CDE关于原料药相关的共性问题解答汇总.docx
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CDE关于原料药相关的共性问题解答汇总
CDE关于原料药相关的共性问题解答汇总
问题1.质量研究用对照品需提供哪些技术资料？
答：
对照品（标准品）是执行药品质量标准的实物对照，是量值传递的重要载体，是用来检查药品质量的一种特殊的专用量具、测量药品质量的基准、确定药品真伪优劣的物质对照，也是作为校正测试仪器与方法的物质标准。
对国家药品标准而言，它是国家颁发的一种药品计量、定性的标准物质。
药品标准物质必须具备材料均匀、性能稳定、量值准确等条件，才能发挥其统一量值的作用。
在药物研发当中，对照品（标准品）涉及量值溯源、产品定性、杂质控制等重要环节，其制备和标定情况与药品的质量研究、稳定性研究乃至药理毒理学研究中剂量的确定等临床前基础研究间存在密切关系，因此，药品对照品（标准品）的制备与标定是药品技术审评的一项重要内容。
一般来讲，药品研发中标准物质的使用一般可参照如下原则：
1、所用对照品（标准品）中检院已有发放提供（可参阅中国药典2010年版二部附录ⅩⅤ G），且使用方法相同时，应使用中检院提供的现行批号对照品（标准品），并提供其标签和使用说明书，说明其批号，不应使用其他来源的标准物质；使用方法与说明书使用方法不同时，如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等，应采用适当并经验证的方法重新标定，并提供标定方法和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。
2. 中检院尚无对照品（标准品）供应时，可使用如下标准物质进行标准制订和其他前期基础性研究工作：
（1）国外药品管理当局或药典委员会发放的对照品（标准品）或国外制药企业的工作对照品（标准品），但应提供其包装标签的彩色照片及使用说明的复印件，说明批号、有效期、使用方法等信息，能保证其量值溯源性；
（2）申请人自行标定或委托省所完成对照品（标准品）的标定，申报时提供标准物质的研究资料及相关信息，一般包括如下内容：
①主成分对照品--制备工艺、结构及含量方面的研究资料以及通用名、化学名、结构式、分子式、分子量、各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐等）、主成分含量测定数据（不同分析技术）、用途、贮藏条件等信息。
②杂质对照品--制备工艺、结构（UV，IR，NMR，MS，X射线衍射的解析或提供对照图谱）及含量（不同分析技术）方面的研究资料以及化学名称、结构式、分子式、分子量、用途、贮藏条件等信息。
③混合对照品（定位）--各组分制备工艺、结构（UV，IR，NMR，MS，X射线衍射的解析或提供对照图谱）及纯度方面的研究资料以及化学名称、结构式、分子式、分子量、含量（如必要）、定性具体方法与限度要求。
同时，申请人应及时与中检院接洽对照品（标准品）的标定事宜，以便产品上市后可以及时获得法定标准物质。
问题2.关于仿制药杂质分析方法的几点注意事项
答：
1、在仿制药杂质谱的对比研究中，需关注该产品是否在ICH成员国药典收载，收载的检测方法与申报方法有无明显差异，是否进行了方法比较研究。
如果申报方法与ICH成员国药典方法之间存在较大差异，应进行包括检测能力和样品测定结果的方法对比研究，在此基础上优选专属性好、灵敏度高，能够充分检出相关杂质的检测方法。
需要注意的是：
在杂质一致性的研究求证中，分析手段不能等同于日常检测，分离技术（如HPLC法）应与质谱分析（或二极管阵列检测）相结合或使用分析标识物（如杂质对照品），以便从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质一致性。
2、如采用HPLC法的相对保留时间识别某特定未知杂质，需要进行充分的方法耐用性的验证，并在质量标准中规定色谱柱的品牌、规格、粒径、流动相流速等分析条件，以保证检测方法具有足够的重现性，仅仅按照药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。
3、关于杂质分析的定量方式，通常有以下几种：
（1）杂质对照品法，即外标法。
用于对已知杂质的控制，如采用该法，则应注意对该对照品进行定性和定量研究，需对含量进行准确标定，并提供相关研究信息。
（2）加校正因子的主成分自身对照法，即以主成分作对照的内标法，校正因子可在检测时测定，但需提供杂质对照品，也可在建立方法时将测得的校正因子载入质量标准，供以后常规检验使用，无需长期提供杂质对照品，但也仅适于已知杂质的控制。
（3）不加校正因子的主成分自身对照法，实质上也是以主成分作对照的内标法，但其前提是假定杂质与主成分的响应因子相同，适用于具有与主成分相同或类似发色团的杂质，在有关物质与主成分具有相似的分子结构的情况下，此法不致发生太大误差。
需要关注的是稳定性考察中采用自身对照法考察有关物质变化的相关问题，由于主药本身含量也会降低，因此以主药作为杂质计算的参考标准会影响到杂质的测定结果的不确定性，尤其对于稳定差的药物，主药降解显著，计算公式的分子分母都是变量，对杂质计算结果以及对杂质变化的评估会产生更大误差。
（4）峰面积归一法，简便快捷，但因各杂质响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不同等因素，可产生较大的误差。
为确保杂质测定结果的准确可靠，一般情况下，校正因子在0.9～1.1时可不予校正，直接采用不加校正因子的自身对照法定量；超出该范围，如采用主成分自身对照法的定量方式，须用校正因子进行校正，即“加校正因子的主成分自身对照法”以保证杂质定量的准确性；如校正因子在0.2～5.0范围以外时，表明杂质与主成分的UV吸收相差过大，校正因子的作用会受到显著影响，此时应改变检测波长等检测条件，使校正因子位于上述范围内，或使用结构或UV吸收与该杂质接近的另一标准物质为参照物质（如对照品易于获得、标准已采用对照品外标法定量的另一特定杂质），重新确立校正因子；如校正因子仍无法调节至适当范围，需考虑采用杂质对照品外标法等适当的杂质方式定量。
校正因子的应用同吸收系数的使用类似，需要具备一定的前提条件，比如相同的检测波长、分析方法、色谱条件等。
需要注意的是，杂质的保留时间差别较大时，峰形及峰面积会有较大差别，对校正因子的校准作用也会产生明显影响，因此色谱峰的保留时间要相对恒定，质量标准需要对相关特定杂质的色谱峰规定相对保留时间的限定。
对于特定杂质的控制，校正因子的研究和测定非常必要。
评估杂质定量是否需要采用校正因子校正，校正因子能否起到有效的校准作用，首先要测定出校正因子，按照相关技术指导原则的要求评估是否需要校正，并提供相应的对比研究资料。
这些研究数据应包括杂质对照品外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法对相同多批样品杂质定量测定结果的对比数据，作为是否需要校正或能否有效校正检测结果的支持与依据。
问题3.有一原料药采用进口原料中间体，在国内完成最后一步的合成。
据了解，目前FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步；欧盟要求至少有一步化学反应是在申报企业生产。
我们这样做是否可行？
答：
这个问题实质上是如何选择起始原料。
起始原料的选择不仅仅是根据反应步骤的长短来选择，由于起始原料的质量对原料药的制备工艺有较大的影响，特别是起始原料结构较复杂，或合成路线较短时更会产生重要影响，一方面起始原料引入的杂质可能会参与后续反应形成一系列副反应杂质或直接残留在终产品中，进而影响终产品的质量；另一方面，外购起始原料的工艺与过程控制的不完善或变更都可能会影响到起始原料的质量。
所以，对起始原料的质量进行控制是原料药质量控制体系的重要组成部分，药物的质量需要从源头考虑的充分体现。
起始原料的选择除应符合相关指导原则的要求外，还应符合以下原则：
1、应是原料药的重要结构组成片段。
2、原料药生产厂应对起始原料的杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。
3、起始原料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源。
4、起始原料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始原料，如其工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂，以便及时进行必要的变更研究与申报。
作为原料药厂选择起始原料需要做的相关工作：
1、除了要按照上述原则选择起始原料外，原料药生产厂还应根据相关法规与指导原则的要求对起始原料供应商进行严格的供应商审计，以保证起始原料供应商确实有能力按照约定的工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起始原料。
2、根据起始原料的工艺，对其工艺杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）进行全面的分析，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进行详细的研究。
通过对药物的制备工艺深入分析，明确起始原料杂质水平对原料药制备工艺的影响情况，进而分析对终产品质量造成的影响，通过相关的验证工作，有目的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、方法和限度，并需要对相关的方法进行方法学验证。
问题4.某个药物，国外研究结果表明存在多晶型及晶型专利，如何对本品晶型进行相关研究。
答：
对于仿制多晶型药物时，首先要保证与被仿药物的物质基础一致，晶型也应该和原研产品一致；如果该晶型存在知识产权问题，在进行开发时要对多晶型进行相关的研究，明确晶型的不一致会影响药物的哪些特性（生物学还是物理学特性），在此基础上选择合理的晶型。
问题5.目前主流的合成多肽质量标准中，均有氨基酸组成（氨基酸比值）这一检测项，合成多肽药学研究指导原则中也提到这个，我对此的理解是对合成多肽中氨基酸的组成是否正确的一种验证，那么，如果原料用质谱验证其序列（低分辨质谱），是否还需要再对氨基酸组成进行检测呢？
答：
合成多肽结构确证研究通常需要进行氨基酸序列检查，重点证明接入的氨基酸顺序的正确性。
合成多肽质量标准中通常制订氨基酸组成（氨基酸比值）检查，不制订氨基酸序列检查。
合成多肽质量研究需要对氨基酸组成检查方法学进行研究和验证。
问题6.在当前新药注册中是否可以使用浙大智达N2010色谱工作站？
或者说是否推荐使用此工作站？
此工作站是否符合CDE发布的“药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求
（一）”政策要求？
答：
CDE发布的“药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求
（一）”明确色谱数据工作站基本要求是：
色谱数据工作站获得的色谱数据应当可靠、安全、完整、可溯源。
所用色谱数据工作站经规范和系统验证，如能符合上述要求，在药品研究工作中均可以采用。
“药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求
（一）”首先要求保证色谱数据的完整性和可靠性；其次，色谱数据工作站需建立信息安全管理体系。
实际药品研究工作中，注册申请人容易忽视该“管理要求”中对于色谱数据工作站建立信息安全管理体系的要求。
与药品生产必须符合GMP要求相似，色谱数据工作站首先必须建立安全管理体系，才有可能保证色谱数据工作站获得的色谱数据可靠、安全、完整、可溯源，具体要求是：
（1）色谱数据工作站应设系统管理员和信息安全管理负责人。
色谱数据只允许经过授权的进入，并能追踪和记录数据的创建、修改和删除。
（2）对于重要色谱数据的任何修改和删除必须获得授权，必须记录修改和删除的原因。
重要色谱数据建议采用审计追踪模式记录全部修改和删除情况及原因，审计追踪信息是色谱数据的组成部分，应当和谱图数据及分析结果等一起归档储存。
对于不能保证色谱数据可靠、安全、完整、可溯源的色谱工作站，不应该在药品研发工作中使用。
问题7.我公司正在进行原料药（3类）、制剂（6类）的研究，该制剂的进口注册标准中规定了杂质的校正因子，请问是否还要对该杂质的校正因子进行验证？
如果要验证的话，原料药与制剂中杂质的校正因子验证结果是否一定要一致（原料药与制剂由两家子公司分别报）。
答：
绝对响应因子是指被测物的量W与其响应值（峰面积等）A的比值，即单位响应值（峰面积等）所对应的被测物的量（浓度或质量）；而某物质i与所选定的参照物质s的绝对响应因子之比，即为相对响应因子，也就是通常所说的校正因子。
校正因子主要用于“加校正因子的主成分自身对照法”定量已知杂质或特定杂质，这种定量方式因考虑了杂质与主成分的绝对响应因子的不同所引起的测定误差，将标准物质的赋值信息转化为常数，固化在质量标准中，且不需长期提供标准物质，因而成为目前杂质控制较为常用的手段。
在校正因子的测定和使用过程中，标准物质（包括被测物、参照物质）、色谱条件、所用溶剂、流动相、检测波长等均是重要的影响因素；采用不同的分析方法时相同被测物的校正因子（相同参照物质）不一定相同；因此，测定校正因子应采用最终确定的质量标准中的相关条件，并尽量避开吸收值急剧变化波段。
即使是采用相同的分析方法，相同被测物的校正因子（相同参照物质）测定结果也会因标准物质的赋值差异、色谱柱的分离差异而有所不同。
考虑到校正因子测定的影响因素，如所用分析方法中相关条件均一致，可以直接采用ChP、USP、EP/BP或者其他权威公开标准中的相应杂质的校正因子；如相关条件发生变化，则需要重新测定。
理论上，影响校正因子的各种因素如果已经固定，校正因子应是一个恒定的常数。
至于原料药与制剂中杂质的校正因子验证结果是否一定要一致的问题，应该分为两个方面：
如果原料药和制剂杂质分析方法相同，其特定杂质相对于固定参照物质的校正因子应该是一致的；如果原料药和制剂杂质分析方法不同，其特定杂质相对于固定参照物质的校正因子可能是不同的。
问题8.合成工艺中只用到了有机溶剂石油醚，按照药典附录其属于4类，是否还需要进行残留量的控制？
答：
石油醚为轻质石油产品，是低分子量烷烃类的混合物，市售试剂通常是按不同的沸程分为不同规格的产品，其主要成分多为戊烷、己烷或庚烷、辛烷等。
2010版药典附录VIIIP规定，正己烷为二类溶剂（0.029%），正庚烷、正戊烷为三类溶剂（0.5%），因此建议根据所用石油醚的主要成分开展残留溶剂的研究，并根据检测结果、工艺稳定性等考虑是否在质量标准中针对其所含成分进行残留量控制。
问题9.化药3类普通注射剂，申报临床阶段，研究单位是研究所，在生产企业制备注册批样品。
该品种原料药没有注射级的，我们将按照7号文的要求完成相应的研究工作，但问题是原料药的制备在哪里进行呢？
1）是否需要在GMP车间进行呢？
2）研究单位是否可以在实验室（有无菌间，可达到万级下的百级）制备呢？
3）制备制剂的企业目前没有原料药GMP车间，但是有符合GMP要求的车间是否可以呢？
4）原料药制备委托给有GMP车间的企业是否可行呢？
答：
口服用原料药用于注射剂，应按《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（国食药监注[2008]7号）的要求进行相关的研究工作，中试放大样品建议在原料药生产车间制备，并符合GMP的相关要求。
如研发机构不具备生产能力，建议尽早与技术转让方（将来的生产单位）接洽，申报临床阶段就在生产单位进行中试放大研究。
为避免对临床受试者的伤害，申请人应高度关注注射用原料药及注射剂生产的环境条件，严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。
问题10.原料药有一个工艺杂质A，在原料药放行标准中已做了质控，原料药和制剂的稳定性考察结果是这个工艺杂质不会发生变化，请问该工艺杂质A是否只需在制剂质量标准中做定性，但是不需要报告？
也就是工艺杂质A在制剂质量标准中不计入总杂？
答：
药品中的杂质按照来源可分为工艺杂质和降解产物，根据杂质研究技术指导原则，对于原料药，需要结合制备工艺及产品的结构特征等，对工艺杂质和降解产物进行研究及控制；而对于制剂，一般情况下，仅需要结合制剂处方工艺及原辅料相容性试验等，对降解产物进行研究及控制。
也就是说，除了降解产物和毒性物质外，已在原料药质量标准中控制，且在制剂生产及贮存过程中含量没有增加的杂质，制剂中一般可不再控制。
就本问题所言，杂质A为工艺杂质，已在原料药质量标准进行了控制，如杂质A为一般杂质，那么在制剂质量标准中不需要对其进行控制，即在计算降解产物总量时，不需要将其计算在内。
但需要强调的是，如杂质A为特殊毒性杂质或具有可疑结构的杂质，比如基因毒性杂质，则应将其在制剂质量标准中予以控制。
综上，在制剂质量标准中应包括以下降解产物检查项：
每种特定的、已鉴定的降解产物，每种特定的、未鉴定的降解产物，任何不大于鉴定限度的非特定降解产物，降解产物总量。
问题11.现在化药无论是3类还是6类，原料API都有晶型问题，请问做成其口服固体制剂，是否需要对其进行制剂的晶型研究?
我们一般是采用API模拟制剂过程（不加空白辅料）证明晶型是否受制剂工艺的变化？
请问制剂稳定性过程中晶型的稳定性研究如何进行？
如何排除制剂辅料对晶型测定的干扰？
答：
多数物质在固体状态时都存在多晶型现象。
所谓多晶型是指同一物质的分子以不同的架构或排列形成的固态聚集方式，通常以A、B、C……或I、II、III……等代号进行标识。
同一物质的不同晶型可以在很多方面表现出不同的特性，如熔点、表观溶解度、溶出速率、光学特性、机械性质、蒸气压和密度等等。
这些特性进而有可能影响原料药的稳定性，以及制剂的生产工艺过程、溶出度、稳定性和生物利用度等。
也就是说，多晶型问题可能影响药物制剂的质量、安全性和有效性。
美国FDA于2007年发布了（仿制药）固体多晶型药学研究的指导原则，问题中提及的3或6类药都属于仿制药的范畴，区别仅在于被仿制的药品是否在中国上市。
固体制剂中API的晶型是否需要研究和制定标准的问题，请参考FDA网站公布的指导原则
http:
//www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM072866.pdf；另外，ICHQ6A（ SPECIFICATIONS:
TESTPROCEDURESANDACCEPTANCECRITERIAFORNEWDRUGSUBSTANCESANDNEWDRUGPRODUCTS:
CHEMICALSUBSTANCES）中也有论述。
关于如何对制剂中的API晶型进行表征的问题，有相关的专著和文献专门论述，请结合采用的具体处方和所用辅料的固态特征，研究并建立专属的表征方法。
但无论建立何种表征方法，均应进行必要的方法学验证，以确认方法的专属性和适用性。
建立方法后，即可用于稳定性试验中的晶型稳定性考察。
问题12.我们在做原料药的质量研究。
我们用的起始物料的制备工艺中，用到了三苯基磷，三丁胺等毒性物质，在有毒有害物质分类中，它们属于中毒，我是否可以用指导原则中的界定限度（0.1%）去控制它们的限度?
答：
对于毒性不明确的杂质，应首先进行毒性数据库或文献检索，以确定该杂质的安全性概况。
对于没有特殊毒性（如致癌性或遗传毒性）的杂质，可以按照杂质研究指导原则中对一般杂质的质控要求进行研究和控制。
具体到问题中提到的三苯基膦和三丁胺，建议您首先对两种试剂的安全性进行全面检索，将检索结果进行分析以支持拟定的限度，在申报资料中附上相关文献资料。
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