槽形混合机清洁再确认实施方案及报告.docx
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槽形混合机清洁再确认实施方案及报告
CH-200型槽形混合机清洁再验证方案
文件编号：
验证-清洁-020-1
安装位置：
固体车间洁净区
***********
2013
***********GMP管理文件
题目
CH-200型槽形混合机清洁再验证方案
编码
验证-清洁-020-1
页码
共7页
制定者
制定者
制定者
制定日期
制定日期
制定日期
审核者
审核者
批准者
审核日期
审核日期
批准日期
颁发部门
质监部
颁发数量
1份
生效日期
分发部门
质监部
目录
一.概述
二．验证目的
三.验证依据
四．验证范围
五.验证前提条件
六．验证实施小组及分工
七．验证时间安排
八．风险评估
九．清洁消毒方法
（一）清洁方法
（二）消毒方法
十．验证内容
1.产品的选择
2.最难清洁部位的确认
3.验证方法
4.取样方法
5.合格标准及检查方法
6.清洁有效期验证
7.消毒效果验证
8.检测结果
十一．偏差处理
十二．验证结果与评价
十三．再验证周期
一.概述
在颗粒剂及片剂生产中，槽形混合机用于制软材工序，其功能是将物料混合均匀，制成适合制粒的软材。
根据GMP要求，为防止产品的交叉污染，本公司制定了槽型混合机的清洁标准操作规程，为确认规程的可靠性，现制定设备清洁再验证方案，对生产过程设备的清洁进行再验证。
二．验证目的
采用化学分析及微生物检测的方法，检查设备按清洁规程进行清洁后，设备上残留的污染物量是否符合规定的限度标准要求，证明所用的清洁规程的可行性及可靠性。
从而消除上一产品对下一产品的污染，有效地保证药品质量。
3.验证范围
适用于CH-200型槽形混合机清洁再验证。
四．验证依据
《药品生产验证指南》2003、《药品GMP指南》2010、设备清洁操作规程。
五．验证前提条件
1.清洁操作规程（草案）已制定。
2.完成待验证品种评估及确定。
3.分析方法经过验证。
4.取样方法经过验证。
5.验证方案已经批准。
6.与验证相关人员及岗位操作人员经过培训。
六.验证实施小组及分工
验证小组成员
职务
分工内容
组长
质监部部长
负负责验证方案及验证报告的审核批准，发放验证合格证书。
组员
质监部QA
制定验证方案；于验证前对验证小组相关成员进行验证实施相关内容的培训；组织协调验证活动，确保验证进度；根据整理的数据写出验证总结，起草验证报告。
固体车间主任
负责提出验证申请，协助制定验证方案。
车间工艺员
负责制定验证方案，协助验证工作实施。
设备操作工
负责清洁标准操作规程的准确执行。
化验室QC
负责清洁验证中取样及理化性检查。
化验室QC
负责微生物限度检查。
化验室主任
负责检验数据的复核。
7．验证时间安排
年月日—年月日
8．风险评估
序号
关键因素
可能的风险
降低风险的措施
1
化验
1.化验结果合格，但是实际设备上仍有超过限度的残留。
2.化验结果不合格，但是实际合格。
1.化验员均为培训合格且有上岗证的人员。
2.定期对检验设备进行校验。
3.对分析方法进行验证。
2
取样
1.不能把设备上的残留全部取下。
2.取样点不能代表设备的最差区域。
1.对取样方法进行验证。
2.采取多个点取样。
3.取样部位应包括设备的最差区域。
3
清洗
1.清洁SOP不完全。
2.清洁SOP没有指导性。
3.员工不按照SOP去执行。
1.进行清洁验证。
2.对操作人员进行清洁SOP培训。
4
设备
有清洁死角。
按设备清洁SOP对设备关键部位仔细清洁。
经分析，确认CH-200型槽形混合机清洁验证的关键因素主要有化验、取样、清洗及设备等方面，根据潜在可能的风险，制定了相应的降低风险措施，验证过程中，应确保验证结果准确可靠。
9．清洁消毒方法
（一）清洁方法
1.清洁工具：
清洁布、毛刷、水桶。
2.清洗剂：
1%纯碱
3.清洁方式：
手工擦拭
4.清洁方法：
开启下行按钮，使混合槽槽体与地面倾斜30~45度角。
先用不锈钢铲铲除粘附在浆叶、混合槽内壁的残留物，用毛刷扫出残留物。
开启上行按钮，使混合槽槽体与地面垂直，将饮用水注入混合槽内，水位约在下部桨叶的四分之三左右，必要时加入适量的清洁剂，开启搅拌按钮，使浆叶转动约5分钟，开启停止按钮，再开启下行按钮，使混合槽槽体与地面倾斜30~45度角，用毛刷刷洗桨叶及混合槽内壁的污渍，开启下行按钮至污水完全排出，同时用饮用水将混合槽盖、浆叶、混合槽内外壁冲洗，冲洗过程中用清洁布擦拭至目测无可见异物或污迹，再用纯化水冲洗约半分钟，晾干或用清洁布擦干。
（二）消毒方法
1．消毒剂：
75%乙醇溶液、3%双氧水溶液。
2．消毒部位：
浆叶混合槽内表面、浆叶、盖板内表面等接触药物的部位。
3．消毒方法：
用消毒剂喷淋或擦拭需消毒的部位，再用清洁布擦干。
如用双氧水溶液消毒，消毒后用纯化水擦拭一遍，再用清洁布擦干。
十．验证内容
1.产品的选择
我公司共有两台槽形混合机，分别为颗粒剂及片剂生产线使用，两台设备虽生产厂家不同，但设备型号相同。
公司目前生产的品种中清火栀麦片为最难清洁品种，故本次验证选取片剂生产线使用的槽形混合机做设备的清洁再验证。
清火栀麦片颗粒中含有难清洁的穿心莲内酯，穿心莲内酯只溶于沸乙醇，在水中几乎不溶。
根据产品性质及分析方法灵敏度，本次验证选择三个批次清火栀麦片颗粒进行槽形混合机清洁再验证，采用高效液相色谱法测定残留穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯含量，结果应符合规定。
2.最难清洁部位的确认
槽形运动混合机搅拌槽内表面较光滑，易清洁，而搅拌桨呈S形，较难清洁。
经评估，本设备的关键部位为S形搅拌桨。
3.验证方法
根据最差条件选择原则，在清洁规程规定的最长放置时间24小时后开始清洁，完成清洁后取样检测验证。
如果验证证明清洁是有效的，据此推断在24小时内的待清洁放置时间内进行同样的清洁操作后，清洁效果也是同样可靠的。
验证应重复进行三次。
4.取样方法
4.1擦拭法该取样方法适用于活性成份残留及微生物限度检查取样。
①取样依据：
2003年版《药品生产验证指南》第二章《清洁验证》。
②取样位置：
S形搅拌桨。
③取样工具：
普通棉签（15cm）、锥形瓶。
供微生物限度检查使用的所有取样工具须经过灭菌后方可使用。
④取样面积：
每支棉签按5cm×5cm取样，设备取样面积100cm2为一个样品（用不锈钢片作一个边长5cm×5cm的模具）。
⑤取样方法：
用乙醇湿润棉签，并将其靠在溶剂瓶上以除去多余的溶剂。
将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。
在向前移动的同时将其从一边移动到另一边，擦拭过程应覆盖整个表面。
翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直，见：
棉签擦拭取样图示意图。
棉签擦拭取样图示意图：
若做微生物限度检查，则用无菌生理盐水湿润棉签，按上述方法擦拭取样。
擦拭完成后，将棉签放入锥形瓶中，密封，贴上标签，标明取样日期和取样位置，送至化验室检验。
4.2最终淋洗水法该取样方法适用于清洁剂残留限度检查取样。
取干净的150ml具塞锥形瓶，在设备清洁后，最后一道用纯化水冲洗时，在出料口处取冲洗出来的水样。
取样时，应用冲洗出来的水将取样瓶洗涤2~3次，再继续取冲洗出来的水样100ml用于做清洁剂残留限度检查。
5.合格标准及检查方法
5.1目测应无可见残留物及污迹。
在不低于300勒克斯照度的情况下，目视槽形运动混合机内外表面，应无可见残留物及污迹，不挂水珠。
用洁净棉签擦拭设备直接接触药品的内表面，应无可见残留物及污迹。
5.2活性成份残留物穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯总量应小于10ppm，即供试品溶液的峰面积≤对照品溶液的峰面积。
照高效液相色谱法（中国药典2010年版一部附录?
D）测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（55：
45）为流动相；检测波长为230nm。
理论板数按穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备精密称取穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯对照品各5mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；精密吸取上述溶液1.00ml置10ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀；即得。
（配制成和样品浓度相当的对照品）
供试品溶液的制备取擦拭棉签4根，置具塞锥形瓶中，精密加入10ml甲醇，称定重量，超声处理30分钟，放冷，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
5.3微生物限度清洁后细菌总数不得过50CFU/棉签；消毒后细菌总数不得过25CFU/棉签。
将取样后的4个棉签放于20ml无菌生理盐水中，用超声洗涤2min，取洗涤水备用。
将营养琼脂培养基倒入培养皿中，待凝固后，取上述棉签洗涤水各1ml均匀涂布在2个培养皿的培养基上，30~35℃ 培养72小时，观察菌落数。
将每个培养皿菌落总数相加，每个棉签菌落数=（菌落数总和×总体积）/4。
另取1支棉签作空白对照。
5.4清洁剂残留限度性状应无异臭、异味，无肉眼可见物；pH值：
pH6.5~8.5。
对于设备难清洁部位用1%纯碱进行清洗，取最终淋洗水，按《纯化水检验标准操作规程》做性状及pH值检查。
6.清洁有效期验证
CH-200槽形混合机清洁合格，放置72小时后，取样做微生物限度检查。
7.消毒效果验证
产品生产前用3%双氧水喷洒设备表面消毒，取样做微生物限度检查。
生产结束，设备清洁后放置72小时，在清洁有效期验证取样后，用75%乙醇喷洒设备内表面消毒，取样做微生物限度检查。
8.检测结果
8.1清洁验证取样记录
品名
清火栀麦片
批号
设备名称
CH-200槽形混合机
取样时间
取样位置
检查项目
取样人
取样日期
生产前消毒
S形搅拌桨
微生物限度
年月日
清洁结束
S形搅拌桨
活性成份残留、清洁剂残留、微生物限度
年月日
清洁合格后
72小时
S形搅拌桨
微生物限度
年月日
S形搅拌桨（消毒后）
微生物限度
年月日
8.2清洁效果验证记录
品名
清火栀麦片
批号
设备名称
CH-200槽形混合机
检查项目
检查时间
可接受标准
检查结果
目测
清洁结束后
应无可见残留物及污迹。
活性成分残留物
清洁结束后
供试品溶液的峰面积≤对照品溶液的峰面积
微生物限度
生产前消毒
细菌总数不得过25CFU/棉签。
清洁结束后
细菌总数不得过50CFU/棉签。
清洁合格后72小时
清洁合格72小时消毒后
细菌总数不得过25CFU/棉签。
清洁剂残留限度
清洁结束后
无异臭、异味，无肉眼可见物；pH值为6.5~8.5。
结论：
汇总人：
日期：
十一．偏差处理
验证过程中，如验证的数据产生偏差，应及时进行偏差调查，找出偏差产生原因，并采取相应的纠正措施。
整个偏差调查处理过程需形成偏差处理报告，上报验证小组，记录备案，并附于验证报告中。
十二．验证结果与评价
CH-200槽形混合机清洁是否达到了预期效果，并对
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