脓毒症时弥漫性血管内凝血汇总.docx

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脓毒症时弥漫性血管内凝血汇总

脓毒症时弥漫性血管内凝血（DIC）的临床进展

发布日期：

2012-05-15

脓毒症时弥漫性血管内凝血（DIC）的临床进展

苏磊

弥漫性血管内凝血（Disseminatedintravascularcoagulation，DIC）是机体止凝血机制失衡、凝血系统功能衰竭的一种临床综合征，以全身凝血系统的过度激活、纤溶系统的严重紊乱、多个器官内微血栓形成等为特征，病人可因出现广泛出血和多器官功能衰竭而死亡。

临床上可由创伤、感染、病理产科、恶性肿瘤等原因所诱发。

其中感染导致的脓毒症是DIC高发的原因之一。

脓毒症的发病特点是单核巨噬细胞介导的非特异性炎症反应失控和内皮细胞为枢纽的凝血功能紊乱，具体表现为失控的炎症反应，同时伴有凝血激活和抗凝与纤溶系统受损，说明脓毒症起病时就存在凝血系统功能紊乱的基础。

最终是否发展成为DIC受多种激活和调控机制的影响。

临床上脓毒症病人一旦出现DIC的死亡率极高，故一直受到特殊关注，本文就该主题的临床进展和存在问题做一些介绍。

1、关于脓毒症合并DIC的发病机制与临床进程

1.1细胞学改变的核心机制与特征

从细胞层面上讲，血管内皮细胞、单核巨噬细胞和血小板在凝血激活、功能紊乱的过程中起着核心作用。

在严重感染、内毒素刺激和炎症失控的基础上，彼此相互影响、调控制约。

一旦正常生理状态下的凝血机制受损，临床上会出现微血栓形成、脏器损伤或者广泛出血。

研究表明，脓毒症导致凝血功能障碍存在特异性，以此为基础的DIC临床上有特定的途径和表现，多数有别于其他病因导致的DIC，如创伤性DIC（8、4?

），病理性妊娠、恶性肿瘤等类似情况。

因此，了解由脓毒症所诱发的相关机制有助于认识临床表现。

由于途径繁多、内容庞杂，本文不做进一步描述。

1.2激活路径的再认识

正常生理状态下的凝血过程是通过内源性途径或外源性途径使X因子（FX）激活成Xa因子（FXa），形成凝血酶原激活物，凝血酶原激活成凝血酶，最后纤维蛋白原转变成纤维蛋白。

外源性凝血途径主要是组织损伤后内皮细胞表达组织因子释放入血，在钙离子的存在条件下，与因子Ⅶ或因子Ⅶa形成复合物，直接或选择性通过因子IXa介导激活成FXa；内源性凝血途径指内皮完整性破坏，因子Ⅸ与带负电荷的胶原接触激活，转变为因子Ⅻa，激活因子Ⅺ，与钙离子协同激活因子Ⅸ，继而与Ca2+、因子Ⅷa、PF3共同形成复合物，使FX激活为FXa。

传统观念认为脓毒症凝血功能障碍可能主要是内源性凝血途径启动导致的凝血激活，而最近的研究发现脓毒症中内皮细胞释放的组织因子导致外源性凝血激活占主导因素,这为纠正脓毒症凝血障碍的临床治疗提供了新的思路和方法。

理论上阻断外源性凝血激活可从源头上治疗脓毒症合并凝血功能障碍，近年来几项大型多中心的临床研究后面会详加介绍。

1.3凝血系统紊乱的中心环节

在凝血共同途径中有几步重要的正反馈调节，有效地放大了内、外源性凝血途径的作用。

其中凝血酶的形成是整个凝血效应的中心环节，凝血酶（因子Ⅱa）形成后，不仅使纤维蛋白原分解为纤维蛋白以构成血凝块，还可反馈激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、以及凝血酶原（因子Ⅱ）。

凝血酶又能促使血小板发生聚集和释放，刺激血小板收缩蛋白引起血块退缩。

因此足够的凝血酶可极大地加速凝血过程，甚至造成大量凝血因子相继酶解激活的瀑布效应和DIC的发生。

正常人1ml血浆含凝血酶原约300单位，如全部激活，这10ml血浆在凝血时生成的凝血酶就足以使全身血液凝固。

说明正常人血浆中有很强的抗凝血酶活性。

机体的抗凝系统主要由抗凝血酶、蛋白C和重组组织因子（TFPI）组成，脓毒症中这三大系统严重受损，是脓毒症患者凝血功能障碍的主要发病机制之一（40）。

①抗凝血酶（AT）是凝血酶和因子Xa的主要抑制剂。

脓毒症中抗凝血酶的数量和功能显著下调，多种影响因素包括：

肝功能受损时AT合成数量减少；活化的中性粒细胞分泌弹性蛋白酶等不断降解AT；凝血酶复合物的生成进行性消耗AT；促炎因子引起内皮细胞表面粘多糖合成减少引起AT功能降低（）。

脓毒症病人AT水平显著下降和预后不良有关（）。

虽然Kyβersept的研究发现针对性治疗不能改善脓毒症病人的死亡率（），但亚组分析发现抗凝血酶的替代治疗对DIC病人或没有连续使用肝素的病人可能有效（）。

②蛋白C系统是另一种具有抗凝作用的血浆蛋白。

在脓毒症的发病中的作用越来越受到重视（），一方面可通过抑制凝血因子VIII和V的激活达到抗凝作用，还可和PAI-1和凝血酶激活纤溶抑制剂（TAFI）作用起到促纤溶的作用。

脓毒症中肝功能障碍可引起蛋白C和蛋白S合成减少；维生素K代谢紊乱导致蛋白C半衰期缩短，消耗增加；蛋白溶解酶如中性粒细胞弹性蛋白酶等引起蛋白C酶原水平低；被特异性或非特异性抑制剂失活，或内皮细胞表面凝血酶调节素（TM）和EPCR功能下调引起蛋白C激活减少；同时PAI-1水平升高可抑制蛋白C活性；血清中60%的蛋白S和补体调节蛋白C4b结合蛋白（C4bΒP）形成复合物，炎症的急性期反应引起C4βΒP水平升高，游离的蛋白S缺乏，可能进一步下调蛋白C系统功能（）。

蛋白C系统下调和器官功能障碍有关，是脓毒症患者预后不良的独立预测指标（）。

③TFPI是丝氨酸蛋白酶抑制蛋白，是主要的组织因子-因子VIIa复合物的抑制剂，可通过组织因子VIIa复合物结合Xa因子来抑制X因子的激活，是外源性凝血激活的重要调节系统（）。

动物试验发现TFPI缺陷可引起DIC和重症脓毒症，补充TFPI可缓解病情，改善存活率（）。

Optimist临床研究（）发现给予重组的TFPI可阻断炎症诱导的凝血酶生成，调节组织因子介导的凝血反应，改善存活率，然而还没有大型临床研究进一步证实。

1.4纤溶系统功能下调与“关键桥梁”

纤溶的作用是对抗血栓形成，基本过程分为纤溶酶原的激活和纤维蛋白降解两部分，主要有（）四种成分参与。

功能下调的后果？

。

炎症介质如TNF-A和IL-1β等可调节血浆酶原的激活和抑制，刺激血管内皮细胞释放储存的血浆酶原激活物，包括组织因子血浆酶原激活剂（t-PA）和尿激酶血浆酶原激活剂（u-PA），将纤溶酶原转化成纤溶酶。

PAI-1是主要的血浆酶原激活剂的抑制剂，由内皮细胞和肝脏合成，竞争性和tPA和uPA结合，拮抗血浆酶原的激活和随后的血浆酶生成（）。

动物试验观察到tPA或uPA缺乏的小鼠在内毒素刺激可出现广泛的纤维蛋白沉积，而在PAI-1缺乏的小鼠没有观察到这一现象（）。

事实上脓毒症中炎症和凝血两大系统联系非常紧密，炎症介质不仅能诱导凝血激活，调节促凝、抗凝和纤溶系统。

凝血系统也影响和调节促炎/抗炎反应和炎症介质的生成和释放。

PAR系统是连接炎症和凝血的关键桥梁（）。

由PAR-1到4组成，主要位于内皮细胞、单核细胞、血小板、成纤维细胞和平滑肌细胞的脉管系统。

可通过蛋白酶的蛋白溶解而崩解为凝血酶、VIIa因子或APC，然后根据不同类型的PAR和配基类型产生复杂的细胞内信号传导，调节促炎介质RNA表达。

PAR1、3、4是凝血酶受体，PAR-1可作为组织因子-因子VIIa复合物和因子Xa的受体。

PAR-2不能结合凝血酶，但可以被组织因子-因子VIIa复合物和因子Xa激活。

凝血酶和细胞受体结合，可产生多种细胞因子和增长因子。

组织因子-因子VIIa复合物和PAR-2结合，可使巨噬细胞生成活性氧簇，表达MHCII和细胞粘附分子，上调炎症反应，而且还可影响中性粒细胞的浸润和促炎细胞因子（TNF-a和IL-1β）的表达，已通过动物试验证实（）。

1.5微血栓形成

脓毒症中组织因子的表达引起促凝通路上调，生理性抗凝机制（抗凝血酶、蛋白C和TFPI）受损，PAI-1拮抗凝血酶原的激活和凝血酶的生成等等均可引起体内凝血/纤溶系统的紊乱，纤维沉积，随着凝血功能的进一步恶化，微循环广泛纤维沉积，引起血管阻塞，组织低灌注，最终导致肾、肺、肠道和肝等器官功能障碍，甚至死亡。

动物试验中给予小鼠注射LPS可引起肾、肝和心脏广泛纤维沉积，狒狒模型中可发现脾、肝窦和肾小球广泛纤维沉积。

1.6临床进程

脓毒症凝血功能障碍的临床进程可分为四个时段：

①生理性凝血的系统激活；②隐匿性DIC（非显性DIC，pre-DIC）；③短暂的消耗性凝血病；④显性DIC（消耗性凝血病）或紫癜（）。

生理性凝血的系统激活阶段主要表现为炎症刺激引起凝血系统的激活。

大部分情况下不会表现出临床凝血异常，但凝血的敏感性分子标记物，如D二聚体，促凝血酶碎片1+2或凝血酶-抗凝血酶复合物等水平增加。

大部分患者的全身凝血指标正常，同时抗凝系统如抗凝血酶或蛋白C系统也维持正常（）。

隐匿性DIC阶段主要表现为血管内大量纤维蛋白形成，引起微循环阻塞，器官损伤坏死，大血管血栓形成（深静脉血栓、肺栓塞，中风或外周血管栓塞）。

主要是由于抗凝机制功能低下，特别是抗凝血酶和蛋白C系统功能下调时引起凝血失控导致。

实验室检查表现为凝血激活时间等指标显著增加，但整体指标可正常。

暂时性消耗性凝血病阶段，如果炎症刺激持续存在，凝血活性的蛋白消耗和肝脏合成失衡，抗凝机制进一步消耗受损，凝血瀑布异常放大，生成游离的循环凝血酶（凝血酶血症），激活血小板、内皮细胞、单核细胞和加速凝血通路从而进一步加剧凝血异常。

如果通过去除原因中止炎症刺激，凝血网络可以自我控制紊乱，几小时或几天内可自行纠正凝血病。

其实验室结果表现为PT延长（百分比显示可下降），早期症状提示凝血因子进行性消耗。

因为VII因子半衰期短，可通过促凝血酶时间检测VII因子的消耗。

血小板计数减少，抗凝系统功能下调。

其中蛋白C水平较抗凝血酶水平更为敏感，因为蛋白C的半衰期更短。

大量纤维蛋白的生成引起血浆纤溶蛋白原水平降低。

然而纤维蛋白是急性期反应物，脓毒症和炎症时水平通常升高。

因此脓毒症和炎症时即使正常的纤维蛋白原水平反应纤维蛋白原正处于消耗阶段（）。

可以考虑使用其他的急性期反应物如CRP，PCT和IL-6来评估纤维蛋白原的消耗。

发生显性DIC的情况是较少的。

这一阶段主要表现为抗凝系统崩溃，抗凝血酶和蛋白C水平显著降低，引起凝血失控，消耗大量凝血因子和血小板，导致严重出血。

凝血检测结果可能延长到检测不出（）。

此时非常显著的症状是紫癜，主要为皮肤损伤，小血管和毛细血管血栓，引起坏死和继发出血。

病变周围有显著的炎症区域界线。

虽然这些皮肤损伤很明显，但它是一个全身性疾病，还可在其他器官的血管床上出现类似的病变。

大多数损伤都伴随进展非常迅速的严重凝血病，起初表现为血栓和坏死，然后转化为消耗性凝血病（DIC）（）。

。

对临床意义的怀疑！

2.关于脓毒症时DIC监测指标

理想指标：

①早期预警；②病程动态观察；③指导治疗。

2.1传统指标的临床意义

到目前为止，全世界尚无单一的特异的DIC监测指标。

临床上脓毒症并DIC时也沿用多种常规凝血指标进行监测，常用的指标包括PLT计数、PT及APTT、TT、FIB、D-二聚体等，其在脓毒症凝血监测中的意义如下：

PLT计数：

正常参考值100~300×109/L，是对血小板量的体现，不能代表血小板功能，可一定程度反映凝血物质消耗，但血小板数量的减少受感染本身骨髓抑制的影响，因此对诊断脓毒症早期DIC缺乏特异性。

脓毒症时血小板数量减少程度与脓毒症的严重程度及脓毒症死亡率成正相关。

，

PT及APTT：

分别反映外源性或内源性系统凝血因子总的凝血状况，二者敏感性均较差，急性DIC时阳性率分别为75%和50-70%。

原因是脓毒症DIC早期，凝血因子的活化可能导致PT及APTT处于正常。

TT：

是将标准化凝血酶加入受检血浆，观察血浆凝固时间。

正常值为16~18s。

延长5S提示纤维蛋白原降低或有质的异常。

FIB：

在受检血浆中加入一定量凝血酶，后者使血浆中的纤维蛋白原转变为纤维蛋白，通过比浊原理计算FIB的含量。

正常参考值2~4g/L。

由于脓毒症时炎症反应等可致纤维蛋白原增加，故敏感性较低。

纤维蛋白裂解产物（FDP）和D-二聚体：

是纤维蛋白降解的产物，反映血管内纤维蛋白形成及纤溶亢进。

D-二聚体是纤维蛋白水解后产生的特异性降解产物，其水平升高代表存在继发性纤溶亢进。

上述最重要的指标是PLT计数和D-二聚体，它们分别反映脓毒症DIC的两个基本变化：

凝血物质消耗和继发性纤溶，并构成临床凝血监测的核心。

但是，以上指标对于脓毒症DIC早期高凝状况监测及诊断仍欠敏感，且仅反映了部分阶段的凝血状况，对纤维蛋白原转化、血小板功能及纤维溶解过程缺乏全面的评估，无法指导临床输血、抗凝及抗纤溶的治疗。

2.2新指标的临床意义

脓毒症DIC的病程进展受凝血激活、抗凝及纤溶受损机制的综合调控而表现不同，其三方面过程的特异性作用因子及产物的监测可以提高脓毒症DIC的早期诊断。

同时，近年的研究在脓毒症凝血功能障碍的机制方面有了较大进展，围绕脓毒症内皮细胞激活、炎症激活及凝血紊乱的相互作用，部分分子标记有望进一步提高临床的诊断率和指导预后判断。

重要的分子标记物如下：

反映凝血激活：

如凝血酶一抗凝血酶复合物（TAT）和凝血酶原碎片1+2（F1+2），是凝血激活的早期特异性指标。

纤维蛋白肽A（FPA）有助于早期监测凝血酶形成及凝血酶介导的纤维蛋白原转化为纤维蛋白。

反映抗凝抑制：

主要包括抗凝血酶（AT）和组织因子途径抑制物（TFPI）、蛋白C（PC）。

在脓毒症时AT水平是下降的，众多的前瞻性研究表明AT水平的下降和高病死率相关。

TFPI是体内最重要的外源性凝血途径抑制物，脓毒症并DIC时患者体内血浆TFPI水平是轻度降低，甚至是升高的，其机制尚不清楚。

同时，脓毒症时多种机制可破坏PC系统，蛋白C水平比抗凝血酶水平更敏感。

研究认为，PC水平下降诊断重症感染患者和感染性休克患者分别早于临床诊断16h和12h。

反映纤溶抑制：

脓毒症时过度激活的凝血是和纤溶系统的抑制相伴随的，急性炎症期纤溶酶原的激活导致的促纤溶效应很快被迟发而持久的纤溶抑制所中和。

脓毒症及脓毒性休克患者往往表现为血浆组织型纤溶酶原激活物（tPA）减少和纤溶酶原激活物抑制物1（PAI1）水平增加。

可溶性内皮激活介质：

炎症及内毒素导致内皮细胞受到刺激或损伤时，内皮细胞可释放血管性假血友病因子（vWF）、可溶性血栓调节素（sTM）、可溶性黏附分子（E-选择素、细胞间粘附分子-1和血管细胞粘附分子-1）、内皮素（ET）等到血浆中或血管内皮下，可作为内皮细胞损伤的特异指标，，并提示与脓毒症预后密切相关。

近年研究还发现，血管生成素-2（Ang-2）可能是反映脓毒症患者内皮细胞功能及判断预后的重要的生物标记物。

研究显示脓毒症患者Ang-2水平增高与疾病严重程度和内皮细胞活化程度呈正相关，与内皮细胞一氧化氮生物利用率呈负相关。

内皮细胞标记物：

包括循环内皮细胞（CEC）、循环内皮祖细胞（cEPCs）和内皮细胞微粒（EMP），能直接而特异性地反映内皮细胞的脱落性损伤。

近年有证据表明，cEPCs不仅在血管损伤，而且在重症感染的内皮细胞重建中起关键作用。

脓毒症患者cEPCs水平较健康个体增高4倍，在脓毒症发生后6h即明显升高，72h达峰值，脓毒症患者cEPCs比例与存活率呈正相关。

因此，监测脓毒症患者外周血cEPCs有助于早期诊断并判断预后。

2.6炎症指标：

除IL-6和TNF-α水平变化能够有助于对脓毒症的诊断外，蛋白酶激活受体（proteaseactivatedreceptors,PARs）是G蛋白偶联的血管受体，对提示脓毒症凝血激活有重要价值。

脓毒症时，PAR1被凝血酶激活，使内皮细胞产生与细胞粘附和跨内皮细胞迁移相关的介质，使TF和vWF表达上调，进一步促进凝血，。

但是，尽管上述各种分子标记物对于脓毒症DIC的诊断和预后具有重要价值，但上述指标的检测尚局限于大型的凝血监测中心，有待进一步应用于临床。

2.3全凝血监测的比较

临床常规凝血检测只能体现凝血机制的某一独立的方面，不能判断的DIC凝血异常的具体原因。

全血凝血监测包括凝血/血栓弹性扫描仪（TEG）及Sienco凝血及血小板分析仪，可以快速敏感地监测全血凝血的动态过程，反映从最初凝血因子激活和纤维蛋白形成、血块退缩到最后血块溶解的全部过程，准确判断DIC的临床过程及指导治疗。

Sienco血凝仪在纤维素形成早期即可检测到血液粘滞度改变，而不是在凝血块形成后才检测到血块强度变化，而且对血小板功能的检测灵敏，是唯一能对血小板功能准确定量的检测。

与常规凝血检测比较，可更早更全面评估抗凝因子、纤维蛋白、血小板功能和纤溶系统等变化来指导治疗，而且受血液稀释的影响小，对预后也有判断意义。

因此，从理论上更适用于脓毒症DIC各阶段的诊断和治疗的监测。

其参数包括：

①ACT（SonAct，激活凝血时间）血液标本保持液态的时间，主要反映凝血因子的功能。

②CR（clotrate，凝血速率），反映纤维蛋白形成的速率，间接反映纤维蛋白原的水平，较临床上纤维蛋白原数量监测更准确。

③PF（plateletfunction,血小板功能），是目前唯一能对血小板功能准确定量的检测。

TEG技术近年已广泛用于止血机能异常的诊断，，。

Spiel等用TEG监测到健康志愿者注射内毒素后短暂的高凝状况，同时伴有血浆凝血激活标记物F1+2的显著升高。

但Daudel等研究结果并未发现TEG在严重脓毒症及脓毒性休克患者早期高凝状态监测中具有高敏感性。

因此，TEG对脓毒症DIC患者早期诊断的敏感性和特异性以及其对治疗的指导价值尚需进一步研究。

TEG主要参数包括：

①R：

反应时间，R值增加可能是由于凝血因子缺乏、抗凝状态（肝素化）或严重的低纤维蛋白原血症，R值缩短可出现于高凝综合征。

②K：

血块形成时间，代表纤维蛋白形成和交叉连接导致血栓形成后获得固定的弹性粘度所需的时间。

它受内源性凝血因子活性、纤维蛋白原和血小板的影响。

③Alpha角度（α°）：

TEG扫描图中从R到K值形成的斜角。

它表示固态血栓形成的速度。

该值减小见于低纤维蛋白原血症和血小板减少症。

④最大幅度（MA）：

TEG描记图上的最大宽幅度，反映纤维蛋白血栓形成的绝对强度，它直接反映纤维蛋白和血小板的最大动力性质。

血小板质或量的异常都会影响到MA值。

⑤A60：

扫描图上MA波幅后60min处的波幅，测量血栓的溶解或退缩。

⑥血栓溶解指数（CLI）：

A60/MA×100（%），反映血栓溶解导致血凝块完整性的消失的速度。

两者的评价及意义

3.关于脓毒症时DIC的诊断标准

3.1是否有专用的诊断标准？

由于脓毒症DIC的机制尚未明确，亦缺乏相关流行病学资料及特异性监测指标，目前尚无脓毒症DIC的专一诊断标准。

脓毒症DIC的诊断需结合经典的DIC诊断标准及脓毒症患者的基础疾病、临床表现、炎症反应程度进行动态的综合分析。

3.2“广义”的诊断标准应用于脓毒症的临床意义

目前临床有代表性的DIC诊断标准有：

日本卫生福利部（JMHW）评价系统、国际血栓与止血委员会（ISTH）显性DIC和非显性DIC评分标准、日本危重病协会（JAAM）评分系统及其校正评分系统。

其共同点为均采用了常规止血试验，在临床上易于推广，动态分析了凝血过程，符合DIC的动态发展的病理生理过程。

但由于各评分系统对DIC的认识不同而提出，各个评分标准侧重点略有不同，对于脓毒症预后判断的价值亦有差异。

1.JMHW1987年提出的诊断评分系统（）主要建立于基础疾病的存在、出血、器官衰竭和综合凝血试验的基础上，将基础疾病、出血、器官衰竭及各项凝血指标按权重不同赋值，最后根据总得分值判断DIC的存在。

此评分系统不仅被日本官方确定为DIC诊断的标准，同时也是被公认为较为适用于炎症和创伤性疾病并DIC的诊断标准。

2.2001年ISTH提出了新的DIC概念及DIC诊断评分系统（），该系统以存在已知与DIC相关的潜在疾患是应用该计算法的先决条件，提议由延长的PT、减低的血小板数和纤维蛋白原和增高的纤维蛋白（原）裂解的相关的标记（即D2二聚体或FDP）≥5分的累计积分为显性DIC诊断标准。

ISTH的显性DIC积分显示对感染和非感染病因是敏感的，其敏感度为91%，特异性为97%。

研究证明增加的DIC积分和死亡率之间呈强相关，已证实每个DIC的点数增加死亡的可能性

为1.25～1.29。

该评分系统研究显示败血症并DIC患者死亡率为43%，比无DIC患者27%显著为高，对预示脓毒症死亡率具有较好的预后价值[]。

3.2006年JAAM提出了JAAMDIC诊断评分系统（，与ISTH显性标准及JMHW标准相比，JAAMDIC标准采用SIRS标准并对其进行赋值取代前两种标准中的基础疾病及临床症状体征，实验室检查方面主要选择常规凝血试验，并根据凝血紊乱的严重程度对其进行赋值，它以血小板减少率（24h内血小板降低>50%得3分，降低>30%得1分）代替血小板计数，进一步反应DIC动态的病理生理变化。

研究显示超过50%的根据JAAM标准诊断的脓毒症合并DIC患者在28d内死亡，而这些患者在最初的3d是无法利用ISTH的DIC标准进行鉴别的，提示ISTH关于DIC的诊断标准对诊断脓毒症患者早期DIC敏感性不足[]。

Singh等研究表明，JAAM评分与ISTH显性DIC评分比较，对于严重脓毒症及脓毒性休克患者早期DIC诊断阳性率显著提高，但对于脓毒症严重程度无危险分层及预后的判断的价值。

建议：

我国

4.关于脓毒症合并DIC的治疗

4.1去除病因

脓毒症合并凝血功能障碍目前主要是根据2008年SCCM制定的的指南进行治疗，去除病因，控制感染，降低全身炎症介质水平，从源头上去除凝血激活的启动和放大因素。

例如EGDT、确诊病原学、适当足量的抗生素治疗、明确控制感染源、扩容补液、呼吸机辅助呼吸等对症支持治疗，近几年还常配合高通量血滤等降低全身炎症介质，调节凝血功能。

蛋白C与DIC的发病机制密切相关，同时也是机体重要的生理性抗凝物质之一。

重组人类活化蛋白C（rhAPC）已被证实应用于重症脓毒症的治疗（）。

接受APC治疗的患者可显著降低D二聚体和IL-6的水平，提示可改善脓毒症患者的凝血激活和炎症反应。

意大利2011年DIC指南建议重症脓毒症/感染性休克合并DIC患者，APACHE2>25（至少2个器官功能代偿），推荐使用APC（）。

然而Martí-CarvajalAJ的综述（）总结发现APC不能改善患者的28天死亡率，还可显著增加出血风险。

最新的多国Prowess-Shock研究（）也发现APC对比安慰剂不能改善患者的死亡率。

因此APC公司2011年11月已经将drotrecoginalfa退出市场。

目前意大利仍在进行APC对重症脓毒症和免疫抑制的儿童凝血和炎症参数影响的研究（PICCHE研究（儿科重症蛋白C止血研究））。

4.2纠正DIC？

2009年英国DIC治疗指南（）强调针对原发病的治疗是终止DIC病理过程的最关键措施。

非显性DIC阶段（pre-DIC阶段）若能迅速去除或控制病因，患者可自行纠正凝血功能紊乱（）。

但多数情况下，相应的支持治疗，特别是纠正凝血功能紊乱的治疗是缓解疾病的重要措施。

目前国际上尚无特异性针对脓毒症合并DIC的治疗。

根据临床经验和实验室的研究进展，治疗可分为替代治疗、抗凝治疗和抗纤溶治疗几大方面。

替代治疗主要根据临床状况来决定。

如果患者有活动性出血，或有高度出血风险，或需要进行创伤性诊疗，都是替代治疗的适应范围。

替代治疗是否有效主要依靠观察出血症状的改善情况，并反复监测血小板计数和凝血相关实验（）。

可相应补充血小板、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物浓缩剂、纤维蛋白原浓缩剂和冷沉淀以及人类重组FⅦa。

补充血小板在血小板生成减少或消耗增多引起的血小板减少患者效果良好，但是在血小板破坏增加（例如免疫性血小板