临床药理学绪论.docx

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临床药理学绪论

第一章绪论

一.临床药理学（clinicalpharmacology）：

研究药物在人体内作用规律和人体与药物之间相互作用过程的一门新兴学科。

它既是药理学的一个分支，也是临床医学的一个分支。

临床药理学涉及到基础医学、临床医学和药学的研究领域，是一门具有广泛学科交叉特点的桥梁学科。

它以药理学和临床医学为基础，吸收和利用其它邻近学科（生物、数学、计算机等）进展，使基础理论与方法直接为临床服务。

二.临床药理学与药理学、基础药理学

药理学的范畴涉及关于药物的多方面知识，包括药物的历史、来源、理化性质、生理生化效应、作用机制、吸收、分布、代谢、排泄、药物治疗学以及其它应用等。

药理学为临床医师在预防、诊断和治疗人类疾病中合理应用药物奠定重要基础。

基础药理学介绍药理学的基本概念和原理，以实验动物为研究对象，研究药物与机体间相互作用的基本原理，并根据药代学和药效学的基本特点描述药物的剂量与药效之间的关系。

药理学的研究首先要进行动物试验，然后外推其适应症而进行临床药理学研究。

这是因为：

1.药物的作用存在着明显的种属差异，以动物为试验对象的研究结果与药物在人体的作用往往有很大区别；

2.影响情感、行为等方面的药物对实验动物的效应与人的效应存在明显区别；

3.药物对人体的作用相当复杂，许多因素诸如疾病、生理状态、性别、年龄、药物相互作用、心理行为、社会、环境等均会对药物的作用发生影响；

4.药物的人体试验存在着实验技术、法律法规以及伦理道德等方面的限制；

临床药理学以基础药理学和临床医学为基础，主要以人体为研究对象，其内容涉及临床用药科学研究的各个领域，包括临床药效学、临床药代学、新药临床试验、临床疗效评价、不良反应监测及药物相互作用等。

临床药理学的研究为临床合理用药提供依据，是药物治疗学的基础；从新药研究的角度看，临床药理学是新药研究的最后阶段，针对新药在人体的疗效、体内过程及安全性等做出评价，制定给药方案，为药物的生产、管理及指导临床合理用药提供科学依据。

三.临床药理学与药物治疗过程

药物治疗（drugtherapy）是指应用药物对疾病进行的治疗，它是临床治疗疾病的基本手段。

其过程包括选择药物、确定剂量、剂型和给药途径，直至纠正疾病状态的全过程。

该过程可分解为药剂学阶段、药代动力学阶段、药效动力学阶段和药物治疗学阶段。

1.药剂学阶段：

是药物治疗的最初阶段，指药物以不同的制剂形式，通过不同给药途径，从给药部位进入病人体内的过程。

临床应用的药物必须制成制剂，以便能被机体吸收，发挥药效。

药物的生物利用度是决定吸收的关键因素，而药物制剂本身的质量又直接影响生物利用度。

近年来问世的控释系统（controlled-releasesystem）、靶向释药系统（targetingofdrugswithsyntheticsystem）、透皮给药系统（transdermalforms）等新剂型具有缓释、控释或靶向释药等特点，使药物吸收的规律发生明显改变。

2.药代动力学阶段：

进入体内的药物随血液分布到各脏器组织，到达病变部位，使该部位的药物浓度达到能发挥治疗作用的水平并能维持一定的作用时间。

3.药效动力学阶段：

药物到达靶器官或组织后，通过与组织细胞内受体结合或其他作用途径，发挥药理作用。

4.治疗学阶段：

药物通过药理作用对病变部位或疾病的病理生理过程产生影响，从而产生治疗作用。

临床药理学涉及的范围包括上述药物治疗过程的所有阶段。

四.临床药理学的发展概况：

临床药理学的历史并不长，它真正成为一门科学是始于二十世纪30年代。

以后随着治疗药物大量涌现，临床对药物有效性、安全性评价，以及药物治疗方案设计和调整有了迫切需要，临床药理学的重要性和必要性才被广泛认识，临床药理学才得以迅速发展。

1.国外发展概况：

目前临床药理学发展较快的国家有：

美国、瑞典、英国、德国和日本等。

1）1947年，美国首次授予临床药理学代表人物HarryGold教授为科学院院士称号；

2）1954年，美国JohnHopkins大学在LLasagna领导下建立了第一个临床药理室，并开始讲授临床药理学课程；

3）1967年，意大利在欧洲第一个成立了全国临床药理学会；

4）1971年，美国正式成立了临床药理学会；随后瑞典、日本和许多欧美国家纷纷成立了临床药理学机构，开设了临床药理学课程。

其中在国际上较著名的有：

1瑞典Karolinska医学院Huddinge医院建立了规模较大，设备先进的临床药理室，它成立于1972年，在科研、教学和新药研究等方面均具备较高水平，接受并培训了许多国家的学者，被誉为“国际临床药理室”。

2英国皇家研究生医学院临床药理系，被誉为“国际临床药理培训中心”。

其特点同上。

5）与此同时，临床药理学期刊和专著大量涌现。

至今，全世界临床药理学的学术刊物已达70余种。

6）近30年来，国际临床药理学会议十分频繁。

1980年在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议，此后约每三年举行一次。

截至目前已召开了七届国际会议，参会人员与论文报告逐届大幅度增加。

2.国内发展概况：

我国临床药理学研究始于二十世纪60年代，1961年秋于上海召开了以“寻找新药的理论基础和临床实际”为题的学术讨论会，强烈呼吁在国内建立临床药理学科，但一直未受到重视。

直到1979年7月在北京召开了第一届“全国临床药理专题讨论会”后，才作为一门学科有组织的开展活动。

1）1980年，卫生部在北京医学院成立第一个临床药理研究所；

2）1982年，全国性临床药理学术组织“临床药理学会”成立；

3）1983年，卫生部在全国范围内建立了14个临床药理基地，现已增设到49个；上海出版了第一部《临床药理学》参考书；

4）1984年，卫生部相继在北京、上海、广州、湖南建立了临床药理培训中心，承担临床药理基地医生的临床药理专业培训任务；

5）1985年，经国家科委批准《中国临床药理学杂志》创刊；

6）1986年，人民卫生出版社出版《临床药理学》专著；

7）1989年，人民卫生出版社出版高等医学院校选修教材《临床药理学》；1999年到2001年，又有多种高等医学院校教材《临床药理学》出版；编者不同，内容差异不大；

8）1979年到1999年，先后举行了七次全国性临床药理学术研讨会；

目前临床药理学教学和科学研究工作进行较好的地区有：

北京、上海、广州、湖南等。

五.临床药理学研究的主要内容：

1.药效学研究：

药物的有效性是评价药物的最重要依据，临床药理学研究主要内容之一是考核药物的疗效。

与动物试验不同，临床药理学研究评价药物的有效性是在人体进行。

研究药物对人体的影响，确定人体的治疗剂量，同时要观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系，以便在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用。

评价药物的指标有：

1）客观指标：

血压、心率、尿量、呼吸动力学参数、各种血液生化指标、影像学指标等，这类指标较为可靠，应尽可能采用；

2）临床观察：

包括医生诊察和病人主诉，有些症状和体症还难以客观定量，离不开这类指标。

但因其往往受医生或病人主观因素的影响，故需要采用双盲法或按标准分等级等方法，保证疗效判定的客观准确。

2.安全性研究（毒理学研究）：

药物另一方面的影响是造成人体损害，因此临床药理学的另一重要任务是观察药物不良反应，寻找避免或减少不良反应的途径和方法。

对于药物临床试验中出现的不良事件，要仔细分析，区分与用药的关系，避免非用药因素对结果判断的影响。

新药Ⅰ期临床试验主要目的就是在健康受试者中观察药物不良反应（耐受性），其它各期临床试验均将安全性研究作为一项主要内容。

对于用药时出现的常见不良反应，相对比较容易研究，但是有两种情况则相当困难。

一是罕见不良反应，如发生率在1/万或更低时，在一般的临床试验很难观察到，需要在Ⅳ期临床试验或上市后药物不良反应监测中才可能发现。

二是潜伏期很长的不良反应，如药物引起子代生长发育的异常，这种情况往往难以从极为复杂的影响因素中确定药物所致的不良反应。

为了做好药物安全性研究，需要临床医师在日常医疗活动中随时注意药物不良反应，并按规定及时上报；还要收集文献资料，了解各种药物不良反应的报道，便于发现或避免一些较易忽略或罕见的不良反应。

3.药代学研究：

是利用体内药物浓度分析技术以及数学知识，定量测定和观察药物体内过程的特点，并可根据药物浓度变化规律，预测用药后体内浓度及疗效，指导用药方案的制定和调整。

药代学的发展很大程度上依靠仪器分析技术的进步、高效灵敏的新仪器的推广普及和计算机技术的应用。

药代学研究在临床上的应用主要有以下方面：

1）研究第一、二、三、五类化学药品新药的体内过程特点，Ⅰ期临床试验中在健康受试者中测定药代学参数；

2）研究第四类新药的生物等效性，对改变剂型、仿制药品等，可用相对生物利用度试验代替临床试验；

3）进行治疗药物监测（TDM），对于毒性大、血浆药物浓度个体差异大、疗效与血浆药物浓度依赖程度高等情况，通过监测药物血浆浓度并结合临床药效观察，指导临床制定或调整用药方案；

4）研究疾病对药物体内过程的影响；

5）研究药物相互作用、药物效应的个体差异等；

六.临床药理学的任务：

1.指导临床医生合理用药：

临床药理学知识的普及有利于提高药物治疗的水平和质量；

2.新药研究与评价（newdrugresearchandevaluation）：

是临床药理学研究的重点，每一个新药批准生产前都必须进行临床试验或人体生物利用度研究。

临床药理学研究应当在临床前动物试验中证实药物的有效性和安全性后，经药品监督管理部门审批，在指定的医疗单位按照《药品临床试验管理规范》的规定进行，观察药品在人体的疗效和不良反应做出适当的评价。

新药临床研究与评价应当根据两个主要原则：

①伦理学准则和②客观科学性要求，以保证受试者权益不受侵犯以及试验数据的真实性和可靠性。

3.药物不良反应监测（adversedrugreactionsurveillance）：

需要有大范围乃至全国范围的不良反应流行病学资料，为了解决这个问题，许多国家建立了本国或国际间的不良反应上报制度。

我国的不良反应报告制度正在建立和完善中，每个临床医师都有责任积极参与这项工作。

4.市场药物再评价（reevaluationofmarketingdrugs）：

是临床药理基地的一项经常性的工作。

一般有两种情况：

1）根据上市药物已存在的疗效不佳或毒性较大的问题，设计临床对比试验，以确定继续使用、有选择地使用或予以淘汰；

2）进行药物流行病学调查，在一定范围内有计划前瞻性地或回顾性地对比调研某一药物的疗效和不良反应，根据调研结果进行评审，决定是否淘汰或限制使用。

5.教学与培训

1）医学生教育：

对各类医学生开设临床药理学课程，普及临床药理学知识。

根据国际经验，临床药理学应作为一门必修课，开设于临床教学的最后一年内，学时为50-100。

多数学校在临床教学阶段，安排的临床药理学课程学时为40-50。

内容包括总论和各论两部分。

1总论主要介绍临床药理学的发展与任务，临床药理学的基本理论与研究方法，新药评价与临床试验等；

2各论则选择几类常用药物，结合药效学、药代学，重点讲授合理用药的原则与方法。

2）研究生培养：

包括临床药理专业硕士研究生和博士研究生培养。

3）临床药理研究骨干培训：

主要对象为临床医生、药理教师与从事临床药理研究的医学或药学研究人员，通过三个月至一年的专业技术培训，使其掌握规范化试验程序，提高临床药理学研究质量。

6.提供技术咨询与服务；

1）向药政领导部门提供技术与咨询服务

1完成规定的临床药理研究任务，提出研究报告；

2审阅新药申报资料，提出咨询意见；

3参加新药评审工作，在新药审批中发挥技术咨询作用；

4提供市场药物再评价研究报告或咨询意见；

5对有关药物不良反应、药物合理使用、细菌耐药性监测等情况提出技术报告；

2）向药品生产与研制部门提供技术与咨询服务

1根据新药临床药理研究合同，提供研究资料；

2提供新药临床药理研究信息；

3对市场药品的安全有效性提出再评价研究报告或咨询意见；

3）向临床医生提供技术与咨询服务

1向临床提供治疗药物血浓度监测服务或提供监测方法、分析监测结果等咨询服务；

2协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划，指导参加试验的医生和研究人员必须严格遵守临床研究计划；

3通过临床药理会诊，协助临床各科医生解决本专业疾病的诊断和治疗问题，包括药物不良反应的诊断与处理，指导临床合理用药；

4举办临床药理培训班，为临床医生知识更新提供技术服务。

组织临床医生参加临床药理专题讨论会，研讨各类药物的合理使用；

第二章新药研究及新药临床试验设计

一.Definitionofnewdrugs：

指我国未生产过的药品。

已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，也为新药。

二.Classificationofnewdrugs：

根据我国药物应用实际和新药管理要求，将新药分为三大类，每一类又各分为五类：

1.中药（传统药）

第一类：

中药材的人工制品；新发现的中药材及其制剂；中药材中提取的有效成分及其制剂；复方中提取的有效成分；

第二类：

中药注射剂；中药材新的药用部位及其制剂；中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂；

第三类：

新的中药复方制剂；以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂；从国外引种（或）引进养殖的习用进口药材及其制剂；

第四类：

改变剂型（或）改变给药途径的制剂；国内异地引种和野生变家养的动植物药材；

第五类：

增加新主治病症的药品；

2.化学药品（西药）

第一类：

首创的原料药及其制剂，包括：

通过合成（或）半合成的方法制成的原料药及其制剂；天然物质中提取的和（或）通过发酵提取的有效单体及其制剂；国外已有文献报道，尚未获得一国药品管理当局批准上市的化合物；

第二类：

已在国外获准生产上市，但未载入药典，我国也未进口的药品；用拆分、合成的方法首次制得的某一已知药物中的光学异构体及其制剂；国外尚未上市的由口服、外用或其他途径改变为注射途径给药者，或由局部用药改为全身给药者（如口服、吸入等制剂）；

第三类：

由化学药品新组成的复方制剂；由化学药品与中药新组成的复方制剂并以化学药品发挥主要作用者；由已上市的多组分药物制备为较少组分的原料药及其制剂；由动物或其组织、器官提取的新的多组分生化药品；

第四类：

国外药典收载的原料药及其制剂；我国已进口的原料药和（或）制剂（已有进口原料药制成的制剂，如国内研制其原料药及制剂，亦在此列）；用拆分或合成方法制得的某一已知药物中国外已获准上市的光学异构体及其制剂；改变已知盐类药物的酸根、碱基（或金属元素）制成的原料药及其制剂，此种改变不改变其药理作用，仅改变其理化性质（如溶解度、稳定性等），以适应贮存、制剂制造或临床用药的需要；国外已上市的复方制剂及改变剂型的药品；用进口原料药制成的制剂；改变剂型的药品；改变给药途径的药品（不包括第二类新药之3）；

第五类：

已上市药品增加新的适应症者，包括：

需延长用药周期和（或）增加剂量者；未改变或减少用药周期和（或）降低剂量者；国外已获准此适应症者；

3.生物制品

第一类：

国内外尚未批准上市的生物制品；

第二类：

国外已经批准上市，尚未列入药典或规程，我国也未进口的生物制品；

第三类：

疗效以生物制品为主的新复方制剂；工艺重大改革后的生物制品；

第四类：

国外药典或规程已收载的生物制品；已在我国批准进口注册的生物制品；改变剂型或给药途径的生物制品；

第五类：

增加适应症的生物制品；

三.新药研究的基本过程

1.临床前研究

1）药学研究：

确证药物的化学结构及其理化特性，制定合理的生产工艺，合理制定制剂组分并确认其稳定性，制定并说明质量检测标准；

2）主要药效学研究：

应当用体内体外两种以上实验方法获得证明，其中一种必须是整体的正常动物或动物病理模型。

量效关系研究是药效学研究的中心环节，在机体所能接受的不同剂量下，观察药物作用规律，同时与阴性对照（或称空白对照）或阳性对照药物进行比较。

一般而言，随着药量的增加药物作用增强，可用量效曲线表示，并可获得一些重要信息：

1当药物增加到一定剂量范围后，再加大剂量，效应并不成比例地增加，而可能出现毒性反应，称为最大效应，通常即为该药的最大耐受量；

2与已知同类药进行量效曲线比较，一般是比较产生同等效应所需剂量（效价）的大小，而不是判断相同剂量所产生效应的强弱；

3从该药最小有效剂量到最大耐受（最小中毒）剂量的范围，预测该药的安全度，也可用量效曲线斜率来表示；

3）一般药理学研究：

研究新药在主要药效作用以外的其它药理作用，可观察到有治疗价值的一些附加作用，也有助于了解新药的不良反应。

并包括以下内容：

1nervesystem：

观察给药后动物活动情况和行为变化；

2cardiovascularsystem：

观察给药后动物心率、心律、血压、ECG等有关变化；

3respiratorysystem：

观察给药后动物呼吸频率和幅度的变化；

4others：

如消化、泌尿生殖、内分泌、免疫等其它系统的指标；

4）药代学研究：

主要研究药物的吸收、生物利用度、体内分布、消除方式和速度。

通过检测给药后不同时间的血浓度，计算各项药代学参数；提供药物作用靶器官的浓度、分布特征、药物在体内保留时间和蓄积、药物生物转化及排泄器官及其排泄速率等；

5）毒理学研究：

其研究的任务在于回答药物安全剂量范围，即剂量和不良反应之间的关系。

一般要求至少选用两种敏感动物进行，所选用动物的药代学特点越接近人，试验就越有价值。

毒理学研究至少包括以下几方面：

1急性毒性试验：

对2种动物分别以2种给药途径进行试验，计算半数致死量（LD50），也可同时计算治疗指数；

2长期毒性试验：

对2种动物分别以3种剂量给药数月或更长，试验时间长短依据临床用药时间而定；

3局部用药毒性试验：

包括过敏、局部刺激、局部毒性等反应；

4对生殖的影响：

研究药物对动物的交配行为、繁殖、分娩及子代先天缺陷的影响，评价药物对生育力的影响，致畸作用及对围生期、产后期、泌乳期的影响；

5致癌作用：

用2种动物，试验2年或更长，进行血液学、组织学和解剖学研究，了解药物的致癌作用；

6致突变作用：

研究药物对细菌和哺乳类动物细胞的遗传学改变的作用；

7药物依赖试验：

包括生理依赖性（观察停药后的戒断症状）、精神依赖性试验；

2.申请临床研究

3.临床研究：

是新药研究的最关键步骤，包括临床试验与生物等效性试验。

1）Ⅰ期（phaseⅠ）临床试验：

是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

观察人体对于新药的耐受程度和药代学（pharmacokinetics），为制定给药方案提供依据。

2）Ⅱ期（phaseⅡ）临床试验：

是随机盲法对照临床试验，对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量。

3）Ⅲ期（phaseⅢ）临床试验：

是扩大的多中心临床试验，应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。

4）Ⅳ期（phaseⅣ）临床试验：

是新药上市后监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，注意罕见不良反应。

5）生物等效性试验：

包括生物利用度比较试验（相对生物利用度）和随机对照试验。

F=吸收入血的药物剂量（浓度）/给药剂量（浓度）×100%

相对生物利用度F=AUC（试）/AUC（标）（被试制剂与其参比制剂口服后的曲线下面积之比）

绝对生物利用度F=AUCPO/AUCIV（被试口服制剂与其静脉注射剂的曲线下面积之比）

4.申请生产和试生产

四.临床试验规范

1.Conceptofgoodclinicalpractice（GCP）：

是新药研究开发中所推行的一系列标准化规范——生产规范（goodmanufacturingpractice,GMP）、实验规范（goodlaboratorypractice,GLP）、临床试验规范（GCP）和上市后药物监督规范（goodpost-marketingsurveillancepractice,GPMSP）中的一种。

2.实施GCP的主要目的：

1）用赫尔辛基宣言原则指导医生进行人体生物医学研究，确保受试者的权益和隐私得到保护，不受损害；

2）确保新药临床研究结果数据准确，结果可信，对新药安全性和有效性做出正确评价，使合格药品上市，确保人民用药安全、有效；

3.实施药品临床试验规范所需的基本条件

1）选择合格的临床试验单位和研究人员：

应为国家药品监督管理局指定的临床药理基地，至少负责研究者所在单位应为临床药理基地。

试验研究者（investigator）是实施临床试验并对临床试验的质量和受试者的安全和权益的负责者。

研究者必须经过资格审查，具有合法行医资格和能力。

2）建立各单位的伦理委员会（ethicscommittee）：

是由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。

该委员会至少由5人组成，其中至少1人应从事非医药相关专业工作，至少1人来自其他单位，该委员会的组成和一切活动不应受到临床试验组织和实施者的干扰或影响；

3）试验前获得病人的知情同意书（informedconsent）：

是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。

研究者必须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其它治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。

4）制定符合GCP要求的临床试验方案（protocol）：

protocol是临床试验的主要文件，叙述试验的背景、理论基础和目的、试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。

5）建立标准化的标准操作程序（standardoperatingprocedure,SOP）：

为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准而详细的书面规程。

进行临床试验前应当根据本试验特点，制定符合GCP要求的标准操作程序。

尤其在多中心研究时，统一的标准化规定有利于结果的一致性。

6）进行正确的数据处理与统计分析：

数据管理的目的在于把得自受试者的数据迅速、完整无误地收入报告，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施做检查。

7）建立临床试验质控监督体系：

临床试验中所有观察结果和发现都应加以核实，以保证数据的可靠性，确保临床试验中各项结论是从原始数据而来。

五.临床试验

1.Ⅰ期（phaseⅠ）临床试验

1）试验前准备：

要有该新药临床试验的批文，该批新药质量合格证明，全部临床前研究资料，试验项目的方案，研究计划内容与要求等；

2）耐受性试验

1试验分组：

从初试最小剂量到最大剂量之间分若干组。

组间剂量距离视药物毒性大小和试验者的经验而定。

各个试验组剂量由小到大逐组进行，每组6-8人，不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。

2临床初试剂量的研究：

药物首次用于人体，需慎重确定剂量。

一般可按LD50的1/10～1/3，或狗、猴的最大耐受量的1/5～1/3来确定剂量，或按体表面积的比值计算：

式中Da、Db分别为动物或人体的药物总量，Sa、Sb分别为动物或人体的体表面积，Ka、Kb分别为动物或人体表面积比值常数，Wa、Wb分别为动物或人体的体重，人体及各种动物的K值为：

人12.3；狗11.6；猴11.8；兔12；大鼠10.5；小鼠10。

3确定最大试验剂量：

可采用同类药临床单项治疗量，当大剂量组仍无不良反应时，试验即可结束，当剂量