不可切除的软组织肿瘤的不可逆电穿孔.docx
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不可切除的软组织肿瘤的不可逆电穿孔
不可切除的软组织肿瘤的不可逆电穿孔消融：
最初接受治疗的150患者的学习曲线评估
Prejeshphilips1,DavidHays2,RobertC.G.Martin1*
1路易斯维尔大学,外科,肿瘤外科部,路易斯维尔,肯塔基州,美国
2浸信会医院介入放射学，小岩城,阿肯色州,美国
摘要
背景：
不可逆电穿孔（IRE）是一项新技术，该技术将探针分布在靶区周围，然后输送高压局部电流，从而诱导细胞死亡，且不是热诱导凝固性坏死。
“易学性”和持续的良好效果（就新手执业医师而言）对于确定新技术的可接受性是很关键的。
本次的多中心前瞻性收集的数据库研究中评价了不可逆电穿孔的学习曲线。
方法:
对7家以上医疗机构在2010年9月到2012年7月期间治疗的150名连续病例进行了分析，这些患者按照接受治疗的先后顺序被分成三组：
A组（前50名患者），B组（第二批50名患者），C组（第三批50名患者），然后分析治疗效果。
结果：
总计分析了167例IRE手术，其中最多的是肝病变（39.5%）和胰腺病变（35.5%）。
这三组患者的并存症和人口统计资料都是相似的。
相对而言，C组的病灶更大（3.9vs3cm,p=0.001）、病灶更多（3.2vs2.2,p=0.07）、血管浸润更多（p=0.001）、接受更多相关手术（p=0.001）、手术时间更长（p<0.001）。
尽管如此,他们还是拥有相同的并发症和高级并发症发生率（p=0.24）。
可归因于手术的发病率为13.3%（总计29.3%），高级并发症的发病率为4.19%（总计12.6%）。
胰腺病变（p=0.001）和剖腹手术（p=0.001）都与并发症相关。
结论：
本次回顾是单次规模最大的IRE软组织消融回顾，初步描述了患者选择和安全性。
随着时间的推移，我们已经可以对尺寸更大的和血管浸润更严重的病灶进行综合治疗，且不良反应没有明显增加，对局部无复发生存期的影响也没有加大。
这一进展展示了不可逆电穿孔的安全性以及奔向实现治疗更复杂的病变（超过5例）这一目标的发展速度。
不可逆电穿孔是一种安全有效的疗法，可以替代传统的消融技术，至少五个消融病例的学习曲线被论证是可行的。
引用：
philipsp,HaysD,MartinRCG（2013）不可切除的软组织肿瘤的不可逆电穿孔消融：
最初接受治疗的150患者的学习曲线评估.PLOSONE8（11）:
e76260.doi:
10.1371/journal.pone.0076260
编辑：
ZhuoliZhang,西北大学芬伯格医学院，美国
接收：
2013年5月23日；采用：
2013年8月22日；出版：
2013年11月1日。
版权:
©2013philipsetal.这篇是开放阅览的文章，根据《知识共享许可协议》的条款发布，允许不受限使用、在任何媒体发布和复制，提供原作者和原材料是允许的。
资金:
作者为此研究收到了来自Angiodynamics公司通过非约束的教育拨款的部分资金，没有收到额外的资金赞助。
Angiodynamics在研究、设计、收集数据、分析、决定出版或手稿准备方面并无参与。
利益冲突:
作者阅读政治期刊后得出以下的矛盾：
RM和GN都是Angiodynamics公司的咨询顾问。
作者据矛盾声称在共享数据和资源上，协议是依照pLOSONE的政策来实行的。
*E-mail:
Robert.Martin@louisville.edu
引言
历史上，最常用的软组织切除外科手术器械都是手动式的外科仪器（例如解剖刀、骨刀、剪刀、钳子等）。
随着技术不断进步，很多其他形式的软组织破坏疗法得以发展，包括间质消融。
在切除不可行的地方，选用消融的方法就增加了治疗的选择。
射频消融（RFA）是为了拓宽手术切除技术范围，对于多种疾病状态来说，射频消融都可以考虑作为其中一种治疗选择方案，包括小肝细胞肿瘤和小肾细胞癌。
射频消融的应用已经从简单的软组织切割和凝固（包括肿瘤切除）发展到心律失常治疗。
其他介入或药物治疗可能会配合软组织切除使用以治疗疾病，例如使用肿瘤药物来治疗/预防肿瘤生长或复发。
另外，它可以用于减少或消除因疾病状态引起的临床症状，因此提高了患者的生活质量。
不可逆电穿孔消融（IRE）是一种新型消融技术，由FDA颁发了510K，适应症为软组织消融（在2006年首次获批510（k））。
先前我们已经在一项慢性动物研究中证明了IRE对于周围血管周结构的安全性，也证明了IRE对于胰腺有很好的疗效。
先前我们的安全性分析和其它的安全性分析已经证明了不可逆电穿孔（IRE）消融设备对于肝和胰腺的安全性。
那些初步报告都基于所治疗病灶的尺寸阐述了初步的消融成功以及对消融复发（发生在每一名医师的初始治疗案例中）的理解。
发生在每名内科医师关注于肿瘤大小的最初案例中。
不可逆电穿孔治疗软组织的最佳学习曲线尚未得出。
多种参数（如手术时间、失血量、并发症发生率和转化率）都被用来分析最初实验的进展，以图找到分界点（之后曲线保持稳定不变）。
本研究旨在建立IRE用于治疗局部晚期不可切除软组织的学习曲线。
方法
对我们路易斯维尔大学IRB认可的多机构前瞻性收集登记处登记的150名患者进行了回顾，这些患者都是从2009年到2012年接受过不可逆电穿孔手术的患者。
患者都签署了知情同意书，同意将他们的信息存储在临床结果数据库中并可以用于回顾。
由于没有标准化协议用于指定患者选择标准，所以患者选择依赖于治疗医师的判断。
不过，一般排除标准包括不能全麻、大量的肝外疾病以及多灶性肝脏疾病这些导致无法完成消融的因素。
消融手术
IRE手术是通过使用Angiodynamics公司的陡脉冲治疗仪（Angiodynamics，Latham,NY）进行的。
陡脉冲治疗仪包含一台由计算机控制的脉冲发生器，这台发生器向布置在肿瘤周围的IRE探针输送90次3000伏、脉宽为20-100微秒的脉冲。
治疗计划是基于术前CT影像制定的，CT影像上可以测出肿瘤尺寸和形状，然后输入到脉冲发生器中。
发生器会根据计算机算法算出要形成预期消融区所需的探针数量和间距。
会用到一支双极探针或者多支单极探针，常用探针间距范围在1.5-2.3cm之间。
探针本身的直径为19G，且探针是不透射线的，所以有助于在术中辨别探针针尖。
IRE探针入路有两种：
要么是经皮方式，要么是剖腹手术或腹腔镜手术中的开放方式。
经皮方式需在CT引导下进行。
如前所述，为了防止在高压脉冲输送期间出现患者移动，全麻和深度神经肌肉松弛（4个成串刺激计数稳定于0）是先决条件。
注意平行布针（最多偏离10度）是很重要的，因为微小的偏差就可能会导致出现可逆电穿孔区，从而可能导致肿瘤的复发。
使用多针阵列时，需要用到工具来维持适当间距和平行。
布针原则是使消融范围覆盖整个肿瘤，而不是直接将探针插到肿瘤上。
探针必须完全包裹在组织内以阻止产生电弧。
脉冲输送是同步患者心电图进行的，这是陡脉冲治疗仪脉冲发生器的特点。
脉冲是定时输送的，即在R波后50毫秒后的心肌绝对不应期内输送，这是为了防止出现心律失常。
出于这种同步机制的考虑，患者的脉搏率必须保持在115以下。
消融技术成功被定义为：
成功输送所有计划脉冲（至少90），脉冲参数是根据病灶大小和尺寸确定的，且在至少八周的轴向扫描中都显示完全消融、没有增强的迹象。
接近主要血管/胆结构或邻近器官被定义为相距＜5mm。
依据《不良事件的通用术语标准》（CTCAE）版本3.0记录不良事件。
可归因的并发症被定义为：
治疗医师决定的所有“相关的”、“可能相关的”和那些“没有良好因果关联的”并发症。
术后随访
在IRE术后12周时获取随访影像确认消融是否成功，并在之后每隔3个月获取一次影像。
开始时需要进行一次放电扫描，但不是评估疗效，而是评估该项新技术的并发症。
消融复发被定义为：
与IRE术前扫描或组织诊断相比，动态影像上显示仍存在活性肿瘤。
消融成功被定义为：
成功输送能量脉冲，并且在三个月时横断层面影像没有残余肿瘤迹象，影像形式由治疗组选定，例如CT、MRI或PET（如果他们有术前PETavid扫描）。
每个中心都由专门的、了解IRE治疗情况的体像放射科医师来进行复发（根据《实体瘤的疗效评价标准》定义）的影像学解析。
如果某些病例的影像结果是模棱两可的，治疗医师可以选择进行活检。
统计分析
研究了患者信息、肿瘤特征、住院效果和无局部复发生存期。
连续变量以中位数和四分位距的形式总结，并使用Wilcoxon-Mann-Whitney检验进行比较；而分类变量则以计数（百分比）的形式总结，并使用卡方检验或费舍尔精确检验（根据具体情况而定）。
无局部复发生存期（LRFS）是从消融时间算至影像显示已治疗的病灶出现复发的时间。
未出现复发迹象的患者则算至最后一次随访的时间。
为了确定肿瘤大小临界值是否恰当，计算了鞅残差比肿瘤大小的值。
所有统计分析通过SPSS版本20.0进行，p＜0.05被认为有统计学意义。
结果
总计150名连续病例（167例手术）在7个中心被登记。
这些患者分成三组进行疗效分析：
A组（前50名患者），B组（第二批50名患者），C组（第三批50名患者）。
经过这样一段时间间隔后进行分析，可以看出时间对熟练程度的影响以及治疗更高级病灶的进展。
合并症
这些患者的中位年龄为62（表1）。
A组（前50名患者）患者的中位年龄比B组（第二批50名患者）和C组（第三批50名患者，p=0.31）的小2岁。
16名患者之前有严重心脏病史，15名有中-重度的肺功能障碍，26名患者有糖尿病，15名有肝炎，7名有肝硬化，40名是吸烟者，11名有酗酒史。
最后一组（C组）的患者的心脏病发病率（p=0.03）和吸烟者比例（p=0.006）更低，而B组的患者患有肝炎的比例更大（p=0.015）。
肿瘤特征
167例手术（150患者）包括66例肝肿瘤消融（39.5%）,6例肾肿瘤消融（3.6%）,59例胰腺肿瘤消融（35.5%）,18例肺肿瘤消融（10.8%）和18例其他肿瘤消融（10.8%），其他肿瘤包括包括肾肿瘤，前列腺肿瘤，食管肿瘤，骶骨肿瘤，纵膈肿瘤和肾上腺肿瘤（表1）。
这三组在转移性结直肠癌（p=0.4），良性病变，胆管癌（p=0.6）和其它转移瘤（p=0.65）的数量上是基本一样的，但B组HCC较多（p=0.002），而A和C组胰腺肿瘤更多（p=0.04）。
A组的AFP水平更高（p=0.00）。
肝脏内的病灶位置分布相对均匀。
胰腺病灶主要是腺癌（52，31.2%）和壶腹周围的病灶（7，4.6%）。
肺部病灶分布也相对均匀，包括SCC原发性肺癌（p=0.13），腺癌（p=0.6）和转移性肺病。
表1.各组的病灶特征
A组（前50名患者）
B组（第二批50名患者）
C组（第三批50名患者）
P值*
共病
PMH糖尿病
7
11
8
0.54
PMH心脏病
6
9
1
0.03
PMH肺病
3
9
3
0.07
吸烟
7
21
12
0.006
肝炎
3
10
2
0.015
之前腹部外科手术
28
23
27
0.9
化疗
40
30
35
0.04
放疗
16
15
18
0.5
动脉内疗法
6
12
3
0.08
肝脏
肝细胞癌
1
10
2
0.002（↑B）
转移性结直肠癌
9
9
5
0.4
转移性肝占位
6
7
4
0.7
其他肝病变
1
1
3
0.3
胆管癌
1
0
1
0.9
胰腺
胰腺腺癌
18
13
18
0.4
胰头癌
11
8
15
0.21
胰体癌/胰颈癌
8
5
7
0.6
胰尾癌
1
0
1
0.9
肾脏
左肾
1
0
4
0.6
肺
右肺
4
1
1
0.18
左肺
2
3
1
病灶数量（平均值）
2.15
2.21
3.2
0.07
血管浸润（计数）
20
18
31
0.00（↑C）
病灶大小
X轴
2.72
2.55
3.1
0.001（↑C）
Y轴
2.09
2.16
3.18
Z轴
1.7
1.65
2.83
靶区域大小
3
2.9
3.9
0.001（↑C）
先前消融（RFA）
1
4
5
0.04（↓B）
*p＜0.05有统计学意义↑表示在该组内数值较高↓表示在该组内数值较低
doi:
10.1371/journal.pone.0076260.t001
病灶特征及治疗
据统计，A组、B组、C组带有分散病灶的患者数量分别为46、42和43，其中分别有4、8和7名患者各自患有大量病灶以至于难以描述（p=0.21）。
C组的病灶平均数（C=3.2vsA=2.15和B=2.21,p=0.24）和治疗平均数（C=1.31vsA=1.22和B=1.1,p=0.4）更高，但是没有达到统计显著性。
C组的病灶的三维尺寸X、Y、Z轴明显偏大（p=0.001）。
C组的总靶区域大小中位数（整个患者群为3.8cm）以及＞3cm的病灶数也是明显偏大的（p=0.009/0.016）。
影像学检查中发现有77例（51.3%）出现血管浸润，并在手术中证实了这一点，其中C组尤为突出（n=31vs20/18，p=0.00）。
腹膜疾病（5）、晚期肝硬化（5）、结节疾病（8）和异常实质内病灶分布均衡。
辅助治疗
B组患者先前接受过化疗的比率明显较低（p=0.04）。
而三组患者接受过放疗（p=0.5）、动脉内疗法（p=0.08）和先前肝切除（0.7）的比率是基本相同的。
A组先前接受过射频消融但无效的比例较低（p值-0.05）
手术
中位手术时间为152.5分钟，而每个靶区的IRE能量输送时间为28分钟，这两个值都是在C组中明显偏高（239分钟和34.6分钟,p=0.001）（表2）。
需要进行额外手术的患者，手术时间明显偏高，通常是进行剖腹手术的患者（p=0.03）。
每次消融使用的探针中位数为3（平均3.35），这也是C组的数值偏高（3.48,p=0.03）。
与A组和C组相比，B组内进行经皮消融的较多、开放（剖腹）IRE较少（p=0.001）。
就布针总时间而言，A组（平均40分钟）、B组（平均25分钟）、C组（平均20分钟）明显是逐渐缩短的（p=0.01）。
每一机构的布针时间减短的关键突破点是在第一名患者（手术时间2.9,p-0.01）。
C组中需要进行相关的复杂肝胆胰手术以及姑息治疗手术的比率明显较高（p=0.02）。
表2.各组的手术参数
A组
B组
C组
P值*
经皮
25
47
29
0.001（↑B）
开放—剖腹手术
27
11
22
0.001（↓B）
肝胰胆大手术
11
4
16
0.02（↑C）
其他相关手术
29
15
30
0.00（↓B）
胰腺消融
21
14
24
0.041（↓B）
肝脏病灶消融
19
31
16
0.048（↑B）
靶区域大小
3.02
2.92
3.98
0.003（↑C）
靶组织＞3cm
17
24
31
0.004（↑C）
探针数量
3.01
3.45
3.48
0.03（↑C）
手术时间
130
169
239
0.00（↑C）
布针时间
25.8
17.9
48.6
0.01（↑C）
IRE输送时间
15.7
32.4
34.6
0.00（↑C）
住院时间
5.2
2.6
4.8
0.09
不完全消融
3
4
5
0.2
并发症
14
11
17
0.24
高级并发症
6
3
7
0.3
可归因的并发症
9
5
8
0.02（↓B）
围手术期死亡
2
0
0
0.01（↓B,C）
疾病复发
11
11
12
0.7
局部复发
5
4
4
0.9
*p＜0.05有统计学意义↑表示在该组内数值较高↓表示在该组内数值较低
doi:
10.1371/journal.pone.0076260.t002
并发症
本次研究中总计出现了2例（其中一例在C组内）围手术期死亡（死亡率0.6%）（表3）。
对相关死亡案例进行了分析，结果发现：
诊断为胰腺癌以及病灶大小是重要因素，而血管浸润、病灶大小和术前化疗在统计学上来讲不是重要因素。
表3.影响并发症的因素
并发症
可归因的并发症
高级并发症
P值#
肝脏（77）
7（8.5%）
5（6.1%）
2（2.4%）
0.00/0.01/0.00*
胰腺（91）
39（41.5%）
17（18.1%）
17（18.1%）
0.00/0.07/0.001
开放（100）
44（44%）
21（21%）
21（21%）
0.00/0.00/0.00
经皮（141）
9（6.3%）
5（3.5%）
2（1.4%）
0.00/0.00/0.00*
重大腹部外科手术（73）
29（39.7%）
10（13.7%）
13（17.8%）
0.00/0.01/0.007
先前其他消融（21）
0
0
0
0.1/0.1/0.1*
放疗（68）
27（40%）
11（15.4%）
12（17.6%）
0.00/0.04/0.01
动脉内疗法（28）
3（10.7%）
3（10.7%）
2（6.8%）
0.8/0.7/0.7
化疗（106）
30
11
0.15/0.4
肝细胞癌（26）
1（3.8%）
1（3.8%）
0
0.02/0.2/0.13*
转移性结直肠癌（33）
3（9.1%）
3（9.1%）
0
0.05/0.05/0.06*
胰腺癌（81）
39（46%）
16（18.8%）
16（18.8%）
0.00/0.00/0.00
血管浸润（105）
43（36%）
18（15.4%）
21（17%）
0.00/0.03/0.00
PMH心脏疾病（17）
5（23.8%）
1（4.8%）
1（4.8%）
0.7/0.1/0.4
PMH糖尿病（40）
15（37.5%）
7（17.5%）
8（20%）
0.007/0.1/0.01
吸烟（54）
18（28.1%）
8（12.5%）
7（10.9%）
0.1/0.5/0.5
住院时间
10.5
10.1
14.8
0.00/0.00/0.00
病灶大小（X，Y，Z轴，cm）
3.4x3x2.6vs2.6x2.4x2.2
3.4x3x2.4vs2.7x2.5x2.2
3.4x3x2.7vs2.7x2.5x2.2
0.00/0.3/0.01
#p＜0.05有统计学意义*并发症发生率较低doi:
10.1371/journal.pone.0076260.t003
在42名患者中（A组有14名，B组有11名，C组有17名；p=0.2）一共出现84种并发症，发病率为29.3%。
并发症是相似的，尽管C组所治疗的病灶更大且需要进行相关姑息治疗手术的比例更大。
并发症等级中位数为2。
最常见的并发症是围手术期内出现的恶心/呕吐（6）、感染（6）和剧痛（5）。
未发现明显因IRE手术引发的心律失常案例，但C组中出现了1例术中无症状自限性ST段下移。
本次研究中的高级并发症（＞3级）发生率是10.6%（16名患者中：
A组有6名，B组有3名，C组有9名；p=0.3）。
高级不良反应中，有3例DVT/PE，1例胆漏，2例胆道狭窄，2例出血（需要输血），1例门静脉栓塞。
鉴于有相当数量的患者接受了相关手术，我们也对可归因于这些手术的并发症进行了分析。
20名患者（13.3%）出现IRE特定并发症，其中B组的比例较低（p=0.02）。
可归因的高级并发症比率是4%。
在统计学上来说，涉及的医学共病不影响并发症发生率或高级并发症。
如果病灶是胰腺病灶（p=0.001），或者接受的是开腹手术（其它相关手术，p=0.001），亦或者先前进行过放疗（p=.001），则可以预测会出现并发症。
手术次数、高电流状况和IRE病灶数量不会明显影响并发症发生率（p=0.4），但是出现并发症的患者住院时间会更长（6天以上）。
有趣的是，分别对各组的入路方式和并发症发生率进行关联性分析，然后再将三组的结果进行比较，结果发现：
B组与C组相比，B组中的开放手术方式引起了更高的并发症发生率（80%vs63%,p=0.001）。
同样地，着眼于胰腺IRE手术时（这些患者都是使用开放方式治疗的），A组和B组的并发症发生率比C组高（p=0.02）。
单就肝脏病灶而言，A组的并发症发生率是4/19（21%），而B组和C组的明显较低2/47（4.2%，p=0.03）。
这些患者的住院时间中位数是1天（平均=4.2天）。
B组的住院时间比A组或C组的短（p=0.09NS）。
不完全消融
总计有12名患者出现消融不完全。
A组有3例，B组有4例，C组有5例（p=0.2），包括2例胰腺病灶、2例肺部病灶、1例骶前骨病灶，还有2例由于技术困难而终止。
复发
我们的中位随访期为18个月，在随访期内，35（31%）名患者出现复发，均匀分布在每组中（p=0.7）。
那些出现复发（局部和远处）的患者，13例（10.7%）出现局部复发，平均是在6.7个月的时候复发，且各组的局部复发概率是相似的（p=0.9）。
通过CT扫描（n=23）、MRI（n=5）和PETCT（n=7,适用于术前用PET检出阳性病灶的患者）来诊断复发。
3名患者通过活检进行确认。
6名患者在3个月时的随访影像中出现复发迹象，且是顽固性疾病，所以再次进行了消融。
分析发现，并发症（p=0.001）、高级并发症（p=0.04）和首次治疗不完全（0.03）会增加肿瘤复发的几率。
肿瘤大小不会影响局部复发率（p=0.1），但会增加在远离原始消融区的地方出现疾病复发的几率（p=0.02）。
另外，血管浸润会增加肿瘤复发率（16.9%vs4.8%，p=0.06），但是没有达到统计学显著水平。
对于每一名治疗医生来说，复发数量会随着所经手的手术案例增加而逐渐减少。
对于所有医师来说，前10例的消融复发率为26%，然后在第11例或11例以上消融复发率明显急速降至6%（p=0.01）。
讨论
不可逆电穿孔是一种相对新的、正逐渐发展的技术，应用于软组织肿瘤消融。
与RFA和传统消融技术相比，它的优点是其非热能输送机制，该疗法首创与化疗结合应用。
若运用得当，从理论上讲，它只会影响靶组织。
该疗法下，蛋白质、细胞外基质和关键结构如血管和神经全都不受影响，保持正常。
这样一来，就拓宽了治疗范围，可以治疗靠近主要血管/胆管/尿道结构的病灶，这就优于传统的热消融技术。
主要的缺点是手术时需要全麻（深度肌松）。
已出版的文献中，本研究是关于这项新技术的最大规模的研究，在器官位置及消融入针技术的多样性方面，该研究也很独特。
患者按照治疗的时间顺序被分为三组（A,B和C组），以便进行分析，并梳理出一个学习曲线的转折点。
其它作者也是使用相同的策略，但本研究分了三个小组。
3组在年龄和整体共病方面是相差无几的，但是A组和B组胰腺病灶较少、出现血管浸润的病灶较少、肝脏病灶较多。
研究对象的中位年龄是62岁，与其他组织消融研究相差无几。
与其他早期RFA研究相比，心肺疾病（20.7%）和吸烟史（27%）的比率更高。
但肝硬化发病率比先前报道的发
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