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腺病毒感染诊疗指南

腺病毒感染诊疗指南2013

全军传染病专业委员会，新突发传染病中西医临床救治课题组

1　概述

自2011年12月以来，我国不同地区先后发生多起经呼吸道传播的暴发传染病疫情，疫情波及面广，传染性强，经实验室病原检测鉴定分别为B组55型、7型和14型腺病毒。

腺病毒主要引起呼吸道疾病，但也可感染消化道、泌尿道、眼部、心肌等部位而引起疾病。

通常认为B1、C、E组腺病毒主要引起呼吸道疾病，而B2组主要引起泌尿系统感染。

全球多次报道由腺病毒引发的呼吸道疾病在新兵中暴发流行[1-8]。

2　病原学

腺病毒是一种无外壳的双链DNA病毒，属腺病毒科，基因组全长约34.7kb，衣壳呈规则的20面体结构，直径80~110nm。

核心由双股DNA及蛋白质组成，外有核壳，上有252个壳粒，由240个六邻体和12个五邻体组成。

外无类脂质包膜。

耐乙醚和氯仿等脂溶剂；耐酸，不耐热，56℃30min可灭活此病毒[9]。

能感染人的腺病毒有A－G共7个组，目前已知有55个不同的血清型，其中最常见的致病型为1－8型。

55型腺病毒是由人11型和14型腺病毒重组产生的新型病毒，属于B组B2亚组[10-11]。

一般情况下，病毒感染时，人体免疫系统能够激发体液免疫和细胞免疫反应并逐渐控制感染、清除病毒。

感染早期（病初1~3d）出现病毒血症时，从患者血清和鼻、咽分泌物中可以检测到病毒核酸。

腺病毒感染后可诱发较强的免疫反应，产生特异性抗体。

一般发病后1周，患者体的IgM开始产生，7~10dIgG开始产生，随后逐渐升高[12]。

机体对同型腺病毒再感染可产生有效免疫。

3　流行病学

3.1　传染源腺病毒感染患者和隐性感染者是最主要的传染源。

3.2　传播途径　主要通过空气飞沫传播。

多数型别的腺病毒可通过消化道途径传播。

密切接触也是很重要的传播方式，包括与患者共同生活或探视患者。

直接接触患者或感染者的排泄物、分泌物及其他被污染的物品，病毒由手经口、鼻、眼黏膜侵入机体实现传播。

在医院治疗、护理、抢救危重患者，以及进行气管插管、吸痰、咽拭子取标本等操作，都是医护人员感染的重要途径。

医院病房通风不良，医护人员或探视者个人防护不当等，可增加感染传播的危险性。

电梯等相对密闭、通风不畅的环境都是可能发生传播的场所[16]。

3.3　人群易感性　各年龄段人群均可感染腺病毒。

但婴幼儿、老年人以及免疫功能低下者较易感染。

幼儿园、大学或新兵营容易发生群体性感染。

腺病毒在自然界广泛分布，大多数人对常见型别具有一定免疫力。

但55型为一种新的重组型病毒，人群缺乏免疫力，因此认为人群普遍易感，但好发人群主要为青壮年，全球多起55型腺病毒感染暴发流行显示发病者多为外地新迁移至疫情发生地的新兵。

3.4　流行特征　发病主要集中在冬春季节。

环境改变、对疫情地自然条件不适应等因素可促进群体性疫情的发生和发展。

人口密度高、新兵入营后训练强度大，心理压力大等情况均有利于疾病的传播。

4　临床表现

4.1　潜伏期　3~8d。

潜伏期末至发病急性期传染性最强。

4.2　临床表现　腺病毒感染后主要表现为隐性感染、腺病毒急性上呼吸道感染、腺病毒肺炎，少数可发展为重症肺炎（伴发Ⅰ型呼吸衰竭）。

4.2.1　隐性感染　无任何临床症状，但具有传染性，仅流行病学调查时被发现。

4.2.2　腺病毒急性上呼吸道感染　是腺病毒感染的主要表现形式。

多数以急性发热起病，轻者微热（体温＜37.5℃），高者可达41℃。

观察一组272例患者的体温，高于39℃者占67.3%，38.1~38.9℃占30.5%，37.3~37.9℃占1.8%；同时伴咳嗽、咳痰（主要为白痰，少数为黄痰）；不同程度咽部不适、咽痛，乏力、恶心、食欲减退；少数有头痛、头晕；个别患者出现腹泻；大部分患者可见咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生；部分患者不同程度扁桃体肿大，表面可见点片状灰白色分泌物；双侧颈部淋巴结绿豆至黄豆大；病程1～14d（平均5～7d），呈自限性。

4.2.3　腺病毒肺炎　20%～40%的患者发展为腺病毒肺炎。

多数患者持续高热，且在38.5℃以上；咳嗽加重，咽部症状明显；同时可伴呼吸急促、胸闷，胸部X线片或CT检查发现肺部病变；肺部听诊基本无干湿啰音。

少数患者中等程度发热、咳嗽，无明显胸闷、憋气等症状，但影像学检查肺部有病变。

另有极少部分患者无发热，仅有咳嗽、咽痛、咽部充血、咽后壁淋巴滤泡增生，而影像学检查发现肺部病变。

少数发展为重症肺炎的患者，除肺炎症状以外，还出现持续高热、呼吸困难、胸闷、心率增加等，危重患者出现休克、呼吸衰竭、弥散性血管凝血等。

5　实验室检查

5.1　常规实验室检查

5.1.1　血常规　多数患者白细胞计数降低或正常，也有部分患者病初白细胞总数轻度升高，合并细菌感染时则明显升高。

淋巴细胞比例及绝对值减少，减少的程度与病情有一定相关性。

多数患者单核细胞比例升高，多为10%~12%，个别高者可达20%。

血小板计数和血红蛋白一般正常，病情危重者血小板常降低。

观察一组272例7型腺病毒感染患者，白细胞总数为（9.28±2.70）×109/L，淋巴细胞绝对值为（1.36±0.51）×109/L，单核细胞绝对值为（1.03±0.40）×109/L。

对另一组309例55型腺病毒感染患者的调查显示，白细胞总数为（6.31±1.93）×109/L，淋巴细胞绝对值为（0.86±0.61）×109/L，单核细胞绝对值为（1.06±0.38）×109/L。

这些证据表明55型腺病毒感染者淋巴细胞降低更为明显，而感染之初7型腺病毒感染者白细胞总数相对升高。

血沉可轻度增快，一般小于30mm/h，极少数可达60mm/h左右。

5.1.2　尿常规　少数患者可出现一过性镜下血尿。

5.1.3　血液生化　肾功能一般正常，少数患者肝功能轻度异常，表现为ALT和AST升高，危重患者白蛋白可降低，随病情好转可恢复正常；个别患者肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、α-羟丁酸脱氢酶轻度升高，而55型腺病毒感染有半数以上患者升高。

少数合并心肌损伤者肌磷酸激酶同工酶、肌钙蛋白或肌红蛋白升高，危重患者明显升高。

凝血功能大多数正常，危重患者D-二聚体、纤维蛋白原降解产物升高，纤维蛋白原降低。

部分患者血沉轻度增快，随病情好转可恢复正常。

多数患者C-反应蛋白（CRP）中等程度升高。

多数55型患者血清抗O升高，升高幅度似与病情轻重无明显相关性。

5.1.4　淋巴细胞亚群　外周血淋巴细胞亚群反映机体的特异性免疫状况。

55型腺病毒感染的患者T淋巴细胞介导的特异性细胞免疫功能和NK细胞介导的天然免疫功能均受到损伤，主要表现为CD3+CD4+、CD3+CD8+以及NK细胞的绝对数下降，恢复期病例可逐渐接近或达到正常水平。

5.2　病原学检查

5.2.1　腺病毒核酸检测　急性期患者咽拭子标本应用巢式实时定量PCR法检测腺病毒特异性核酸阳性。

5.2.2　血清特异性抗体检测　采用ELISA法、免疫荧光试验（immunofluorescenceassay，IFA）和抗体中和试验检测血清腺病毒特异性抗体。

急性期血清腺病毒特异性IgM抗体阳性；急性期与恢复期双份血清腺病毒特异性IgG抗体4倍以上升高[17-19]。

6　肺部影像学检查

腺病毒肺炎主要表现为肺实变和渗出影。

一侧肺或双肺结节状、斑片状、小片状或大片状的实变影，病变中心密度较高，单发或多发，边界清楚。

部分患者在实变影周围出现斑片状、小片状、大片状或云絮状渗出影。

个别可出现少量胸腔积液，多为单侧。

重症肺炎表现为一个大叶或两个大叶以上的实变影，其无支气管征，或表现为一个肺段的实变，病变形态和围变化较快。

个别危重患者病变进展迅速，1～2d从结节状、小片状或斑片状实变影发展为大片实变影。

部分患者影像学表现需结合临床与肺结核、真菌感染、细菌性肺炎鉴别。

7　诊　　断

根据流行病学史、临床症状和体征、一般实验室检查、肺部影像学检查做出临床诊断。

结合病原学检测阳性，排除其他表现类似的疾病，可确定诊断[20]。

腺病毒暴发流行期间应根据以下标准尽快对有关人员进行甄别分类，并及时进行相应处置。

7.1　医学隔离观察标准　无腺病毒感染临床表现，但近8d曾与确诊或疑似病例有密切接触者（同住一室），应接受医学隔离观察。

隔离观察期8d，期满后无症状者解除隔离。

7.2　腺病毒感染病例临床诊断标准[21]

7.2.1　疑似病例　①发病前8d与腺病毒感染确诊病例有密切接触，并出现发热、干咳等临床表现；②发病前8d曾到过腺病毒感染流行区域，并出现发热、干咳等临床表现。

7.2.2　临床诊断病例　①发病前8d与腺病毒感染病例密切接触；②发热伴咽干或咽痛，干咳；③双侧或单侧颈部淋巴结肿大，绿豆或黄豆大小；④咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生，扁桃体表面覆有点、片状灰白色分泌物；⑤双肺听诊基本无干湿啰音，与影像学表现不一致；⑥外周血白细胞正常、升高或降低，分类淋巴细胞比例降低，单核细胞比例升高；⑦胸部影像学表现为结节状、斑片状、小片或大片状实变影，部分出现胸腔积液。

符合以上①②③④⑥条者，临床诊断为腺病毒急性上呼吸道感染；全部符合者诊断腺病毒肺炎。

7.2.3　确诊病例　临床诊断病例同时具备以下一种或几种实验室检查结果者。

①咽拭子实时定量PCR（real-timePCR）法检测腺病毒特异性核酸阳性；②血清腺病毒特异性IgM抗体阳性；③急性期与恢复期双份血清标本腺病毒特异性IgG抗体4倍以上升高[22]。

7.3　重症腺病毒肺炎诊断标准　符合肺炎诊断标准并符合以下任何一项即可诊断：

①持续高热（体温＞39℃）超过5d，且伴有频繁而剧烈刺激性咳嗽；②心率＞100次/min和（或）呼吸频率＞30次/min；③肺部阴影进展迅速，阴影围超过1个肺叶；④动脉血氧分压（PaO2）＜70mmHg，和（或）血氧饱和度（SpO2）＜90%，吸氧或面罩吸氧不能改善PaO2。

8　鉴别诊断

腺病毒感染的临床表现与其他多种病原体引起的呼吸道感染性疾病类似，需要排除能够引起类似临床表现的其他疾病。

腺病毒感染需要与普通上呼吸道感染、流行性感冒、细菌性肺炎、肺炎支原体或衣原体肺炎、传染性非典型肺炎（SARS）、军团菌性肺炎、其他病毒性肺炎、肺结核进行鉴别。

①普通上呼吸道感染：

患者可出现发热、咳嗽，血常规血白细胞计数正常或降低等表现，但多伴有明显的上呼吸道卡他症状如鼻塞、流涕、喷嚏等，胸部X线检查无异常表现。

②流行性感冒：

可有明显的发热、头痛、肌痛、乏力等全身症状，血常规可见白细胞总数正常或降低，重症流行性感冒可发生肺炎和呼吸困难。

可引起局部暴发流行，抗生素治疗无效。

主要鉴别点：

外周血淋巴细胞比例多增高，可从鼻咽部分泌物中检出流感病毒抗原或流感病毒特异性核酸。

③细菌性肺炎：

多以发热、咳嗽起病，常为高热，可伴头痛、肌肉酸痛、乏力等全身症状，部分重症病例可出现气促、发绀，甚至出现中毒性休克。

胸部影像学检查可为大片实变影或小斑片影。

但普通细菌性肺炎一般为散发病例，不会出现群体性发病，常有脓痰，部分出现铁锈色痰。

常有明显肺部体征，如闻及湿啰音，部分病例有肺实变体征；多数病例同时有外周血白细胞计数和中性粒细胞比例升高；合理的抗菌药物治疗可迅速控制体温和症状，并使肺部阴影吸收。

④肺炎支原体肺炎和肺炎衣原体肺炎：

也可引起学校、部队或社区发生小规模流行。

常见临床表现包括发热、咽痛、干咳等局部症状以及头痛、肌痛、乏力等全身症状，血常规可见：

白细胞计数和中性粒细胞比例多正常，肺部影像学常为斑片状浸润，仅依据临床症状、血常规及胸部影像学检查较难与腺病毒肺炎鉴别。

鉴别诊断要点是支原体和衣原体特异性血清抗体检测和抗感染治疗的效果。

血清肺炎支原体或衣原体特异性IgM阳性，或双份血清肺炎支原体或衣原体特异性IgG抗体滴度4倍或以上升高；大环酯类药物或新氟喹诺酮类药物能有效控制病情。

⑤SARS：

多以发热为首发和主要症状，体温一般高于38℃，常呈持续性高热，伴有畏寒、头痛、乏力、关节肌肉酸痛等全身症状。

咳嗽不多见，主要为干咳、少痰，部分患者出现咽痛。

可有胸闷，严重者逐渐出现呼吸困难、气促，甚至呼吸窘迫。

上呼吸道卡他症状少见。

一般于发病6～12d后出现呼吸困难和低氧血症。

肺部体征不明显，部分患者可闻及少许湿啰音，偶有肺实变体征或局部叩浊、呼吸音减低等少量胸腔积液体征。

鼻咽分泌物核酸（SARS-CoVRNA）检测阳性，或血清（或血浆）SARS-CoV特异性抗原N蛋白检测阳性，或血清SARS-CoV抗体阳转，或抗体滴度4倍升高可确诊。

⑥其他病毒性肺炎：

其他常见可引起肺炎的病毒包括呼吸道合胞病毒、鼻病毒等，多发生于婴幼儿。

主要为散发病例，但也可在婴幼儿或老人聚居区发生小规模暴发流行。

多以发热起病，发生肺炎前往往有鼻塞、流涕、咽干、咽痛等上呼吸道感染症状，咳嗽多为干咳，部分有气促、胸痛和咯血痰等症状，重症病例可出现明显呼吸困难。

影像学主要表现为间质性肺炎，严重者出现双肺弥漫分布的网结节状浸润影。

血常规白细胞计数正常或减少，淋巴细胞计数相对增多。

确诊需检测血清特异性病毒抗体。

⑦肺结核：

多为散发病例，一般隐匿起病。

病程相对长，而病情进展相对较慢，发热多有一定规律，一般为午后低热，持续高热较少见，常可出现体重减轻、乏力、盗汗、纳差等结核中毒症状。

外周血白细胞计数一般正常。

胸部影像学有其特征性表现，病灶多位于双上肺，形态可不规则，密度不均匀，可出现空洞和钙化。

皮肤结核杆菌纯蛋白衍生物（PPD）试验、血清结核抗体检测、痰集菌找抗酸杆菌有助于鉴别诊断，临床高度怀疑而确诊有困难时可进行诊断性抗结核治疗。

⑧军团菌肺炎：

多见于夏秋季，中老年人为好发人群。

可在养老院等中老年人聚居区发生暴发流行。

多以高热起病，乏力、头痛、肌肉酸痛等全身中毒症状较重，呼吸道症状相对较轻。

重症病例可有呼吸困难，部分病例伴有相对缓脉、神经精神症状、水样腹泻等症状。

少数病例出现肾功能损害。

胸部影像学检查早期表现为斑片状浸润影，随病程进展可累及双肺。

大环酯类、新氟喹诺酮类、利福平、多西环素等抗菌药物治疗有效。

血清军团菌特异性抗体检测阳性可确诊。

9　治　　疗

目前尚无明确针对腺病毒的特效治疗。

临床上应以对症支持、提高机体免疫力和针对并发症的治疗为主。

9.1　一般治疗与病情监测　卧床休息，注意维持水、电解质平衡，密切观察病情变化。

定期复查血常规、尿常规、血电解质、肝肾功能、心肌酶谱、T淋巴细胞亚群（有条件时）和胸部影像学检查等。

必要时查血气。

9.2　对症治疗　①体温高于38.5℃，给予冰敷、酒精擦浴、降温毯等物理降温措施。

效果不佳者可予化学药物降温。

②咳嗽剧烈者可给予镇咳药。

（3）大量出汗者注意补液及纠正水、电解质失衡。

9.3　抗病毒治疗　目前尚无循证医学证据的有效抗病毒药物。

可考虑使用以下药物，早期应用可能有缩短病程、减轻症状的作用。

①利巴韦林静脉滴注，0.4~0.6g/次，1次/12h。

②干扰素喷鼻剂喷鼻腔，4次/d。

个别患者使用利巴韦林可能出现恶心、呕吐等消化道症状，敏感体质者可致轻度溶血性贫血。

9.4　糖皮质激素治疗[23]　目的：

抑制过强的免疫病理反应，减轻严重的炎症病理损伤。

指征：

符合下列之一者考虑应用糖皮质激素：

①持续高热≥39℃，同时肺部影像学出现多发或大片实变和（或）阴影，短期进展迅速；②有明显呼吸窘迫，达到急性肺损伤或ARDS诊断标准。

用法：

成人推荐剂量甲泼尼龙80~320mg/d，具体剂量可根据病情及个体差异调整。

应同时给予制酸剂和胃黏膜保护剂，并注意骨缺血性改变和继发感染，如细菌和（或）真菌感染，结核患者须警惕原已稳定病灶的复发和扩散。

9.5　免疫调节治疗　胸腺肽、丙种球蛋白等非特异性免疫增强剂可酌情使用。

9.6　抗菌药物的使用　合并细菌感染者，根据病原可使用阿奇霉素或三代头孢菌素等抗菌药物。

9.7　中医中药治疗　早期可使用莲花清瘟胶囊、银黄类制剂等口服中药制剂，也可使用痰热清、热毒宁、清开灵等静脉用制剂。

9.8　危重型肺炎治疗　少数腺病毒肺炎病例病情急剧进展，出现Ⅰ型呼吸衰竭，进展至急性肺损伤或ARDS，甚至死亡。

因此对重症患者必须严密动态观察，加强监护，及时给予呼吸支持，合理使用糖皮质激素，加强营养支持和器官功能保护，注意水、电解质和酸碱平衡，预防和治疗继发感染，及时处理合并症。

9.8.1　病情监测　加强对生命体征、出入液量、心肌酶谱、动脉血气、凝血功能、血糖及重要脏器功能的监测。

肺部影像学2~3d复查。

9.8.2　对症支持治疗　鼓励患者进食易消化食物。

当病情恶化不能正常进食时，应及时给予临床营养支持，采用肠营养与肠外营养相结合的方法，非蛋白热量105～126kJ（25～30kcal）/（kg·d），适当增加脂肪比例以减轻肺的负荷。

中/长链混合脂肪乳剂对肝功能及免疫功能的影响小。

蛋白质入量为1.0～1.5g/（kg·d）。

注意补充水溶性和脂溶性维生素。

尽量保持血浆白蛋白在正常水平。

酌情使用丙种球蛋白、胸腺素α等免疫增强剂。

9.8.3　呼吸支持治疗[24]　对危重症患者密切监测动脉血气，腺病毒肺炎患者通气功能一般尚可，换气功能明显障碍。

若动脉PaO2和SpO2下降，应及时处理。

氧疗：

重症腺病毒肺炎病例，即使在安静状态下无缺氧表现，也应予持续鼻导管吸氧。

有低氧血症者，常需较高氧流量，应使SpO2维持在93%或以上，如鼻导管吸氧不能改善时可选用面罩。

应尽量避免脱离（如上洗手间）或缩短（如医疗检查等）氧疗时间的活动。

无创正压人工通气（NIPPV）：

可改善呼吸困难，改善肺氧合功能，帮助患者度过危险期，有可能减少有创通气的应用。

应用指征为：

①呼吸频率>30次/min；②吸氧5L/min条件下，SpO2<93%。

禁忌证为：

①有危及生命的情况，需要紧急气管插管；②意识障碍；③呕吐、上消化道出血；④气道分泌物多，排痰能力障碍；⑤不能配合NIPPV治疗；⑥血流动力学不稳定和有多器官功能损害。

有创正压人工通气：

对危重症腺病毒肺炎患者实施有创正压人工通气的指征为：

①不能耐受NIPPV治疗，或NIPPV治疗情况下呼吸困难无改善，氧合功能改善不满意，PaO2＜70mmHg，并有病情恶化趋势；②出现危及生命的临床表现或多器官功能衰竭，需要紧急进行气管插管抢救。

9.8.4　糖皮质激素的应用　对于重症且达到急性肺损伤标准的腺病毒肺炎病例，应及时使用糖皮质激素，以减轻肺渗出、损伤，并改善肺的氧合功能。

成人剂量相当于甲泼尼龙80~320mg/d，具体可根据病情及个体差异调整。

症状缓解、体温控制且肺部病变稳定后逐渐减量停用。

9.8.5　东莨菪碱的应用　可减少肺渗出，改善末梢循环，对肺部渗出明显或末梢循环不佳者可酌情使用。

9.8.6　抑酸药物的应用　危重症且使用糖皮质激素者易发生应激性溃疡，须应用质子泵抑制剂奥美拉唑等，一般为40mg，静滴或莫菲氏管滴入，1次/d。

9.8.7　其他治疗　发生休克时应予以抗休克治疗，出现其他脏器功能损害时予以相应支持治疗。

9.8.8　继发感染的预防和治疗　危重症患者尤其是使用糖皮质激素者，应密切监测并及时处理继发感染。

参与本指南制定人员：

敏、文刚、王福生、威巍、汪建新、王传力、翟守恒、勇、王炜、涂波、新、聂为民、恩强、江宗群

敏、文刚、王福生、威巍（解放军302医院）、汪建新（解放军总医院）、王传力（解放军252医院）、翟守恒（解放军264医院）、勇、王炜（解放军477医院）、涂波、新、聂为民、恩强（解放军302医院）、江宗群（解放军477医院）

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