先天性凝血因子缺乏.docx
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先天性凝血因子缺乏
血友病A诊疗常规
血友病A(HemophiliaA),也称凝血因子Ⅷ(FⅧ)缺乏,是一种由于FⅧ基因突变所引起的X-连锁隐性遗传性疾病,是临床上最常见的遗传性出血性疾病。
其发病率占活产男婴的1/5,000-10,000,没有地理、种族及人种的差异。
【病因和发病机制】
一、FⅧ的基因与蛋白质结构
FⅧ是一个分子量为320KD的糖蛋白,由一条重链,一个连接区及一条轻链所组成。
FⅧ主要在肝脏合成,体内生物半衰期为8-12小时,在循环中与vonWillebrand因子(vWF)以非共价键方式结合成复合物形式存在,血浆浓度为0.1-0.2ug/ml。
FⅧ基因位于X染色体长臂末端(Xq28)。
FⅧ的功能是作为FⅨ的附因子而参与FⅨ对FX的激活。
FⅧ促凝活性(FⅧ:
C)减少或缺乏是血友病A发病基础。
二、遗传特点
血友病A是X-连锁隐性遗传性疾病,几乎特有的在男性中发病,而女性表现为携带者。
然而,一些女性也可能表现出很明显的血友病症状。
可能因为男血友病患者与女性血友病携带者结婚后,其女儿中有一半为血友病纯合子;另外,正常X染色体的部分或全部的丢失(如Turner综合征)或正常X染色体的偏移失活都可能导致明显的疾病症状。
【诊断】
男性患者(女性纯合子极少见),有或无家族史,有家族史者符合X性联隐性遗传规律。
(一)症状:
出血症状是本病主要表现,患者有终身自发、轻微损伤或手术后出血倾向。
重型生后即发病,多在2岁内开始爬行时发病,少数延至5-6岁。
可表现皮肤黏膜出血、关节腔出血、肌肉及软组织血肿、内脏出血、中枢神经系统出血、创伤或手术后出血。
关节腔出血为本病特殊表现,常发生在创伤、行走过久、运动之后,多见于膝、踝及肘关节。
(二)体征
各器官、脏器出血的相应体征。
(三)实验室检查
1.筛选实验:
APTT延长,延长的APTT可以被等量正常新鲜血浆纠正;BT、PT、血小板计数均正常。
2.确诊实验:
测定FⅧ:
C水平,正常FⅧ:
C为50-150%。
根据FⅧ:
C减低程度,将血友病A分为:
分型FⅧ:
C出血程度
重型<1%自发性出血,关节、软组织出血
中型1-5%创伤或手术后出血不止,偶见自发出血
轻型5-25%中等创伤或手术后出血不止
亚临床型25-45%大手术或严重创伤后出血不止
3、基因诊断
对血友病A家系中相关女性进行致病基因携带者诊断。
对确诊为携带者的女性在其妊娠早期进行产前诊断,避免血友病患儿的出生。
(四)鉴别诊断
l.血友病B:
本病的遗传特征、临床表现、筛选实验与血友病A相同,但FIX:
C减低而FⅧ:
C正常可以鉴别。
2.血管性假血友病(vWD):
此疾为常染色体显性或隐性遗传,两性均可发病。
出血以皮肤、黏膜为主,很少累及关节和肌肉。
实验室检查:
BT延长,FⅧ:
C正常或降低,vWF:
Ag降低(2N型可正常),vWF:
RCo降低(2N型可正常),血浆和血小板vWF多聚体结构缺失或正常。
但不典型vWD的男性患者与轻型血友病A有时较难鉴别。
3.FXI缺乏症:
本病呈常染色体隐性遗传,两性均可发病,自发出血少见,FXI:
C降低。
4.获得性FⅧ缺乏:
可见于健康的老年人、自身免役性疾病、恶性肿瘤、妊娠及产后状态。
儿童少见。
由于患者体内产生了抗FⅧ抗体而出现FⅧ缺乏。
临床出血程度较重,皮肤黏膜、软组织出血常见,而关节出血少见。
抗FⅧ:
C抗体滴度升高。
【治疗】
1.预防:
参加适宜的体育活动,防止外伤:
注意口腔卫生,正确刷牙,并防止龋齿;尽量避免手术,需手术时要补充凝血因子FⅧ;尽可能避免肌肉、静脉注射,必须注射时,注射后至少指压5分钟。
禁用含有抗血小板功能的药物,如阿司匹林。
2.出血的治疗:
替代治疗
①制剂选择:
新鲜冰冻血浆,FⅧ浓缩制剂。
②剂量:
输入FⅧ浓缩剂1u/Kg可使血浆循环中FⅧ升高2%。
简单的剂量公式为:
FⅧ需要量=(需要达到的FⅧ浓度-病人基础FⅧ浓度)*体重(kg)*0.5
由于FⅧ的半衰期为8-12小时,故在首剂给予之后,应每8-12小时输注首剂一半,直到出血停止或伤口结痂。
1ml新鲜冰冻血浆中含FⅧ1u。
在严重出血时,要达到有效止血浓度需血浆量大,从而造成循环负荷过重,故严重出血时FⅧ浓缩制剂成为首选。
③下表列举了不同出血情况下FⅧ需要量,以供参考:
出血部位
期望达到FⅧ水平(%)
口腔黏膜、鼻出血
20-40
关节出血
30-50
肌肉出血
30-50
血尿
30-50
胃肠道出血
50-100
喉部出血
50-100
中枢神经系统出血
50-100
腹膜后出血
50-100
3.其他药物辅助治疗
①DDAVP(1-去氨-8-d-精氨酸-加压素):
可增加FⅧ的血浆水平,用于轻型血友病患者。
剂量为0.3-0.5μg/kg.次静点,12小时可重复一次,每疗程2-5次。
此药也可经鼻腔滴入,剂量约为静脉给药量的10倍。
②抗纤溶药物(氨基己酸):
可用于轻型患者,亦可与替代治疗同时使用。
对口腔、拔牙引起的出血效果好,在血尿、肾功能不全时不主张常规使用。
【并发症及处理】
抗FⅧ抗体:
血友病治疗过程中,25-30%重型血友病患儿可产生抗FⅧ抗体。
该抗体对FⅧ:
C有特异的中和反应。
治疗上可选用大剂量FⅧ浓缩剂及肾上腺皮质激素、环磷酰胺、IVIG,凝血酶原复合物或重组活化因子Ⅶ(rFⅦa)。
也可使用血浆置换。
血友病B诊疗常规
血友病B(HemophiliaB),也称凝血因子Ⅸ(FⅨ)缺乏,是一种由于FⅨ基因突变所引起的X-连锁隐性遗传性疾病,其发病率占活产男婴的1/25,000-30,000。
【病因和发病机制】
三、FⅨ的基因与蛋白质结构
FⅨ是一种维生素K依赖凝血因子,在肝脏合成,分子量为57KD。
FⅨ基因位于X染色体长臂的末端,基因长度为34kb,它的蛋白产物是维生素K依赖蛋白的一种,也是这一家族中最大的基因及位于X染色体上的唯一基因。
在正常人血浆中,FⅨ以酶原形式存在,只有在被凝血酶或内源性凝血途径中形成的FⅪa激活或外源性凝血途径中的组织因子/FⅦa复合物激活为FⅨa才能发挥凝血作用。
四、遗传特点
血友病B是X-连锁隐性遗传性疾病,与血友病A遗传方式相同。
【诊断】
(一)症状、体征:
血友病B的临床表现与血友病A类似,临床分型也相似。
但重型血友病B患者较血友病A为少;此外,女性携带者发病比血友病A高,也有出血倾向。
(二)实验室检查
1.筛选实验:
APTT延长,延长的APTT可以被等量正常新鲜血浆纠正;BT、PT、血小板计数均正常。
2.确诊实验:
测定FⅨ:
C水平,正常FⅧ:
C为50-150%。
根据FⅧ:
C减低程度,将血友病B分为:
重型(<1%)、中型(1-5%)、轻型(5-25%)。
3、基因诊断
对血友病A家系中相关女性进行致病基因携带者诊断。
(四)鉴别诊断
l.获得性FⅨ缺乏:
由于患者体内产生了抗FⅨ抗体,出血表现与血友病相似,但出血程度较重。
可见于健康的老年人、自身免役性疾病、妊娠及产后状态。
抗FⅨ:
C抗体滴度升高。
2.血管性假血友病(vWD):
此疾为常染色体显性或隐性遗传,两性均可发病。
出血以皮肤、黏膜为主,很少累及关节和肌肉。
实验室检查:
BT延长,FⅧ:
C正常或降低,vWF:
Ag降低(2N型可正常),vWF:
RCo降低(2N型可正常),血浆和血小板vWF多聚体结构缺失或正常。
3.新生儿、维生素K缺乏、重症肝病和口服抗凝剂等药物,可引起FⅨ合成减少,常伴其他依赖维生素K的凝血因子的减少,维生素K可纠正。
【治疗】
1.预防:
参加适宜的体育活动,防止外伤:
注意口腔卫生,正确刷牙,并防止龋齿;尽量避免手术,需手术时要补充凝血因子FⅨ;尽可能避免肌肉、静脉注射,必须注射时,注射后至少指压5分钟。
禁用含有抗血小板功能的药物,如阿司匹林。
2.出血的治疗:
替代治疗
①制剂选择:
新鲜冰冻血浆、PCC(内含FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ因子)、FⅨ浓缩制剂。
②剂量:
输入FⅧ浓缩剂1u/Kg可使血浆循环中FⅨ升高1%。
简单的剂量公式为:
FⅨ需要量=(需要达到的FⅨ浓度-病人基础FⅨ浓度)*体重(kg)*1.0
FⅨ的半衰期为12-24小时,在首剂给予之后每12-24小时输注首剂一半,直到出血停止或伤口结痂。
1ml新鲜冰冻血浆中含FⅨ1u。
在严重出血时,要达到有效止血浓度需血浆量大,有造成循环负荷过重的危险。
凝血酶原复合物(PCC):
因其含有多种其他凝血因子,增加了血友病治疗过程中并发血栓的危险。
③下表列举了不同出血情况下FⅨ需要量,以供参考:
出血程度及部位
期望达到FⅨ水平(%)
轻度出血(口腔黏膜、鼻、牙龈出血)
20-30
中度出血(关节、肌肉出血、血尿)
30-40
重度出血(喉部、腹膜后、中枢神经系统出血、外科大手术)
50-80
3.其他药物辅助治疗
抗纤溶药物:
可用于轻型患者,亦可与替代治疗同时使用。
对口腔、拔牙引起的出血效果好,在血尿、肾功能不全时不主张常规使用。
【并发症及处理】
抗FⅧ抗体:
血友病治疗过程中,2-4%重型血友病患者可产生抗FⅨ抗体,其发生率低于血友病A发生因子Ⅸ抑制物者。
治疗上可选用大剂量FⅨ浓缩剂、凝血酶原复合物(PCC)或重组活化因子Ⅶ(rFⅦa)。
血管性血友病诊疗常规
血管性血友病(vWD)是常见的遗传性出血性疾病之一。
1926年vonWillebrand首先在芬兰Bothnia湾的Aland岛上发现。
vWD是由于患者体内的vWF基因分子缺陷而造成血浆中vWF数量减少或质量异常的一种出血性疾病。
在较近的流行病学报告中,临床发病率高达125/100万,而有些轻型或亚临床型可能还没有被发现。
【病因和发病机制】
vWF是由血管内皮细胞和巨核细胞合成的一种糖蛋白,血浆半衰期为24小时。
vWF基因位于12号染色体段臂末端,占12号染色体的1%,长178kb。
vWF的正常生理功能包括:
①通过与血小板膜GPIb和GPIIb/IIIa以及内皮细胞胶原蛋白的结合,在止血过程中起桥梁作用,协助血小板黏附并聚集于损伤血管处。
②作为FⅧ的载体,结合后使FⅧ在血浆中保持稳定。
vWD的遗传方式多为常染色体显性遗传,少数为常染色体隐性遗传,男女均可发病。
【诊断】
出血性疾病家族史。
(一)症状、体征:
反复自发的出血症状,皮肤紫癜、粘膜出血,特别是牙龈出血和鼻出血最为常见。
女性患者常有月经过多,可发生分娩后大出血。
少数患者可有关节、肌肉等部位出血现象。
随年龄增长,出血倾向可减轻。
(二)实验室检查
1.测定BT、FⅧ:
C、vWF:
Ag定量测定、vWF:
Ag多聚物、vWF:
Rco、利托霉素诱发血小板聚集反应(RIPA)以确定vWD及分型。
2.vWD的分型:
临床资料
1型
2A型
2B型
2M型
2N型
3型
病因
vWF和FⅧ量的减少
vWF高分子和中分子多聚物缺乏
vWF高分子多聚物缺乏
vWF与血小板亲和力降低
vWF与FⅧ亲和力降低
vWF基因的全部或部分缺失
BT
延长或正常
延长
延长
延长
正常
延长
vWF:
Ag
减低
减低
正常或减低
减低
正常或减低
显著减低
vWF:
Rco
减低
减低
减低
减低
正常或减低
显著减低
FⅧ:
C
减低
正常或减低
正常或减低
正常或减低
明显减低
显著减低
vWF多聚物
正常
缺乏大/中多聚物
缺乏大多聚物
正常
正常
缺如
RIPA
正常或减低
减低
增高
减低
正常
无
(四)鉴别诊断
l.血友病A:
3型和2N型vWD可以有关节和肌肉出血,FⅧ减低,与血友