糖尿病患者微血管病变的影响因素研究.docx

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糖尿病患者微血管病变的影响因素研究

型糖尿病患者微血管病变的影响因素研究

摘要

目的：

检测2型糖尿病患者的血脂、血压、血糖等指标，探讨与糖尿病微血管病变的关系，为糖尿病微血管并发症的预防及治疗提供参考依据。

方法：

收集2012年7月至2013年11月在广西医科大学第一附属医院内分泌代谢病科住院的256例2型糖尿病患者的住院资料，分别收集性别、年龄（岁）、病程（年）、吸烟史、血压、BMI等一般指标，空腹抽血测所有患者的FBG、PBG、HbA1C、TG、TC、LDL、HDL、UA、CR，血糖控制平稳后连续留两次24小时尿，测24小时尿微量白蛋白（MAU），MAU≥30mg/24h，排除其他原因引起的肾病，为糖尿病肾病。

所有患者均散瞳后进行眼底检查及眼底荧光造影检查。

分为有微血管病变组和无微血管病变组，有微血管病变组指单纯有糖尿病视网膜病变或单纯有肾病或两者皆有,无微血管并发症组为排除微血管病变的2型糖尿病组。

统计学方法选用SPSS16.0统计软件处理，正态分布的计量资料选用T检验，非正态分布的计量资料选用秩和检验，计数资料选用卡方检验，以微血管病变为因变量行二元logistic回归分析糖尿病微血管病变的危险因素，P<0.05表示有统计学意义。

结果：

1、本研究中117例有糖尿病微血管病变，139例无微血管病变，在微血管病变组中单纯有糖尿病肾病者84例（32.81%），单纯有糖尿病视网膜病变者68例（26.56%），两者皆有的35例（13.67%）。

采用单因素分析，在病程、SBP、HbA1C、HDL、LDL、TG、24hMAU、CR、UA、吸烟史方面比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

在性别、年龄、BMI、DBP、FBG、PBG、TC方面比较两组无统计学意义。

2、以病程分组（<5年，5-10年，>10年）进行卡方检验，比较糖尿病微血管病变的构成情况，病程<5年的微血管病变比例为31.97％，5-10年的比例为53.96％，>10年的比例为78.26％，组间比较有统计学意义。

3、以微血管病变为因变量的logistic回归分析结果显示：

病程、SBP、UA、吸烟史为2型糖尿病微血管病变患者的危险因素（P<0.05）。

结论：

1、2型糖尿病微血管病变患者的血糖、血脂、血压、血尿酸水平高于无微血管病变患者。

2、病程长，高收缩压，高尿酸的2型糖尿病患者，微血管病变发生的越多。

3、病程、SBP、UA可能是2型糖尿病微血管并发症患者的危险因素。

其中，SBP、UA可能对肾病的发生影响较显著，而病程、UA、吸烟对眼病的影响较大。

关键词：

2型糖尿病微血管病变，糖尿病视网膜病变，糖尿病肾病，危险因素

INFLUENCINGFACTORSOFTYPE2

DIABETESMICROANGIOPATHY

ABSTRACT

Objective:

Toexploretherelationshipwithdiabeticmicroangiopathy,andprovidereferenceforthepreventionandtreatmentofdiabeticmicrovascularcomplications,detectedtype2diabeteswithbloodlipids,bloodpressure,bloodsugarotherindicator.

Method:

Collected256casesfromJuly2012toNovember2013attheFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,EndocrineandMetabolicDiseasesinpatientclinicaldatainpatientswithtype2diabetes,collectedgender,age（years）,duration（years）,smokinghistory,bloodpressureandBMI,fastingbloodtestforallpatientswithFBG,PBG,HbA1C,TG,TC,LDL,HDL,UA,CR.Aftercontrollingbloodsugarsteadyandcontinuousstaytwodaysinurine,measured24hoursMAU,MAU≥30mg/24hisdiabeticnephropathy,excludingothercausesofkidneydisease.Allpatientsunderwentfundusexaminationandfundusfluoresceinangiographyafterdilation.Accordingtowhethermicrovasculardisease,dividedintotwogroups,theremicroangiopathymeansasimplediabeticretinopathyordiabeticnephropathyorboth,withoutgroupwasexcludedmicrovascularcomplicationsoftype2diabetesmicrovasculardiseasegroup.StatisticalmethodsusingSPSS16.0statisticalanalysissoftwaretoprocessit,tomeetthenormallineofT-testmeasurementdata,measurementdatadonotmeetthenormalrowranksumtest,countdatausingthechi-squaretest.Withorwithoutmicrovasculardiseaseasthedependentvariableinbinarylogisticregression,analysisingofriskfactorsfordiabeticmicroangiopathy,withP<0.05wasconsideredstatisticallysignificant.

Result:

1.Inthisstudy,diabeticmicroangiopathygroupof117patientsandwithoutmicroangiopathy139cases,microangiopathywhohadsimplediabeticnephropathy,in84cases（32.81%）,simplediabeticretinopathyin68patients（26.56%）,bothdiabeticretinopathyandnephropathydisease,in35cases（13.67%）.Singlefactoranalysis,comparisoninthecourse,SBP,HbA1C,HDL,LDL,TG,24-hoururinaryalbumin,CR,UA,smokinghistory,thedifferencewasstatisticallysignificant（P<0.05）,gender,age,BMI,DBP,FBG,PBG,TCshowednostatisticallysignificant.

2.Groupswithdifferentduration（<5years,5-10years,>10years）inchi-squaretest,theincidenceofdiabeticmicroangiopathy:

duration<5yearstheproportionof31.97%,5-10years,theproportionof53.96%,>10yearstheproportionof78.26%,wasstatisticallysignificantbetweenthetwogroups.

3.Withorwithoutmicrovasculardiseaseasthedependentvariableinbivariatelogisticregressionanalysisshowed:

duration,SBP,UA,smokinghistoryweretheriskfactorsintype2diabetesmicrovasculardisease（P<0.05）.

Conclusion:

1.Type2diabetesmicrovasculardiseaseofbloodsugar,bloodlipids,bloodpressure,blooduricacidlevelswerehigherthanthosewithoutmicrovasculardiseasepatients.

2.Longerduration,highsystolicbloodpressure,highuricacidinpatientswithtype2diabetes,themoremicrovasculardiseaseoccurred.

3.Duration,SBP,UAcouldbetheriskfactorsoftype2diabetesmicrovasculardisease.Which,SBP,UAmayaffecttheoccurrenceofnephropathymoresignificant,whileduration,UA,smokingmayaffectthediabeticretinopathymoresignificant.

KEYWORDS:

type2diabeticmicroangiopathy,diabeticretinopathy,diabeticnephropathy,riskfactors

综述

糖尿病微血管病变相关危险因素研究

2010年对中国成年人糖尿病（DiabetesMellitus,DM）横断面调查[1]显示：

中国成年人糖尿病的患病率为11.6％（男性12.1％，女性11.0％），糖尿病前期的患病率为50.1％（男性52.1％，女性为48.1％），其中仅25.8％接受糖尿病治疗，以及治疗者中只有39.7％的患者血糖控制达标（HbA1C<7％），约70%的糖尿病患者未被诊断。

根据IDF的最新统计，在2013年中国糖尿病的患病人数高达98400000，居世界首位，2035年，中国糖尿病患者的数量将达到143000000。

中国现已成为糖尿病人口大国，如果不加以控制，将严重威胁中国社会与公共卫生。

Gupta[2]等人研究在无症状的2型糖尿病人中，微血管病变的发生率为32.55％。

现将糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病的危险因素进行综述，为防治糖尿病微血管病变的发生和发展提供理论依据。

1.糖尿病视网膜病变的流行病学及分期

糖尿病视网膜病变（DiabeticRetinopathy,DR）是发达国家成年人失明的主要原因。

我国糖尿病患者中DR的患病率达44%~51.3%。

按病变的严重程度分为背景期糖尿病性视网膜病变和增生期糖尿病性视网膜病变。

1985年中华医学会眼科学分会将其分为六期[3]：

I期：

微血管瘤、小出血点；II期：

硬性渗出；III期：

棉絮状软性渗出；IV期：

新生血管生成、玻璃体出血；V期：

纤维血管增生、玻璃体机化；VI期：

牵拉性视网膜脱离而失明。

2.糖尿病肾病的流行病学及分期

糖尿病肾病（DiabeticNephropathy,DN）是糖尿病引起的肾损害，主要表现为持续性的尿蛋白，在1型糖尿病患者死因中占首位，也是导致终末期肾衰竭的主要原因。

DN在终末期肾病患者中比例：

美国为42.8%，德国为36.1%，瑞典为25%，澳大利亚为22%，日本为28%，中国为15%。

糖尿病肾病按其发生、发展可分为五期[3]：

I期：

肾脏入球小动脉扩张，肾血浆流量增加，肾小球滤过率（GFR）明显升高；II期：

肾小球毛细血管基底膜增厚，尿白蛋白排泄率（UAER）多数正常，也因运动、应激状态间歇性升高，GFR轻度升高；III期：

早期肾病，出现微量白蛋白尿，UAER持续在20-200ug/min，GFR仍高于正常或正常；IV期：

临床肾病，尿蛋白逐渐增多，UAER>200ug/min，即尿白蛋白排出量>300mg/24h,GFR下降，可伴有水肿和高血压，肾功能逐渐减退。

V期：

尿毒症，多数肾单位闭锁，GFR<10ml/min，UAER降低，血肌酐、尿素氮和血压升高。

3.DR的发病机制

DR的发生发展受全身新陈代谢、内分泌及血液等因素的影响，其发病机制仍在探索。

多元醇通路是目前研究最广的DR生化基础理论。

当血糖浓度升高，使大量葡萄糖经多元醇通路转化为山梨醇和果糖，而后两者不易通过细胞膜，在细胞内蓄积，导致细胞破裂，组织水肿，渗透压升高。

山梨醇旁路的激活可引起许多生物学效应，如氧化应激，蛋白激酶C（PKC）的激活，糖基化终末产物（AGEs）积累，产生血管内皮生长因子（VEGF）,VEGF可削弱保护血-视网膜屏障的蛋白质[4]，致使DR的发生。

在DR新生血管生长机制中，许多研究证实，较多生长因子的表达起了重要作用。

新生血管多起源于毛细血管无灌注区的边缘，而新生血管生长因子也是从缺血区产生。

另外，视网膜组织有血管生长因子的受体，所以“血浆源性”VEGF也促使新生血管生成，因此认为，新生血管生长因子的表达，与DR新生血管直接相关。

目前药物抑制VEGF是治疗血视网膜屏障破坏和新生血管生成所致眼病的有效治疗方法。

也有报道研究[5]细胞外基质异常参与糖尿病微血管并发症，这其中部分依赖基质金属蛋白酶（MMPs），其许多亚型有降解细胞外基质和控制组织重建的作用。

于是，有研究[6]显示MMP-1和MMP-1调节异常导致1型糖尿病微血管病变的发生。

MMP-10在体外可降解为III型胶原、IV型胶原、V型胶原、明胶和弹性蛋白，增强组织纤溶酶原激活物的纤溶活性，参与动脉粥样硬化的血管重建，并通过炎症反应介导微血管病变[7]。

NievesDíez[8]等人发现敲除MMP10基因，糖尿病小鼠视网膜caspase-1水平下降，视网膜炎症减少，故MMP-10参与了1型糖尿病视网膜病变的发生，而且会成为延缓糖尿病视网膜病变发展的一个潜在治疗靶点。

4.DN的发病机制

DN的发病机制目前尚未明确，可能是代谢、血流、细胞因子、氧化应激和遗传等多方面共同作用的结果。

高血糖作为DN主要致病因素，在各个环节中起核心作用。

Kuwabara[9]等人研究证明：

高脂血症可以激活糖尿病小鼠的S100A8-TLR4信号转导通路，导致DN肾小球损伤；高血糖和血脂有关的代谢指标激活多元醇、PKC途径，使得蛋白非酶糖基化和AGEs合成增多，AGEs能增加肾间质成纤维细胞单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）mRNA的表达，加上细胞因子、生长因子、炎症介质的参与，共同促进DN的发生、发展。

活性氧集簇（ROS）是有氧代谢的活性产物，介导氧化应激反应。

近年来研究ROS可以激活多元醇、AGE、PKC和己糖四种途径，而以上四种途径又可以加剧ROS的产生，ROS的聚集可损伤肾小球系膜细胞、血管内皮细胞及足细胞等，引起肾小球的纤维化，并最终导致肾小球硬化[10]。

5.DR的危险因素

5.1长病程糖尿病的病程决定了与之相关的危险因素的暴露时间，大量研究表明，病程是DR进展的强有力的预测因子。

王利宁[11]等人研究发现病程<10年和>20年的糖尿病患者中，DR的患病率分别为21.1%和76.3%；校正已知DR危险因素后，与糖尿病病程<10年的2型糖尿病患者相比，糖尿病病程≥20年的1型糖尿病患者罹患DR、增生性DR、糖尿病性黄斑水肿和威胁视力的DR的风险依次增加1.7倍、14倍、4倍和7.7倍。

宁光[12]等人的横断面调查研究表明：

糖尿病病程每增加1年，DR风险增加1.51倍（OR=2.51，P<0.0001）。

由于2型糖尿病患者的发病时间和病程难以精确界定，因此当他们发现有视网膜病变时才发现糖尿病，或发现糖尿病后不久发现有视网膜病变。

因此1型糖尿病患者应在发病的3～5年内眼接受科医生的全面检查，而2型糖尿病患者应在发现有糖尿病时立即进行首次全面眼科检查，此后根据有无DR和DR的分期每3到6个月定期复查。

5.2高血糖高血糖是发生DR可逆转的关键性危险因素。

持续的高血糖不单引起视网膜的病理改变，还影响眼球的各个部位，包括结膜、晶状体、等，引起结膜病变、白内障、前色素膜炎、新生血管性青光眼、屈光和调节改变、眼肌麻痹、角膜敏感度下降等。

反应血糖水平敏感性较好的是糖化血红蛋白（HbA1C），它能反应2-3个月内的血糖水平，它受其他因素影响小，具有高敏、特异、稳定的特点，国外常以HbA1C作为糖尿病的诊断标准，也是反应血糖管理的理想指标。

Massin[13]认为，HbA1c和空腹血糖水平与10年后罹患视网膜病变相关，并认为空腹血糖108mg/dl及HbA1C6.0%可用来判断哪些患者有患视网膜病变的风险。

糖尿病微血管并发症可发生细胞的代谢记忆效应，有研究[14]发现二甲双胍可抑制糖尿病视网膜的高血糖应激“记忆”。

2013年第73届美国糖尿病协会科学年会（ADA2013）公布了糖尿病控制与并发症试验（DCCT）/糖尿病干预及并发症的流行病学（EDIC）研究[15]的最新结果：

强化降糖的早期效应可持续多年，产生代谢记忆，可以延迟糖尿病视网膜病变发生，并延缓其进展。

5.3高血压众所周知，高血压是糖尿病大血管病变的危险因素，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）和控制糖尿病患者心血管风险行动（ACCORD）[16]研究表明：

高血压对微血管病变比对大血管病变带来的危害更大，严格控制血压、血糖、血脂，可以显著降低DR的发生。

增高的血压可增加视网膜的血流量，使视网膜处于高灌注状态，从而造成毛细血管内皮细胞的损伤，加据DR的进展。

Holman[17]研究发现严格控制血压后可以比常规治疗组分别减少34%和47%的糖尿病眼病和视力恶化的发生。

芬兰DanielGordin[18]等人研究发现在1型糖尿病妇女中先兆子痫、妊娠高血压与糖尿病视网膜病变的严重程度有关，通过控制血压可以延缓DR的进展。

有研究[19]表明在2型糖尿病患者中动态血压监测：

下午血压升高，不论收缩压或舒张压，可增加DR的发病率，但不增加DN发病率。

5.4血脂异常血浆胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、磷脂和游离脂肪酸（FFA）构成血脂的主要成分，游离脂肪酸结合血浆白蛋白运输，其他血脂与载脂蛋白结合以水溶性脂蛋白的方式运输。

DR中的硬性渗出即是脂质沉积的结果。

在血脂升高的糖尿病患者中，血液中含有大量TG的脂蛋白从毛细血管中漏出，即视网膜脂质渗出，当影响到视力说明已侵犯到黄斑。

高血脂使血小板激活，使血液处于高凝状态，易于血管内血栓形成。

若血栓发生于视网膜静脉内，可以导致视网膜血管血栓，视网膜中央静脉阻塞可表现为视盘周围环状出血、渗出及视网膜静脉扩张，可引起严重的视力下降，特别是老年人可造成双目失明。

在重庆地区糖尿病人群中调查[20]发现TG和TC是DR的危险因素。

故DR患者应定期检测血脂，一旦发现血脂异常，予以饮食控制和调脂治疗。

Porta等人研究[21]证实，非诺贝特可有效预防糖尿病视网膜病变的进展。

5.5出现蛋白尿根据尿微量白蛋白与尿肌酐的比值（UAER）分为正常，微量白蛋白尿和大量白蛋白尿，是评估肾脏损害的指标。

DR和DN同为微血管病变，在发病机制上存在相似之处，都存在微循环障碍。

既往有研究显示，微量白蛋白者DR患病率高于正常蛋白尿患者。

泰国糖尿病并发症研究（DMS）[22]中也证实了：

蛋白尿为DR的危险因素。

北京社区糖尿病研究-6[23] 中发现微量蛋白尿能显著增加糖尿病视网膜病变风险（OR=1.55），微量蛋白尿患者发生严重或增殖性糖尿病视网膜病变风险升高4.7倍。

5.6低镁血症镁是人体内第四丰富的阳离子和第二丰富的细胞内阳离子，是ATP酶反应里重要的辅助因子，也是神经肌肉兴奋的一个重要的酶激活剂。

细胞缺镁可以影响钠钾梯度的维持和钠钾ATP酶依赖的葡萄糖转运。

低镁血症可以诱导改变细胞葡萄糖运输,减少胰腺胰岛素分泌,影响胰岛素受体信号,改变胰岛素受体相互作用[24]。

DipankarKundu[25]等人发现在DR病人中，血镁水平明显低于正常人，低镁血症和蛋白尿单独或结合作为糖代谢指标,为糖尿病性视网膜病变的风险发展的标志。

其机制[26]可能为血糖高引起肾小管重吸收镁减少，导致的低镁血症。

5.7其他有研究报道[27]吸烟是1型糖尿病视网膜病变的危险因素，烟草中的尼古丁、一氧化碳和血管活性物质可收缩血管、使血小板聚集、促进血栓形成，导致眼组织缺血缺氧，还可使脉络膜血流减少和促进视网膜动脉硬化。

此外DR还与年龄[28]有关，年龄每增加1岁，出现糖尿病视网膜病变的几率增加11%（OR：

1.11；95%Cl：

1.02-1.20）。

MohamedDirani[29]等人研究肥胖和颈围为DR的危险因素，肥胖患者患DR的风险是正常体重人群的6.5倍。

韩国[30]一项研究表明：

在2型糖尿病患者中，除了传统的血压、血脂、血糖指标外，胰岛素抵抗也是DR的危险因素。

也有研究[31]报道在男性中DR的发生率更高，进而预测男性是DR发生的危险因素，但DR的严重程度与性别无关，其机制目前尚未明确。

6.DN的危险因素

6.1长病程在2013年世界糖尿病大会（WDC）结果显示，患糖尿病眼部和肾病的风险随病程的增加而增加，病程<5年的微血管病变患病率为7.5％，病程>15年的患病率为18.6%。

6.2血糖波动大大量数据证实，HbA1C是糖尿病微血管病变的重要危险因素，当ＨbA1C增加时伴随的微血管并发症的危险呈指数递增。

GiuseppePugliese等人[32]研究发现：

在2型糖尿病患者中，HbA1C变异性比平均HbA1C更多的影响DN。

KaramJG等人[33]认为当HbA1C>7时，尿微量白蛋白增多，糖尿病肾病发生风险增高。

长期的高血糖通过刺激AGEs的产生，氧化应激和炎症反应等途径增加血液粘稠度、导致血脂升高，刺激血管内皮细胞分泌血管紧张素受体-2（AT-2）、血小板衍生长因子（PDGF）、内皮生长因子（EGF）等导致血管壁增厚和损伤，HbA1C自身也可引起肾小球基底膜增厚，诱发糖尿病肾病。

6.3高血压40%~90%糖尿病肾病患者伴高血压，且患病率随肾脏病进展而升高。

在DN的进程中，进展到糖尿病肾病III期，血压可轻度升高，而长期高血压又可反作用于肾小球，致肾动脉硬化，使肾小球处于高灌注、高滤过及肾脏血流动力学异常，异常的血流动力学通过增强机械张力改变肾小球上皮细胞、系膜，增厚肾小球基底膜，进一步加重肾病的进展。

高血压还可使RAS系统激活，影响血管舒缩生长因子的表达，进一步加重肾脏的损害，故在糖尿病肾