天津工业大学11药物合成反应实验.docx

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天津工业大学11药物合成反应实验

药物合成反应

实验讲义

天津工业大学环境与化学工程学院

制药工程专业

2011年9月10日

实验1、氯代叔丁烷的制备

[实验目的]1.了解叔醇的卤代反应机理。

2.掌握卤化剂的种类及特点。

[反应式]

[试剂]

叔丁醇：

5g

浓盐酸：

16.5mL

碳酸氢钠（5%）：

30mL

无水硫酸镁

[实验操作]

在配有搅拌、温度计、回流冷凝器的100mL的三颈瓶中，加入叔丁醇5g、浓盐酸16.5mL，开动搅拌，室温下反应1小时，分出有机层，以5%碳酸氢钠洗涤两次（15mL×2），以无水硫酸镁干燥0.5小时后，进行常压蒸馏，收集50-53℃的馏份，得产品为无色透明液体。

[思考题]

1．本实验中采用5%碳酸氢钠洗涤的目的是什么？

2．是否可以采用其它氯化剂？

Thepreparationoft-butylchloride

［Aim］

Tocomprehendthecharacteristicsofchlorinationreactionandchlorinationreagents.

［Reactionequation］

［Reagents］

t-Butylalcohol:

5g

Concentratedhydrochloricacid:

16mL

Sodiumhydrogencarbonate（5%）:

30mL

［Procedure］

Ina100mLthree-neckflaskequippedwithanefficientstirrer,thermometer,andrefluxcondenser,place5goft-butylalcohol,16mLofconcentratedhydrochloricacid.Stirthissolutionatroomtemperaturefor1h.StopstirringandLayitforawhiletoformtwodistinctlayers.Theorganiclayerisseparatedoffwithseparatingfunnelandwashedtwotimeswith5%sodiumhydrogencarbonate（15mL×2）,anddriedoveranhydrouscalciumchloride.Afterthedesiccantisfilteredoff,theproductisobtainedbythefractiondistillationatapproximately50-52℃.

［SubjectsforThinking］

1.Whatisthereasonforwashingorganiclayerwith5%sodiumhydrogencarbonate?

2.Excepttheconcentratedhydrochloricacid,whatkindofchlorinationreagentscanalsobeusedinthispreparation?

实验2、苯氧乙酸的合成

[实验目的]熟悉Williamsons醚化反应的方法，了解其在药物化学结构修饰中的应用。

掌握卤代烃的反应活性顺序。

[反应式]

[试剂]

氯乙酸：

3.8g碳酸钠

苯酚：

2.6g浓盐酸

[实验操作]

将100mL三口瓶装置在磁力搅拌器上，分别装上球形冷凝器和滴液漏斗，在瓶内加入3.8g氯乙酸和5mL水，缓慢滴加饱和碳酸钠溶液至pH=7-8，然后加入2.6g苯酚，缓慢滴加30%氢氧化钠溶液至pH=12，加热回流半小时。

反应结束后，待反应混合物稍冷却后倒入锥形瓶，边搅拌边滴加浓盐酸酸化至pH=3-4，冷却结晶，析出完全后抽滤，粗产物用冷水洗涤2-3次，干燥称重，计算产率。

[注意事项]

氯乙酸具有强刺激性和腐蚀性，能灼伤皮肤，使用时注意不要触及皮肤。

[思考题]

1．本实验中滴加碳酸钠的目的是什么？

2．反应的后处理过程中加入盐酸的作用是什么？

实验3、苯亚甲基苯乙醛酮（查尔酮）的制备

[实验目的]了解Aldol缩合反应的机理、特点及反应条件。

[反应式]

[试剂]

苯甲醛：

4.6g

苯乙酮：

5.2g

乙醇（95%）：

15mL

氢氧化钠：

2.2g（溶于20mL水）

[实验操作]

在配有搅拌、温度计、回流冷凝器及滴液漏斗的100mL的三颈瓶中，加入氢氧化钠水溶液、乙醇（95%）15mL及苯乙酮5.2g，水浴加热到20℃，滴加苯甲醛4.6g，滴加过程中维持反应温度20-25℃，加毕，于该温度下继续搅拌反应0.5小时，加入少量的查尔酮做晶种，继续搅拌1.5小时，析出沉淀，抽滤、水洗至洗水呈中性，抽干得粗产品，以乙酸乙酯为溶剂重结晶，得精品为浅黄色针状结晶，熔点：

55-56℃。

[思考题]

1．本实验中可能的副反应有哪些？

怎样可以避免？

2．为什么该产品析晶较困难？

ThepreparationofBenzalacetophenone（Chalcone）

［Aim］

Tocomprehendthemechanism,characteristicsandreactionconditionsofAldolreaction.

［Reactionequation］

［Reagents］

Benzaldehyde:

4.6g

Acetophenone:

5.2g

Ethanol（95%）:

15mL

Sodiumhydroxide:

2.2g（in20mLofwater）

［Procedure］

Ina100mLthree-neckflaskequippedwithanefficientstirrer,thermometer,droppingfunnelandrefluxcondenser,placeaqueoussolutionofsodiumhydroxide,15mLofethanol（95%）and5.2gofacetophenone.Heatthissolutionto20℃,andadd4.6gofbenzaldehydeslowlywithstirring,keepingthereactiontemperature20-25℃,andcontinuestirring0.5hafteradditionatthistemperature.Inoculatethemixturewithalittlepowderedbenzalacetophenoneandcontinuestirringforadditional1.5h.Thecrudeproductisseparatedbyfiltrationandwashedwithwater.Afterrecrystallizationfromethylacetate,thefineproductisobtained,m.p55-56℃.

［SubjectsforThinking］

1.Pointoutthesidereactioninthispreparation?

Howcanweavoidit?

2.Pleaseexplainthereasonwhytheprecipitationprocessoftheproductwouldbedifficult.

实验4、二苯甲醇的制备

[实验目的]了解酮的还原反应机理、还原剂的种类及特点。

[反应式]

[试剂]

二苯酮：

3.0g

硼氢化钠：

0.35g

乙醇（95%）：

20mL

[实验操作]

在配有搅拌、温度计、回流冷凝器的100mL的三颈瓶中，加入二苯酮3.0g、95%的乙醇20mL，水浴加热至反应物全溶，冷却至室温，搅拌下分批加入硼氢化钠0.35g，加入速度以反应温度保持在50℃以下为宜，加毕，加热反应物至回流反应1小时，冷却到室温，加入20mL水稀释反应液，再加入10%稀盐酸分解未反应的硼氢化钠，待冷却到室温后抽滤，水洗滤饼，抽干得粗产品，以石油醚（b.p30-60℃）为溶剂重结晶可制得精品。

[思考题]

1．除了本实验提供的方法外可否采用其他反应途径制备二苯甲醇。

ThepreparationofDiphenylcarbinol

［Aim］

Tocomprehendthecharacteristicsofreductionreactionandreductionreagents.

［Reactionequation］

［Reagents］

Diphenylketone:

3.0g

Sodiumborohydride:

0.35g

Ethanol（95%）:

20mL

［Procedure］

Ina100mLthree-neckflaskequippedwithanefficientstirrer,thermometerandreflux

condenser,place3.0gofdiphenylketone,20mLofethanol（95%）.Heattheflaskonwaterbath.

Coolthereactionmixturetoroomtemperatureafterthesolidisdissolvedabsolutely,then0.35g

ofsodiumborohydrideisaddedinportionsbycontrollingthetemperaturebelow50℃.After

addition,heatthemixturetorefluxfor1h.Thencoolthemixturetoroomtemperatureandadd

20mLofcoldwaterintoit,theexcessivesodiumborohydridewillresolve.Drop10%percent

hydrochloricacidtothereactionmixtureslowlyuntilsodiumborohydrideconsumed.Coolitto

roomtemperatureandfilter,washthefiltratewithwateranddryit.Theproductmaybe

recrystallizedfromether（b.p30-60℃）.

［SubjectsforThinking］

1.Canothermethodbeusedinthispreparation?

实验51.2-苯并吡喃酮的合成

[实验目的]掌握Knoevenagel反应制备香豆素的原理。

了解酯水解法制羧酸。

[反应式]

[试剂]

水杨醛：

1mL

丙二酸二乙酯：

1.2mL

无水乙醇：

5mL

吡啶：

0.1mL

乙酸：

1d

氢氧化钾：

0.6g

盐酸：

20mL

[实验操作]

1、在25mL圆底烧瓶中依次加入1mL水杨醛、1.2mL丙二酸二乙酯、5mL无水乙醇和0.1mL六氢吡啶及一滴冰醋酸，在无水条件下搅拌回流1.5h，待反应物稍冷后拿掉干燥管，从冷凝管顶端加入约6mL冷水，待结晶析出后抽滤并用1mL被冰水冷却过的50%乙醇洗两次，粗品可用25%乙醇重结晶，干燥后得到香豆素-3-羧酸乙酯，熔点93℃。

2、在25mL圆底烧瓶中加入0.8g香豆素-3-羧酸乙酯、0.6g氢氧化钾、4mL乙醇和2mL水，加热回流约15min。

趁热将反应产物倒入20mL浓盐酸和10mL水的混合物中，立即有白色结晶析出，冰浴冷却后过滤，用少量冰水洗涤，干燥后的粗品约1.6g，可用水重结晶，熔点190℃（分解）。

[注意事项]

1、实验中除了加六氢吡啶外，还加入少量冰醋酸，反应很可能是水杨醛先与六氢吡啶在酸催化下形成亚胺化合物，然后再与丙二酸二乙酯的负离子反应。

2、用冰过的50%乙醇洗涤可以减少酯在乙醇中的溶解。

[思考题]

1、试写出用水杨醛制香豆素-3-羧酸的反应机理。

2、羧酸盐在酸化得羧酸沉淀析出的操作中应如何避免酸的损失，提高酸的产量。