KJZ10快速搅拌制粒机验证方案.docx
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KJZ10快速搅拌制粒机验证方案
KJZ-10快速搅拌制粒机
清洁验证文件
验证方案编号：
V103C011-00
验证报告编号：
B-V103C011-00
目录
1.验证立项申请表
2.验证小组成员
3.验证方案
4.验证报告
5.验证证书
验证立项申请表
申请部门
申请日期
立项题目
完成期限
验证原因
验证类别
验证目的及方法：
立项人签名：
年月日
部门审批意见：
部门主管签名：
年月日
验证方案起草部门、人员、起草要求及验证方案起草完成日期：
立项部门经理签名：
年月日
验证要求及验证完成日期：
立项部门经理签名：
年月日
质量经理签名：
年月日
验证委员会意见：
签名：
年月日签名：
年月日
签名：
年月日签名：
年月日
签名：
年月日签名：
年月日
备注：
验证小组人员名单
组长
姓名
职务
部门
成员
姓名
职务
部门
KJZ-10快速搅拌制粒机
清洁验证方案
验证方案编号：
V103C011-00
起草人:
日期：
年月日
审核人:
日期：
年月日
日期：
年月日
日期：
年月日
批准人:
日期：
年月日
目录
1.概述
2.验证目的
3.验证条件
4.相关部门职责
5.验证进度计划
6.验证引用的文件
7.验证项目及合格标准
8.验证内容与方法（包括取样方法和检测方法、如有偏差，详细说明偏差的处理情况）。
9.验证结果与结论
10.附件
1、概述
本公司KJZ-10快速搅拌制粒机为直接接触药品的主要设备，目前主要用于颗粒包装，根据GMP要求每次更换品种要认真按清洁操作规程对设备、容器进行清洁和消毒。
KJZ-10快速搅拌制粒机的清洗是指从KJZ-10快速搅拌制粒机内外去除可见及不可见物质的过程。
这些物质包括活性成分、清洁剂、微生物及环境污染物等，为正确评价清洗的效果，需进行清洁验证。
2、验证目的
KJZ-10快速搅拌制粒机清洁验证是指从目检、化学和微生物角度试验并证明KJZ-10快速搅拌制粒机按规定的清洁规程清洗后，使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洗过程所带来的污染的风险。
3、验证条件
D级洁净区环境应符合要求，与本程序相关的项目（空调系统、纯化水及相关检验方法等）都经过验证而且合格，操作人员均经专业岗位培训后上岗，操作人员技术熟练、职责明确、健康检查合格。
ZKJZ-10快速搅拌制粒机清洁验证的验证方法是选择最不利清洗情形，首先以考虑活性成分的无显著影响值入手，确定最大允许残留物浓度限度，然后对冲洗水样及取样棉签样品进行化学和微生物检验，对冲洗溶剂样品进行化学检验，将所得结果与可接受限度比较，若低于残留物浓度限度，则可证实清洗程序的有效性及稳定性。
4、相关部门职责
部门
职责
验证委员会
1、负责验证方案、验证报告的批准；
2、负责发放验证证书；
验证工作组
1、负责制定验证工作实施进度计划，并按计划推进验证工作实施，确保验证工作按时完成。
2、负责验证数据及结果的审核；
3、负责验证实施过程中各部门的协调工作。
生产部
1、负责验证方案、验证报告的起草、审核；
2、负责本验证相关操作规程的起草、审核；
3、负责组织验证方案、生产相关操作规程的培训、考核工作；
4、负责组织验证方案的实施；
5、负责验证相关记录的填写；
质量部
1、负责组织验证方案、验证报告会审；
2、负责本验证相关的检验操作规程、取样方法的制定、培训考核工作；
3、负责对验证的全过程进行监控及确认；
4、负责验证过程中的取样工作；
5、负责验证过程中的检验工作，出具检验报告，并对检验过程出现的异常情况进行分析、处理；
6、负责验证数据的收集、整理、保存。
5、验证进度计划
本验证方案与工艺验证同步进行。
2010年10月，连续进行3批验证。
批号：
20101001、20101002、20101003
6、验证引用的文件
6.1、引用的文件
序号
文件名称
编号
存放处
1
KJZ-10快速搅拌制粒机操作规程
2
KJZ-10快速搅拌制粒机清洁操作规程
3
人员进出D级洁净区更衣操作规程
4
人员进入生产区手清洁消毒操作规程
5
表面微生物监测操作规程
6.2、所用设备、仪器及试剂
序号
所需设备、仪器名称
存放处
1
KJZ-10快速搅拌制粒机
103车间固体生产线制粒干燥室
2
7、验证项目及合格标准
7.1、确定该设备最难清洗部位和取样点
7.1.1、KJZ-10快速搅拌制粒机品种一览表
产品名称
盐酸奥洛他定片（规格2.5mg）
盐酸奥洛他定片（规格5mg）
雷奈酸锶颗粒
门冬氨酸鸟氨酸颗粒
批量
4万片
4万片
5000袋
5000袋
批投料量
4.36kg
4.48kg
25kg
25kg
主药成份
盐酸奥洛他定
盐酸奥洛他定
雷奈酸锶
门冬氨酸鸟氨酸
水中溶解度比较
略溶
略溶
极微溶解
极易溶解
7.1.2、选择参照品
因为在一定意义上，清洁的过程是个溶解的过程，因此最难清洁的产品就是主药成分水中溶解度最小的产品。
雷奈酸锶颗粒中主药成分雷奈酸锶为极微溶解，所以参照产品为雷奈酸锶颗粒，在设备生产该产品结束后，进行清洁验证。
7.1.3、选择最难清洗部位
根据KJZ-10快速搅拌制粒机可以与物料接触的表面积及该设备的构造确定热风循环烘箱的物料车、挡板为最难清洗部位。
7.2、验证项目及合格标准
7.2.1、设备表面外观检查合格标准：
目测设备表面应洁净，无肉眼可见残留痕迹。
7.2.2、清洁剂（1%NaOH）残留检查（pH检查法）：
要求未经过滤的洗脱液pH与对照纯化水比较，限度为±0.1。
7.2.3、微生物限度检查
D级洁净区表面微生物可接受标准：
≤50CFU/棉签。
清洁有效期应满足72小时
7.2.4、残留物限度标准：
根据生物活性限度来确定残留物限度。
A产品最低日治疗剂量MTDD＝每次给药袋数×每袋有效成分含量×每日最少给药次数。
雷奈酸锶颗粒MTDD＝1×2000×1＝2000mg
最大日剂量LDSD＝每次给药袋数×每袋重量×每日最大给药次数
门冬氨酸鸟氨酸颗粒LDSD＝1×5000×3＝15000mg
产品名称
MTD/mg
最小生产批量B/kg
B最大日剂量LDSD/mg
设备与物料直接接触总面积S
A产品－雷奈酸锶颗粒
2000
-----
-----
2200.0cm2
B产品－门冬氨酸鸟氨酸颗粒
-----
25.0
15000
L—允许A产品活性成分带入B产品的最大浓度
SF---安全因子为1000
R－表面残留物限度
L＝MTDD/LDSD/10－6/SF＝2000/15000/10－6/1000＝133.3mg/kg>10×10－6，
通常认为污染不能超过10×10－6，这是于一般原则上的安全要求考虑，即以10×10－6，为基本要求，不容许残留量超过10×10－6。
所以L以10mg/kg计。
棉签取样法回收率为：
50%
R＝（L×B）/S＝10mg/kg×25.0kg/2200.0cm2×103×25（cm2）×50%＝1420.5μg/棉签
由此，通过测算指标定为：
最大允许残留物量为1420.5μg/棉签。
8、验证内容与方法
8.1、按《KJZ-10快速搅拌制粒机操作规程》，雷奈酸锶颗粒25kg再按批准的《KJZ-10快速搅拌制粒机清洁操作规程》清洗设备，然后在已经确的最难清洗部位取样位置（搅拌桨、切刀）取样进行测试。
8.2、取样方法
8.2.1、目检
生产结束后按《KJZ-10快速搅拌制粒机清洁操作规程》清洁设备，目测设备表面。
8.2.2、清洁剂残留限度
8.2.2.1、取样方法
在最终冲洗水储器中取样、取样量50ml，同时以冲洗用水为空白作对照。
8.2.3、微生物限度
8.2.3.1、同一时间采取几个样品时，用作微生物检验的样品应先取，以免采样点被污染。
8.2.3.2、取样工具和试验工具的清洁度必须符合要求事先进行灭菌消毒（棉签使用应按《表面微生物监测操作规程》执行）。
取样人员手部应清洁后用75%乙醇进行消毒防止带入其它污染。
每棉签擦拭面积应为25cm2。
不够此面积的按实际面积取。
8.2.3.1、取样方法：
棉签擦拭法见附件1
8.2.4、残留物限度
8.2.4.1、取样方法：
棉签擦拭法见附件1
8.3、样品应及时贴好标签，表明取样日期、检验项目、取样位置号等。
8.4、验证次数：
进行三次重复验证。
8.5、偏差及偏差处理
在实施方案过程中，若有偏差或变更应按《偏差控制管理规程》、《变更控制管理规程》规定处理。
9、验证结果与结论
9.1、验证结束后，质量部负责收集验证数据，由验证小组对验证结果评价。
验证小组收集验证记录，并对验证结果评价。
评定《KJZ-10快速搅拌制粒机清洁操作规程》的一致性，以及已批准的清洁操作规程的实际适应性。
由验证委员会批准执行。
9.2、再验证周期
9.2.1、每二年进行再验证。
9.2.2、如遇变更需重新验证时进行再验证。
10、附件
附件1：
棉签擦拭取样操作规程
附件2：
KJZ-10快速搅拌制粒机清洁记录
附件3：
取样编号表
附件4：
KJZ-10快速搅拌制粒机清洁验证检验结果汇总表
附件1棉签擦拭取样操作规程
1.用灭菌后注射用水润湿棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多于水分。
用洁净纯化水润湿药签（已灭菌合格），并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多于水分。
2.将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢的擦拭取样表面。
在向前移动的同时将其从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面。
翻转棉签，让棉签另一面也进行擦拭让棉签另一面也进行擦拭。
但与前次擦拭移动方向垂直，见下图。
将药签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢的擦拭取样表面。
在向前移动的同时将其从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面。
翻转药签，让药签另一面也进行擦拭。
但与前次擦拭移动方向垂直，见下图
3.擦拭完成后，将药签放入以灭菌合格的试管中将棉签放入以灭菌合格的试管中，并用螺旋盖旋紧密封，并填写好取样标签。
4.按照下述方法制备对照品：
按步骤1湿润药签湿润棉签，将药签直接放入试管并旋紧密封将棉签直接放入试管并旋紧密封。
并填写好取样标签。
将盖样品预其他样品一起送至质检室。
5.取样完毕后应在试管上注明有关取样信息。
附件2
KJZ-10快速搅拌制粒机清洁验证记录
设备名称
KJZ-10快速搅拌制粒机
产品名称
规格
批号
批量
清洁依据
KJZ-10快速搅拌制粒机清洁操作规程
清洁项目
设备内表面
□已清洁□未清洁
设备外表面
□已清洁□未清洁
物料锅
□已清洁□未清洁
搅拌桨、切刀
□已清洁□未清洁
清洁日期
清洁人
附件3
取样编号表
检验项目
取样部位
取样编号
清洁剂残留限度
最终冲洗水储器
Q1
Q2
微生物限度
搅拌桨
W11
W12
切刀
W21
W22
残留物限度
搅拌桨
C11
C12
切刀
C21
C22
附件4
KJZ-10快速搅拌制粒机清洁验证检验结果汇总表
检查项目
合格标准
检查结果
第一次
第二次
第三次
表面外观检查
目测设备表面应洁净，无肉眼可见残留痕迹。
□合格□不合格
□合格□不合格
□合格□不合格
清洁剂残留限度
要求未经过滤的洗脱液pH与对照纯化水比较，限度为±0.1。
□合格□不合格
□合格□不合格
□合格□不合格
微生物限度检查
≤50CFU/棉签。
□合格□不合格
□合格□不合格
□合格□不合格
□合格□不合格
□合格□不合格
□合格□不合格
残留物限度
最大允许残留物量为42.5μg/棉签
□合格□不合格
□合格□不合格
□合格□不合格
□合格□不合格
□合格□不合格
□合格□不合格
汇总人：
汇总日期：
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