使用；

10.应提示灭菌方式；

11.推荐使用的润滑介质（若适用）；

12.产品有效期若是通过加速老化试验获得，应标明；

13.应列出相应禁忌证。

14.应列出适用于申报产品的警示信息和注意事项。

警告中包括器械相关的严重不良反应或潜在的安全危害，并且还应包含可能的后果。

（十三）产品的不良事件、警戒等相关历史记录

通过国家食品药品监督管理局药品不良反应监测中心及美国FDA-MAUDE数据库查询到该产品有多起疑似不良事件。

经鼻肠营养导管产品在临床中出现的问题主要有：

断裂；不通畅；连接处脱落；刻度标记不清、错误；末端开裂；拔出困难、堵管、接头断裂/脱落/不匹配、打折、石蜡油润滑管体后刻度标记消失、消化道黏膜损伤等。

申请人应跟踪整理产品的不良事件、召回、警戒等相关信息，并将其作为风险管理的输入资料，进行风险评估和控制。

三、审查关注点

（一）产品主要性能指标是否执行了国家/行业的强制性标准，性能指标的确定能否满足产品的安全有效。

（二）说明书中关于产品的允许留置时间是否明确。

注册申报资料中是否有充分的研究资料。

（三）注册检验型号应能代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性。

（四）生物相容性评价内容是否完整，是否符合GB/T16886.1-2011《医疗器械生物学评价第1部分：

风险管理过程中的评价与试验》的要求，可接受准则是否合理。

四、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第680号）

2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）

3.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

4.SafetyConsiderationstoMitigatetheRisksofMisconnectionswithSmallboreConnectorsIntendedforEnteralApplications;February11,2015;CDRHFDA

五、编写单位

本指导原则主要起草单位湖南省药品审评认证与不良反应监测中心，国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，浙江省医疗器械审评中心,天津市医疗器械技术审评中心,湖南特瑞精密医疗器械有限公司,费森尤斯卡比（中国）投资有限公司，纽迪希亚制药（无锡）有限公司参与制订。