先天性凝血因子缺乏.docx

1、先天性凝血因子缺乏血友病A诊疗常规血友病A （Hemophilia A）,也称凝血因子（F）缺乏，是一种由于F基因突变所引起的X-连锁隐性遗传性疾病，是临床上最常见的遗传性出血性疾病。其发病率占活产男婴的1/5,000-10,000，没有地理、种族及人种的差异。【病因和发病机制】一、 F的基因与蛋白质结构F是一个分子量为320KD的糖蛋白，由一条重链，一个连接区及一条轻链所组成。F主要在肝脏合成，体内生物半衰期为8-12小时，在循环中与von Willebrand 因子（vWF）以非共价键方式结合成复合物形式存在，血浆浓度为0.1-0.2ug/ml。F基因位于X染色体长臂末端（Xq28）。F的

2、功能是作为F的附因子而参与F对FX的激活。F促凝活性（F：C）减少或缺乏是血友病A发病基础。二、 遗传特点血友病A是X-连锁隐性遗传性疾病，几乎特有的在男性中发病，而女性表现为携带者。然而，一些女性也可能表现出很明显的血友病症状。可能因为男血友病患者与女性血友病携带者结婚后，其女儿中有一半为血友病纯合子；另外，正常X染色体的部分或全部的丢失（如Turner综合征）或正常X染色体的偏移失活都可能导致明显的疾病症状。【诊断】男性患者（女性纯合子极少见），有或无家族史，有家族史者符合X性联隐性遗传规律。（一）症状：出血症状是本病主要表现，患者有终身自发、轻微损伤或手术后出血倾向。重型生后即发病，多在

3、2岁内开始爬行时发病，少数延至5-6岁。可表现皮肤黏膜出血、关节腔出血、肌肉及软组织血肿、内脏出血、中枢神经系统出血、创伤或手术后出血。关节腔出血为本病特殊表现，常发生在创伤、行走过久、运动之后，多见于膝、踝及肘关节。（二）体征 各器官、脏器出血的相应体征。（三）实验室检查 1. 筛选实验：APTT延长，延长的APTT可以被等量正常新鲜血浆纠正；BT、PT、血小板计数均正常。 2. 确诊实验：测定F：C水平，正常F：C为50-150%。根据F：C减低程度，将血友病A分为：分型 F：C 出血程度重型 1% 自发性出血，关节、软组织出血中型 1-5% 创伤或手术后出血不止，偶见自发出血轻型 5-2

4、5% 中等创伤或手术后出血不止亚临床型 25-45% 大手术或严重创伤后出血不止3、基因诊断对血友病A家系中相关女性进行致病基因携带者诊断。对确诊为携带者的女性在其妊娠早期进行产前诊断，避免血友病患儿的出生。（四）鉴别诊断 l. 血友病B：本病的遗传特征、临床表现、筛选实验与血友病A相同，但FIX：C减低而F：C正常可以鉴别。 2. 血管性假血友病（vWD）：此疾为常染色体显性或隐性遗传，两性均可发病。出血以皮肤、黏膜为主，很少累及关节和肌肉。实验室检查：BT延长，F：C正常或降低，vWF:Ag降低（2N型可正常），vWF：RCo降低（2N型可正常），血浆和血小板vWF多聚体结构缺失或正常。但

5、不典型vWD的男性患者与轻型血友病A有时较难鉴别。3. FXI缺乏症：本病呈常染色体隐性遗传，两性均可发病，自发出血少见，FXI：C降低。4获得性F缺乏：可见于健康的老年人、自身免役性疾病、恶性肿瘤、妊娠及产后状态。儿童少见。由于患者体内产生了抗F抗体而出现F缺乏。临床出血程度较重，皮肤黏膜、软组织出血常见，而关节出血少见。抗F：C抗体滴度升高。 【治疗】1. 预防：参加适宜的体育活动，防止外伤：注意口腔卫生，正确刷牙，并防止龋齿；尽量避免手术，需手术时要补充凝血因子F；尽可能避免肌肉、静脉注射，必须注射时，注射后至少指压5分钟。禁用含有抗血小板功能的药物，如阿司匹林。 2. 出血的治疗：替代

6、治疗制剂选择：新鲜冰冻血浆，F浓缩制剂。剂量：输入F浓缩剂 1 u/Kg可使血浆循环中F升高2%。简单的剂量公式为：F需要量=（需要达到的F浓度-病人基础F浓度）*体重（kg）*0.5由于F的半衰期为8-12小时，故在首剂给予之后，应每8-12小时输注首剂一半，直到出血停止或伤口结痂。1ml新鲜冰冻血浆中含F1u。在严重出血时，要达到有效止血浓度需血浆量大，从而造成循环负荷过重，故严重出血时F浓缩制剂成为首选。下表列举了不同出血情况下F需要量，以供参考：出血部位期望达到F水平（%）口腔黏膜、鼻出血20-40关节出血30-50肌肉出血30-50血尿30-50胃肠道出血50-100喉部出血50-1

7、00中枢神经系统出血50-100腹膜后出血50-1003. 其他药物辅助治疗DDAVP（1-去氨-8-d-精氨酸-加压素）：可增加F的血浆水平，用于轻型血友病患者。剂量为0.3-0.5g/kg.次静点，12小时可重复一次，每疗程2-5次。此药也可经鼻腔滴入，剂量约为静脉给药量的10倍。抗纤溶药物(氨基己酸）：可用于轻型患者，亦可与替代治疗同时使用。对口腔、拔牙引起的出血效果好，在血尿、肾功能不全时不主张常规使用。【并发症及处理】 抗F抗体:血友病治疗过程中，25-30%重型血友病患儿可产生抗F抗体。该抗体对F：C有特异的中和反应。治疗上可选用大剂量F浓缩剂及肾上腺皮质激素、环磷酰胺、IVIG，

8、凝血酶原复合物或重组活化因子（rFa）。也可使用血浆置换。 血友病B诊疗常规血友病B （Hemophilia B）,也称凝血因子（F）缺乏，是一种由于F基因突变所引起的X-连锁隐性遗传性疾病,其发病率占活产男婴的1/25,000-30,000。【病因和发病机制】三、 F的基因与蛋白质结构F是一种维生素K依赖凝血因子，在肝脏合成，分子量为57KD。F基因位于X染色体长臂的末端，基因长度为34kb，它的蛋白产物是维生素K依赖蛋白的一种，也是这一家族中最大的基因及位于X染色体上的唯一基因。在正常人血浆中，F以酶原形式存在，只有在被凝血酶或内源性凝血途径中形成的Fa激活或外源性凝血途径中的组织因子/F

9、a复合物激活为Fa才能发挥凝血作用。四、 遗传特点血友病B是X-连锁隐性遗传性疾病，与血友病A遗传方式相同。【诊断】（一）症状、体征：血友病B的临床表现与血友病A类似，临床分型也相似。但重型血友病B患者较血友病A为少；此外，女性携带者发病比血友病A高，也有出血倾向。（二）实验室检查 1. 筛选实验：APTT延长，延长的APTT可以被等量正常新鲜血浆纠正；BT、PT、血小板计数均正常。 2. 确诊实验：测定F：C水平，正常F：C为50-150%。根据F：C减低程度，将血友病B分为：重型（1%）、中型（1-5%）、轻型（5-25%）。3、基因诊断对血友病A家系中相关女性进行致病基因携带者诊断。（四

10、）鉴别诊断 l. 获得性F缺乏：由于患者体内产生了抗F抗体，出血表现与血友病相似，但出血程度较重。可见于健康的老年人、自身免役性疾病、妊娠及产后状态。抗F：C抗体滴度升高。2. 血管性假血友病（vWD）：此疾为常染色体显性或隐性遗传，两性均可发病。出血以皮肤、黏膜为主，很少累及关节和肌肉。实验室检查：BT延长，F：C正常或降低，vWF:Ag降低（2N型可正常），vWF：RCo降低（2N型可正常），血浆和血小板vWF多聚体结构缺失或正常。 3. 新生儿、维生素K缺乏、重症肝病和口服抗凝剂等药物，可引起F 合成减少，常伴其他依赖维生素K的凝血因子的减少，维生素K可纠正。 【治疗】1. 预防：参加适

11、宜的体育活动，防止外伤：注意口腔卫生，正确刷牙，并防止龋齿；尽量避免手术，需手术时要补充凝血因子F；尽可能避免肌肉、静脉注射，必须注射时，注射后至少指压5分钟。禁用含有抗血小板功能的药物，如阿司匹林。 2. 出血的治疗：替代治疗制剂选择：新鲜冰冻血浆、PCC（内含F、F、F、F因子）、F浓缩制剂。剂量：输入F浓缩剂 1 u/Kg可使血浆循环中F升高1%。简单的剂量公式为：F需要量=（需要达到的F浓度-病人基础F浓度）*体重（kg）*1.0F的半衰期为12-24小时，在首剂给予之后每12-24小时输注首剂一半，直到出血停止或伤口结痂。1ml新鲜冰冻血浆中含F1u。在严重出血时，要达到有效止血浓度

12、需血浆量大，有造成循环负荷过重的危险。凝血酶原复合物（PCC）：因其含有多种其他凝血因子，增加了血友病治疗过程中并发血栓的危险。下表列举了不同出血情况下F需要量，以供参考：出血程度及部位期望达到F水平（%）轻度出血（口腔黏膜、鼻、牙龈出血）20-30中度出血（关节、肌肉出血、血尿）30-40重度出血（喉部、腹膜后、中枢神经系统出血、外科大手术）50-803. 其他药物辅助治疗抗纤溶药物：可用于轻型患者，亦可与替代治疗同时使用。对口腔、拔牙引起的出血效果好，在血尿、肾功能不全时不主张常规使用。【并发症及处理】 抗F抗体:血友病治疗过程中，2-4%重型血友病患者可产生抗F抗体，其发生率低于血友病A

13、发生因子抑制物者。治疗上可选用大剂量F浓缩剂、凝血酶原复合物（PCC）或重组活化因子（rFa）。 血管性血友病诊疗常规血管性血友病（vWD）是常见的遗传性出血性疾病之一。1926年von Willebrand 首先在芬兰Bothnia 湾的Aland岛上发现。vWD是由于患者体内的vWF基因分子缺陷而造成血浆中vWF数量减少或质量异常的一种出血性疾病。在较近的流行病学报告中，临床发病率高达125/100万，而有些轻型或亚临床型可能还没有被发现。【病因和发病机制】vWF是由血管内皮细胞和巨核细胞合成的一种糖蛋白，血浆半衰期为24小时。vWF基因位于12号染色体段臂末端，占12号染色体的1%，长1

14、78kb。vWF的正常生理功能包括：通过与血小板膜GP Ib和GP IIb/IIIa以及内皮细胞胶原蛋白的结合，在止血过程中起桥梁作用，协助血小板黏附并聚集于损伤血管处。作为F的载体，结合后使F在血浆中保持稳定。vWD的遗传方式多为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传，男女均可发病。【诊断】出血性疾病家族史。（一）症状、体征：反复自发的出血症状，皮肤紫癜、粘膜出血，特别是牙龈出血和鼻出血最为常见。女性患者常有月经过多，可发生分娩后大出血。少数患者可有关节、肌肉等部位出血现象。随年龄增长，出血倾向可减轻。（二）实验室检查 1.测定BT、F：C、vWF:Ag定量测定、vWF:Ag多聚物、vWF

15、:Rco、利托霉素诱发血小板聚集反应（RIPA）以确定vWD及分型。 2. vWD的分型： 临床资料1型2A 型2B 型2M 型2N 型3型病因vWF和F量的减少vWF高分子和中分子多聚物缺乏vWF高分子多聚物缺乏vWF与血小板亲和力降低vWF与F亲和力降低vWF基因的全部或部分缺失BT延长或正常延长延长延长正常延长vWF:Ag减低减低正常或减低减低正常或减低显著减低vWF:Rco减低减低减低减低正常或减低显著减低F：C减低正常或减低正常或减低正常或减低明显减低显著减低vWF多聚物正常缺乏大/中多聚物缺乏大多聚物正常正常缺如RIPA正常或减低减低增高减低正常无（四）鉴别诊断 l. 血友病A：3型和2N型vWD可以有关节和肌肉出血，F减低，与血友