兰大《药物设计学》平时作业-离线49.docx
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《药物设计学》命题作业:
肿瘤一直是威胁人类健康的重要原因。
目前的抗肿瘤药物存在的最大问题是药物本身的毒性问题。
结合你学的知识,谈谈如何发展高效低毒的抗肿瘤药物并制定相应的研究方案。
谈谈如何发展高效低毒的
抗肿瘤药物并制定相应的研究方案
肿瘤是当今世界直接危及人类生命健康的一种最常见、最严重的疾病,因此,各国政府、机构以及制药公司一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物给予高度的重视。
传统的抗肿瘤药物都是通过DNA合成和细胞有丝分裂而发挥作用。
这些抗肿瘤药物的作用比较强,但缺乏选择性,毒副作用也比较大。
人们更希望能提高抗肿瘤药物的靶向性,高度选择打击肿瘤细胞而不伤害正常的组织。
随着生命科学学科的发展,有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识,抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理设计的研究途径,产生一些新的高效选择性药物。
随着肿瘤分子生物学的飞速发展,恶性肿瘤药物治疗已经不再与普通的化学治疗药物,目前的研究焦点已从传统的细胞毒性药物向针对肿瘤发生、发展过程众多环节的新药方向拓展,研究及治疗理念也发生了很大的转变。
目前研究比较多的新型肿瘤药物包括三类:
1、分子靶向药物:
具有高选择性、低毒性等作用特点。
分为三个层次:
(1)把药物定向的输入到肿瘤发生的部位,成为被动靶向治疗。
(2)利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学的特点,将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上,即主动靶向。
(3分子靶向,利用肿瘤细胞与正常细胞之间的分子生物学上的差异,包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮水及代谢上的不同特性,将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上,抑制肿瘤细胞的生产增殖,最后使其死亡。
2、新型的金属配合物抗肿瘤药:
是目前临床应用比较广泛的一类新药,可以有效杀伤肿瘤细胞,对正常细胞几乎无影响,目前研究较多的是铂类以及钌类化合物。
3、海洋真菌:
具有产生新型生物活性物质的潜力。
已分离到大批结构新颖、作用强的抗肿瘤活性物质。
将海洋微生物分离、扩大培养可以获得较为大量的次生代谢产物,这是研究海洋微抗肿瘤药物的思路。
4、天然源抗肿瘤药物:
天然产物经过自然选择具有特定的生物功能,在进化过程中与蛋白结合而具有类药性。
天然产物具有高度进化和高度转移的特征,对于与其共同进化的基因产物产生高效的药理作用,在新药及新药先导化合物发展中有着不可替代的作用。
比如:
紫杉、二尖杉、夹竹桃、秋水仙等。
1非小细胞肺癌治疗方案
1.1辅助化疗方案
(1)顺铂:
75mg/m2静脉滴注,第1日(或总量分3日给予);长春瑞滨:
25mg/m2,静脉滴注,第1、8日;21日重复1次,共化疗4个周期。
(2)顺铂:
100mg/m2,静脉滴注,第1日;依托泊苷:
100mg/m2,静脉滴注,第1、2、3日;28日重复1次,共化疗4个周期。
(3)顺铂:
80mg/m2,静脉滴注,第1日;长春碱:
4mg/m2,静脉注射或静脉冲入第1、8、15日;21日重复,共化疗4个周期。
辅助化疗的目的是减少复发转移的风险,辅助化疗仍有不良反应,应充分评估治疗的利弊,术后一般身体状况较差的患者应慎用辅助化疗。
1.2化、放疗同步治疗方案
(1)顺铂:
50mg/m2,静脉滴注,第1、8日;依托泊苷:
100mg/m2,静脉滴注,第1~5日;
28日为1个疗程,同步进行胸部放疗。
(2)顺铂:
100mg/m2,静脉滴注,第1、29日;长春碱:
5mg/m2,静脉注射或静脉冲入,一周1次,连续5次;同步进行胸部放疗。
(3)紫杉醇:
45~50mg/m2,静脉滴注1小时,一周1次;卡铂:
200~400mg/m2或AUC=2,静脉滴注0.5小时,4周
1次;同步进行胸部放疗。
1.3晚期非小细胞肺癌化疗方案
(1)长春瑞滨:
25mg/m2,静脉滴注,第1、8日;顺铂:
75mg/m2,静脉滴注,第1日(或总量分3日给予);可酌加抗血管生成药,每21日重复1次,一般化疗4~6个周期。
(2)吉西他滨:
1000~1250mg/m2,静脉滴注,第1、8日;顺铂:
75mg/m2,静脉滴注,第1日(或总量分3日给予);可酌加抗血管生成药,21日重复1次,一般化疗4~6个周期。
(3)多西他赛:
60~75mg/m2,静脉滴注,第1日;顺铂:
75mg/m2,静脉滴注,第1日(或总量分3日给予);可酌加抗血管生成药,21日重复1次,一般化疗4~6个周期。
(4)紫杉醇:
135mg/m2,静脉滴注,第1日;卡铂:
200~
400mg/m2或AUC=5~6,静脉滴注0.5小时,第1日;可酌加抗血管生成药,21日重复1次,一般化疗4~6个周期。
(5)培美曲塞:
500mg/m2,静脉滴注,第1、8日;顺铂:
12
70~75mg/m2,静脉滴注,第1日需按要求补充维生素B及叶酸。
一般21日重复1次,4周期为1个疗程。
晚期肺癌患者的化疗为姑息性的治疗,应充分评估化疗
后的利弊,防止出现过度治疗。
治疗中应考虑患者病理类型
(例如腺癌多选择培美曲塞等,而鳞癌宜选择吉西他滨等)、发展趋势,以及患者身体状况等因素。
1.4二线治疗方案
(1)二线化疗方案
①多西他赛:
60~75mg/m2,静脉滴注,第1日;21日重复1次。
②培美曲赛:
500mg/m2,静脉滴注,第1日;21日重
复。
(2)二线分子靶向治疗方案
①吉非替尼:
每日250mg,口服。
②埃罗替尼:
每日150mg,口服。
1.5老年晚期及一般状况差(PS=2)非小细胞肺癌化疗方案
(1)长春瑞滨:
25mg/m2,静脉冲入,第1、8、15日;28日重复1次,共化疗4~6个周期。
(2)吉西他滨:
1000mg/m2,静脉滴注,第1、8、15日;28日重复1次,共化疗4~6个周期。
(3)紫杉醇:
45~50mg/m2或多西他赛60~75mg/m2治疗,
28日重复1次,共化疗4~6个周期。
(4)吉非替尼:
250mg,口服,一日1次。
(5)埃罗替尼:
150mg,口服,一日1次。
老年患者的治疗应把握度,防止过度治疗给患者带来的伤害。
2小细胞肺癌治疗方案
(1)顺铂:
75mg/m2,静脉滴注第1日(或总量分3日给予);
(或铂300mg/m2,静脉滴注,第1日);依托泊苷100mg/m2,静脉滴注,第1、2、3日;21日重复,一般化疗4~6个周期。
(2)环磷酰胺500mg/m2,静脉注射,第1日;多柔比星50mg/m2,静脉注射,第1日;长春新碱1.4mg/m2,静脉注射,第1日;
21日重复,一般化疗4个周期。
3乳腺癌治疗方案
3.1术后辅助化疗的方案
(1)环磷酰胺:
600mg/m2,静脉注射,第1、8日;甲氨蝶呤:
40mg/m2,静脉滴注,第1、8日;氟尿嘧啶:
600mg/m2,静脉滴注,第1、8日;4周重复1次,共6个周期。
(2)含蒽环类联合辅助化疗方案:
常用方案有。
①多柔比星:
60mg/m2,静脉注射,第1日;环磷酰胺:
600mg/m2,静脉注射,第1日;3周重复静脉滴注1次,共
6个周期。
②多柔比星:
50mg/m2,静脉注射,第1日;环磷酰胺:
500mg/m2,静脉注射,第1日;氟尿嘧啶500mg/m2,静脉滴注,第1日;3周重复1次,共6个周期。
③表柔比星:
75~100mg/m2,静脉注射,第1日;环磷酰胺:
500mg/m2,静脉注射,第1日;氟尿嘧啶:
500mg/m2,静脉滴注,第1日;3周重复1次,共6个周期。
(3)含紫杉类药物方案:
①环磷酰胺600mg/m2,静脉注射,第1日;多柔比星
60mg/m2,(或表柔比星90~100mg/m2),静脉注射,第1日;
2~3周重复1次,共4个周期;接着用紫杉醇175mg/m2,静脉滴注,第1日;2~3周重复1次,共4个周期(也可用多西他赛75~100mg/m2,静脉滴注,3周重复1次,共4个周期)。
②多西他赛75mg/m2,静脉滴注,第1日;环磷酰胺600mg/m2,静脉注射,第1日;3周重复1次,共4~6个周期。
(4)含曲妥珠单抗方案
用于HER2(人表皮生长因子受体2)阳性乳腺癌的术后辅助治疗。
曲妥珠单抗可与紫杉醇类药物、非蒽环类药物方案联合使用,也可在化疗结束后使用。
一般推荐使用时间为1年。
曲妥珠单抗:
化疗期间4mg/kg,静脉滴注1.5小时,
第1日,之后2mg/kg,静脉滴注0.5小时,一周1次;化疗
结束后改为6mg/kg,静脉滴注1.5小时,3周1次,直至1
年。
3.2晚期乳腺癌单药治疗方案
(1)多柔比星:
60~75mg/m2,静脉注射,第1日,21日为1周
期;或20mg/m2,静脉注射,一周1次。
(2)表柔比星:
60~90mg/m2,静脉注射,第1日,21日为1个周期。
(3)脂质体多柔比星:
35~45mg/m2,静脉冲入,第1日,28日为1个周期。
(4)紫杉醇175mg/m2,静脉滴注3小时,第1日,21日为1个周
期;或80mg/m2,静脉滴注,一周1次。
(5)多西他赛:
75~100mg/m2,静脉滴注,第1日,21日为1个
周期;或40mg/m2,静脉滴注,一周1次,连续6周停2周为1个周期。
(6)长春瑞滨:
25mg/m2,静脉滴注,第1、8、15日,28日为1
个周期。
(7)卡培他滨:
1000~1250mg/m2,口服,一日2次,第1~14日,
21日为1个周期。
(8)吉西他滨:
800~1200mg/m2,静脉滴注,第1、8、15日,28日为1个周期。
3.3晚期乳腺癌联合化疗方案有
(1)环磷酰胺:
100mg/m2,口服,第1~14日;多柔比星:
30mg/m2,静脉注射,第1、8日;氟尿嘧啶:
500mg/m2,静脉滴注,第1、8日;28日为1个周期。
(2)氟尿嘧啶:
500mg/m2,静脉滴注,第1、8日;多柔比星:
50mg/m2,静脉注射,第1日;环磷酰胺:
500mg/m2,静脉注射,
第1日;21日为1个周期。
(3)多柔比星:
60mg/m2,静脉注射,第1日;环磷酰胺:
600mg/m2,静脉注射,第1日;21日为1个周期。
以上含多柔比星方案,也可考虑用表柔比星或THP代替多柔比星,表柔比星剂量为80mg/m2,THP剂量为40~50mg/m2。
(4)环磷酰胺:
100mg/m2,口服,第1~14日;甲氨蝶呤:
40mg/m2,
静脉注射,第1、8日;氟尿嘧啶:
600mg/m2,静脉滴注,第1、8日;28日为1个周期。
(5)多西他赛:
75mg/m2,静脉滴注,第1日;卡培他滨:
1250mg/m2,
口服,一日2次,第1~14日;21日为1个周期。
(6)紫杉醇:
175mg/m2,静脉滴注3小时,第1日;吉西他滨:
1000~1250mg/m2,静脉滴注,第1、8日(第1日用于紫杉醇之后);
21日为1个周期。
(7)曲妥珠单抗:
4mg/kg,静脉滴注1.5小时,第1日,之后2mg/kg,静脉滴注0.5小时,一周1次;或8mg/kg,静脉滴注1.5小时,第1日,之后6mg/kg,静脉滴注1.5小时,每3周1次。
4消化道肿瘤
4.1胃癌
(1)辅助化疗常用方案:
⑴卡培他滨单药方案
卡培他滨:
850~1250mg/m2,口服,一日2次,第1~14日;3周重复,共8个周期。
⑵卡培他滨联合顺铂(XP)方案
卡培他滨:
1000mg/m2,口服,一日2次,第1~14日,间歇7日;顺铂:
60~80mg/m2,静脉滴注,第1日;或一日20mg/m2,静脉滴注,第1~5日;3周重复1次,共6~8个周期。
⑶氟尿嘧啶联合顺铂(FP)方案
氟尿嘧啶:
一日425~750mg/m2,静脉滴注24h,第1~5日;顺铂:
60~80mg/m2,静脉滴注,第1日(或分2~3日用);或一日15~20mg/m2,静脉滴注,第1~5日;3周重复1次,共6~8个周期。
⑷卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX/CapeOX)
卡培他滨:
850~1000mg/m2,口服,一日2次,第1~14日,间歇7日;奥沙利铂:
130mg/m2,第1日,或65mg/m2,静脉滴注,第1、8日;3周重复1次,共6~8个周期。
⑸简化氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案(s亚叶酸钙5FU2)
亚叶酸钙:
200~400mg/m2,静脉滴注2小时,第1、2日;氟尿嘧啶:
一日400mg/m2,静脉注射,然后再用一日600mg/m2,持续静脉滴注22小时,第1、2日;2周重复1次,共8~12个周期。
⑹S-1/顺铂方案S-1
B.S≤1.25m2,40mg,口服,一日2次;1.2560~70mg/m2,静脉滴注,第1日;3周重复1次。
⑺奥沙利铂-亚叶酸钙-氟尿嘧啶方案(FOLFOX4)
奥沙利铂:
85mg/m2,静脉滴注2小时,第1日;亚叶酸钙:
一日200mg/m2,在氟尿嘧啶前2小时静脉滴注,第1、2日;氟尿嘧啶:
一日400mg/m2,静脉注射,然后再用一日600mg/m2,持续静脉滴注22小时,第1、2日;2周重复1次,共8~12个周期。
⑻奥沙利铂-亚叶酸钙-氟尿嘧啶(mFOLFOX6)
奥沙利铂:
85~100mg/m2,静脉滴注2小时,第1日;亚叶酸钙:
一日400mg/m2,在氟尿嘧啶前2小时静脉滴注,第1日;氟尿嘧啶:
一日400mg/m2,静脉注射,然后再用一日2400mg/m2,持续静脉滴注44~48小时;2周重复一次,共8~
12个周期。
⑼奥沙利铂-亚叶酸钙-氟尿嘧啶方案(mFOLFOX7)奥沙利铂:
85~100mg/m2,静脉滴注,第1日;亚叶酸钙:
一日200~400mg/m2,在氟尿嘧啶前2小时静脉滴注,第1、2
日;氟尿嘧啶:
2400~3000mg/m2,持续静脉滴注46小时;每
2周重复1次,共8~12个周期。
⑽表柔比星-顺铂-氟尿嘧啶方案(mECF方案)
表柔比星:
50mg/m2,静脉滴注,第1日;顺铂:
60mg/m2,静脉滴注,第1日;氟尿嘧啶:
一日200mg/m2,持续静脉滴注,一日1次,或500~600mg/m2,静脉滴注24h,第1~5日;3周重复一次,共6~8个周期。
⑾卡培他滨-表柔比星-顺铂方案(ECX)
卡培他滨:
一次625mg/m2,口服,一日2次,第1~14日,间歇7日;表柔比星:
50mg/m2,静脉滴注,第1日;顺铂:
60mg/m2,静脉滴注,第1日;3周重复1次,共6~8个周期。
⑿卡培他滨-表柔比星-奥沙利铂方案(EOX)
卡培他滨:
一次625mg/m2,口服,一日2次,第1~14日,间歇7日;表柔比星:
50mg/m2,静脉滴注,第1日;奥沙利铂:
130mg/m2,静脉滴注,第1日;3周重复一次,共6~8个周期。
(2)新辅助化疗
应遵循高效低毒的原则,可考虑的化疗方案包括ECF,或其衍生方案ECX、EOX、EOF,或试用氟尿嘧啶类药物(包括卡培他滨)联合顺铂或奥沙利铂,联合紫杉烷类如FOLFOX/XELOX/XELOPAC等。
术前化疗周期数为2~4个周期。
(3)术后联合放疗的化疗方案
①氟尿嘧啶一日425~600mg/m2 加亚叶酸钙一日
20mg/m2,静脉滴注,第1~5日,一周重复1次。
②卡培他滨一次625mg/m2,口服,一日2次,放疗期间每周第1~5日。
(4)复发转移性胃癌的姑息化疗
化疗方案除见所有术后辅助化疗方案外。
其他如下:
①卡培他滨-多西他赛(TX)
卡培他滨:
825~1000mg/m2口服,一日2次,第1~14日,间歇7日;多西他赛:
60~75mg/m2静脉滴注,第1日;或30~36mg/m2,静脉滴注,第1、8日;3周重复1次。
注意事项:
用药前应给予减轻水肿以及预防过敏、止吐等药物。
②卡培他滨-紫杉醇(XELOPAC)
卡培他滨:
825~1000mg/m2,口服,一日2次,第1~14日,间歇7日;紫杉醇:
135~175mg/m2,静脉滴注,第1日;3周重复1次。
注意事项:
用药前给予抗过敏药。
③多西他赛-顺铂(DC)或氟尿嘧啶(DF)
多西他赛:
60~75mg/m2,静脉滴注,第1日;顺铂:
60~75mg/m2,静脉滴注,第l日;或氟尿嘧啶:
一日500~
750mg/m2,静脉滴注,第1~5日;3周重复1次。
注意事项:
用药前给予抗过敏药、止吐药,并注意充分水化,防止肾损害(用顺铂时)。
④多西他赛-顺铂-氟尿嘧啶(DCF)
多西他赛:
60mg/m2,静脉滴注3小时,第1日;顺铂:
60mg/m2,静脉滴注,第1日;氟尿嘧啶:
一日500~750mg/m2,静脉滴注,第1~5日;3周重复1次。
注意事项:
用药前应给予抗过敏药;注意药物对骨髓抑制作用。
⑤紫杉醇-顺铂-氟尿嘧啶(TCF)
紫杉醇:
135~175mg/m2,静脉滴注3小时,第1日;顺铂:
60mg/m2,静脉滴注,第1日;氟尿嘧啶:
一日500~750mg/m2,静脉滴注,第1~5日;3周重复1次。
注意事项:
用药前应给予抗过敏药、止吐药物,并注意充分水化,防止肾损害。
⑥紫杉醇-顺铂-卡培他滨(TCX)
卡培他滨:
825~1000mg/m2,口服,一日2次,第1~14日,间歇7日;紫杉醇:
135~175mg/m2,静脉滴注3小时,第1日;顺铂:
60mg/m2,静脉滴注,第1日;3周重复1次。
注意事项:
用药前给予抗过敏药、止吐药物,并注意充分水化,防止肾损害。
⑦紫杉醇-顺铂(TC)或氟尿嘧啶(TF)
紫杉醇:
125~175mg/m2,静脉滴注,第1日;顺铂:
60~75mg/m2,静脉滴注,第l日;或氟尿嘧啶:
一日500~750mg/m2,静脉滴注,第1~5日;3周重复1次。
注意事项:
用药前给予抗过敏药、止吐药物,并注意充分水化,防止肾损害(用顺铂时)。
⑧伊立替康-亚叶酸钙-氟尿嘧啶(FOLFIRI)
伊立替康:
150~180mg/m2,静脉滴注30~120分钟,第1日;亚叶酸钙:
200~400mg/m2,在氟尿嘧啶之前,静脉输注,
第1、2日;氟尿嘧啶:
一次400mg/m2,静脉注射,然后600mg/m2持续静脉滴注22小时,第1、2日;2周重复1次。
注意事项:
注意观察迟发型腹泻和急性胆碱能样反应。
⑨伊立替康+顺铂(IP)
伊立替康:
150~180mg/m2,静脉滴注0.5~2小时,第1日;顺铂:
60mg/m2,静脉滴注,第1日;3~4周重复1次。
注意事项:
注意观察迟发型腹泻和急性胆碱能样反应;注意药物对骨髓抑制的作用。
⑩替加氟/尿嘧啶-顺铂(UFT)方案:
替加氟/尿嘧啶(每片50mg/112mg):
一次3片,一日
3次,第1~21日;顺铂:
60~75mg/m2静脉滴注,第1日;
3周重复1次。
4.2大肠癌
(1)辅助化疗
①FOLFOX4方案见上,术后6月内行8~12个周期。
②亚叶酸钙5FU2方案见上,用于高危II期患者,术后6个月内性8~12个周期。
③卡培他滨单药,方案见上,可用于高危II期或III
期患者难以耐受联合化疗者,术后6个月内进行8个周期。
(2)新辅助化疗
参照姑息化疗的方案,术前进行3~4个周期。
(3)姑息化疗(每3周期进行评效)
①FOLFOX4、(m)FOLFOX6、(m)FOLFOX7,方案见上。
②XELOX方案见上。
③FOLFIRI方案见上。
④卡培他滨单药,方案见上。
⑤亚叶酸钙-氟脲嘧啶,方案见上。
⑥联合贝伐单抗:
与①~⑤各方案联合:
贝伐单抗
5mg/kg,2周重复1次。
⑦联合西妥昔单抗:
与①~⑤各方案联合:
西妥昔单抗首剂一周400mg/m2,维持剂量一周250mg/m2。
4.3食管癌
(1)辅助化疗(术后进行2~4周期)紫杉醇-顺铂(TP)方案
紫杉醇:
150~175mg/m2,静脉滴注,第1日;顺铂:
75mg/m2,静脉滴注,第1日;3周重复1次。
(2)姑息化疗(每3个周期进行评效一次)
①伊立替康+顺铂(TP)方案,见前述。
②长春瑞滨-顺铂(NP方案)
长春瑞滨:
25mg/m2,静脉滴注,第1日、8日;顺铂:
75mg/m2,静脉滴注,第1日;3周重复1次。
③顺铂-氟尿嘧啶(FP方案)
顺铂:
60~80mg/m2,静脉滴注,第1日;氟尿嘧啶:
750mg/m2,静脉滴注,第1~5日。
④顺铂-依托泊苷(PEF方案)
顺铂:
60~80mg/m2,静脉滴注,第1日;依托泊苷:
100mg/m2,静脉滴注,第1~3日;3周重复1次。
⑤顺铂-氟尿嘧啶-平阳霉素方案
顺铂:
60~80mg/m2,静脉滴注,第1日;氟尿嘧啶:
500mg/m2,静脉滴注,第1~3日;平阳霉素:
6mg/m2,肌内、静脉注射或静脉滴注,第1日;3周重复1次。
⑥顺铂+吉西他滨+氟尿嘧啶方案顺铂:
75mg/m2,静脉滴注第1日;
吉西他滨:
1000mg/m2,静脉滴注第1日、8日;
氟尿嘧啶:
600mg/m2,持续静脉滴注24小时,第1日、
2日、3日、4日、5日;3周重复1次。
4.4胰腺癌
姑息化疗:
(每2~3个周期进行评价疗效)
(1)吉西他滨单药
吉西他滨:
一次1000mg/m2,一周1次,静脉滴注,联
用7周后间歇1周,然后3周间歇1周。
(2)吉西他滨-奥沙利铂(GEMOX)
吉西他滨:
1000mg/m2,静脉滴注,第1日、8日;奥沙利铂:
130mg/m2,静脉滴注,第1日给予。
(3)吉西他滨-卡培他滨(GEM+xeloda)
吉西他滨:
1000mg/m2,静脉滴注,第1日、8日;卡培他滨:
825~1000mg/m2,口服,一日2次,第1~14日,间歇7日。
(4)吉西他滨-氟尿嘧啶
吉西他滨:
1000mg/m2,静脉滴注,第1日、8日;氟尿嘧啶750mg/m2,静脉滴注,第1~5日。
(5)吉西他滨-顺铂
吉西他滨:
1000mg/m2,静脉滴注,第1日、8日;顺铂:
60~8