慢性粒细胞白血病白皮书.doc

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书

2015.06

前言

白血病在很多人看来，俨然是一种“绝症”，频频见诸报端的白血病患者的故事，更让人谈虎色变。

什么是白血病？

白血病是造血系统的恶性肿瘤；我国的发病率为5.76/10万，在0-16岁的儿童群体中，发病率最高的癌症就是白血病。

白血病主要可分为四种类型：

急性粒细胞性白血病（AML）、慢性粒细胞性白血病（CML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）。

除了这主要的四种类型之外，还有一些较为罕见的白血病如慢性粒单核细胞白血病（CMML）等。

在儿童与青少年患者中，急性淋巴细胞白血病较为多见。

慢性髓细胞白血病（CML），又称慢性粒细胞性白血病，是骨髓造血干细胞异常增殖形成的恶性肿瘤，是慢性白血病中最常见的一种类型，约占成人白血病的15%；可在任何年龄发生，发病率随年龄的增长而提高。

在全球范围内，慢性粒细胞性白血病的发病率为1.6-2.0/10万[1]；在中国约为0.36~1/10万，以中老年人为主。

慢性粒细胞白血病是第一个被证明与染色体异常有关人体肿瘤，但其发病的确切病因至今尚未明确。

慢性粒细胞性白血病的治疗经历了20世纪初的放疗，核素治疗，20世纪50年代的白消安治疗，60年代的羟基脲，再到80年代的甲异酸，联合化疗，异基因造血干细胞移植，以及首个能达到完全细胞遗传学缓解的药物治疗——干扰素治疗。

20世纪末，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）甲磺酸伊马替尼的出现，使得慢性粒细胞性白血病的治疗发生了翻天覆地的变化。

这种革命性的治疗方法使得超过80%的首次发病的慢性期CML患者生存时间提高到8年；慢性粒细胞性白血病患者的10年生存率提高到85-90%。

然而，由于耐药和患者不能耐受副作用等原因，甲磺酸伊马替尼对近三分之一的患者效果有限。

二代酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼和尼洛替尼）的出现弥补了这一空白，可快速产生有效反应，尤其能减少早期疾病进展。

慢性粒细胞白血病介绍

白血病的致病因素有很多，至今尚未完全厘清。

对于最主要四类白血病（急淋、急粒、慢淋、慢粒），危险因素包括：

高辐射、接触苯化合物、甲醛等有毒化学物质等。

目前白血病主要的治疗方法有：

化疗、造血干细胞移植、靶向治疗、细胞治疗等等。

这些方法分别适用于不同的白血病类型。

例如对于儿童急性淋巴细胞白血病来说，化疗是中危、标危分型的首选治疗方案，但对于高危类型或者复发状况，就可能需要考虑移植。

因患者个人体质差别、病情进展、治疗反应、医院治疗方法和水平、护理水平、抗感染措施等的差别，即使同一种类型的白血病，其治疗方案和费用也可能会有较大差别。

为了治愈白血病，基础研究科学家和医生们都在持续不断地努力，化疗、砷剂联合化疗、造血干细胞移植、靶向药物、靶向药物联合化疗、……越来越多治疗方案的出现，逐步提高着白血病的生存率。

例如，在20-30年前，急性早幼粒细胞白血病（急粒M3型）是最难治的疾病之一，五年生存率不到20%，但是现在利用砷剂联合化疗，五年生存率已经达到90%以上。

另外一个例子是靶向药物络氨酸酶激酶抑制剂（TKI）的出现，使得慢性粒细胞性白血病慢性期的五年生存率从不到60%，提高到了90%以上，有医生说慢粒从一种难治的癌症变成了可以被管理的慢性疾病。

美国NCCN推荐的慢性粒细胞白血病的首选治疗方案已经不再是骨髓移植。

所以，虽然一些种类的白血病还很难治疗，但是随着医学的进步和医护人员的努力，患者的预后正在改善。

1.病因，临床表现以及诊断

病因：

CML的可能致病因素有很多；主要的可能致病因素包括：

高辐射、接触苯化合物、甲醛等有毒化学物质等。

接触放射性照射是CML较肯定的病因之一。

第二次世界大战期间，日本遭遇原子弹爆炸事件之后的幸存者中，CML发病率明显上升；在美国，接受放疗的强直性脊柱炎患者和宫颈癌患者的CML发病率也明显高于未接受放疗者。

然而是否接受放射治疗就会导致CML发生，这点现在还存在争议。

CML是首个被证明与染色体异常有关的人类肿瘤。

患者骨髓细胞中的9号染色体和22号染色体发生断裂，易位（断裂之后相互融合）形成异常染色体，即费城染色体（Ph）。

该易位形成了一个新的融合基因——BCR-ABL融合基因。

该基因可表达异常的酪氨酸激酶，从而改变细胞内多个信号转导通路的表达，加速细胞分裂，并诱导细胞恶变。

更有甚之，BCR-ABL蛋白抑制了DNA修复，引发基因组的不稳定性，并使细胞更易产生遗传变异。

CML的发生与遗传因素相关的证据极少。

CML患者的后代发病率并不比普通人群高，而且在同卵双生中，CML的发病并无直接联系。

这些证据有力的支持了CML是一个获得性疾病（而不是遗传性的）。

此外，CML和感染之间没有已知的联系。

临床和实验室诊断特征：

根据临床意义的性状和研究，慢性粒细胞性白血病病程进展分期通常被分为三类：

1.慢性期；2.加速期；3.急变期（也有的医生称为原始细胞危象期）。

在没有介入因素的情况，慢性粒细胞性白血病通常起始于“慢性期”（然而也有一些患者可以跳过该期），之后经过数年后进入“加速期”，接下来在进入短暂的“急变期”之后不久将死亡。

各个阶段发展时间持续的情况可以被传统的化疗改变，但是并不影响各个分期临床过程的发展。

急变期是慢性粒细胞性白血病的最终阶段，其病理状况近于急性白血病。

如果药物治疗及早，其通常会停止这一累进过程。

从慢性期至加速期过程以及急变期的一个累进诱因，来自于新的基因异变获得（此外还有费城染色体）。

一些患者在诊断时可能已经到达“加速期”或“急变期”。

图1：

CML的典型的临床过程 

最初诊断时，绝大多数CML患者都处于慢性期（也被认为CML的惰性期）。

慢性期持续的时间不一，平均约为5-6年。

即使通过化疗，CML仍然可以进展到加速期，通常加速期持续6-9个月之后，会发展到急变期。

偶尔可以不经过加速期直接由慢性期转化为急变期。

CML各期的临床标准见表1。

表1.CML各期的临床标准（该表加速期的标准采用诺华公司临床研究中所用的标准）

慢性期

慢性期CML的定义相对直接：

患者的白细胞数增高，粒细胞处于各个阶段的成熟期，在外周血和骨髓中原始粒细胞的比率小于15%。

在最初诊断为CML时，约85-90%的患者处于慢性期。

近些年来，有更为早期发现该疾病的趋势。

若未进行治疗，99%慢性期患者会进入加速器和急变期；若在慢性期接受了靶向酪氨酸激酶抑制剂治疗，越80-90%的患者无病生存时间可达8年，约50%的患者还可获得临床治愈。

慢性期患者接受造血干细胞移植的治愈率也在60-70%左右，但与移植相关的死亡率也较高。

在这个阶段中，这些患者中的大部分（某种情况下可能超过50%）在首次检查时没有临床症状或仅有轻微临床症状。

其诊断主要是依据体格检查或者因其他疾病就诊时，偶然的实验室检查结果发现白细胞计数异常增高（白细胞增多症）。

慢性期CML的临床症状可出现疲乏、盗汗、体重减轻、食欲不佳、腹部饱满等症状。

部分患者因脾脏肿大压迫而产生上腹部不适，进食后有腹胀感。

就诊时约有90%的患者有十分明显的脾脏肿大（见图2），可在左肋缘下触摸到，质地坚硬，无压痛感，少数患者可因发生脾梗死而出现明显的腹痛及局部压痛；常伴有肝脏肿大，但程度较轻；淋巴结肿大较少见，但部分患者进入急变期时首要临床症状可为淋巴结肿大。

当白细胞数量明显增高时，患者可见静脉曲张，充盈迂曲。

病程中可能出现视网膜水肿（视野盲点），眼底出血伴有渗出物等症状。

患者可能出现低热，消瘦，出汗等症状。

慢性期较少出现感染，急变期可能出现明显的贫血及出血症状。

其他症状方面，女性可能发生闭经。

当患者白细胞数量超过100x109/L时，可发生白细胞淤滞（血流缓慢），引起高粘稠综合症，表现为耳鸣，头昏，甚至中枢神经系统出血或者呼吸窘迫综合症；血液中嗜碱粒细胞明显增多时，也可发生高组织胺血症，表现为气喘，荨麻疹，皮肤瘙痒，神经性水肿，腹泻，胃酸分泌增高等。

图2：

脾脏肿大

慢性期CML实验室检查最显著的特征为白细胞计数增多，总计数一般在30x109/L以上。

主要为各个阶段成熟期状态的细胞。

未接受治疗的患者白细胞总数上升很快。

分类中多以中性杆状核晚幼粒细胞为主，原始和早幼粒细胞很少（原始粒细胞≤5-10%）。

慢性期CML患者外周血涂片与骨髓穿刺涂片的结果相似（见图3）。

图3：

一例慢性期CML患者外周血涂片

（左侧）低倍镜下显示细胞计数，可以看到白细胞计数显著增加。

（右侧）高倍镜下显示处于各个阶段的成熟期状态的细胞。

同图4比较。

图4.正常健康人外周血涂片

（左侧）这张来自正常健康人外周血涂片显示没有出现白细胞。

偶尔可以见到血小板。

白细胞也是偶尔可见的（右侧），并且是成熟的中性粒细胞（如涂片中所示）或者淋巴细胞（涂片中未显示）。

不成熟的白细胞不超过其组总量的5％-10％。

在白细胞增多的同时，还可以有外周血中血小板计数增加（血小板增多症）、嗜碱细胞的数量增加（嗜碱细胞增多症）和嗜酸性细胞数量的增加（嗜酸性细胞增生症）。

约30-50%的患者可以观察到血小板增多，偶尔其总的计数可以超过1,000x109/L。

嗜碱细胞增多被认为是CML一个预后不良的特征，但原因尚不清楚。

确诊时大约有20%的患者出现贫血。

约50-70%的CML患者白细胞水平超过100x109/L。

约有10-20%处于慢性期的患者白细胞呈现周期性变化，这或许归因于储备的有节律的控制是低水平的。

血液生化学检查异常，例如乳酸脱氢酶（LDH）升高或者尿酸水平的升高。

这些异常反映血细胞的更新很快。

CML患者骨髓穿刺可发现核细胞极度增生，主要以粒系增生为主，各期粒细胞均有，分类与外周血中相似，以中晚幼粒细胞为主，其中明显存在早期形态的细胞（见图5）。

原始粒细胞不超过5%。

在活检时，骨髓呈显著的细胞过多，伴有髓性细胞（例如白细胞）和红系细胞的祖细胞的比率增高（M:

E比率增高）（见图6和7）

图5（左侧）一例慢性期CML患者骨髓穿刺涂片

骨髓穿刺涂片与外周血涂片极其相似。

骨髓穿刺涂片显示出各个阶段成熟期状态下的大量粒细胞（髓性细胞），同时也有早期细胞，如中幼粒细胞（M）和早幼粒细胞（P）。

髓系和红系细胞的比率（M:

E）明显增加。

图6一例慢性期CML患者骨髓活检涂片图7一例健康人骨髓活检低倍镜下的骨髓象

低倍镜下，显示骨髓细胞多形性增加，脂肪细胞缺乏。

高倍镜下，可以看到大多数细胞为髓性细胞。

在慢性期基本没有纤维化的证据，但是随着疾病的进展，骨髓组织被疤痕组织取代或纤维化非常明显。

图7同图6相比较，可以看到正常比例的脂肪细胞（透明区域）和其他组织成分呈均衡分布。

高倍镜下可以看到各种类型的细胞均存在。

图6和7中涂片颜色的不同是因为染色技术的不同，并非是骨髓的异常。

同时，基因检测可检测到费城染色体及BCR-ABL融合基因。

当患者持续表现为不能解释的白细胞增多和/或脾脏肿大时，就要怀疑CML。

此时，要检查全血细胞计数以及细胞分型和血小板计数。

骨髓穿刺、活检是确定原始血细胞和嗜碱性细胞比例、评价骨髓纤维化程度以及为获得正确细胞遗传分子学分析及诊断所必须的检查。

目前，CML的诊断依据是：

基因分析发现费城染色体（Ph染色体）。

图8.Ph染色体的分析描述Ph染色体（箭头所指）是一个小的G组染色体，也被称之为22号染色体缺失。

此外，约有10%的患者具有CML血液学和临床特征，但是没有Ph染色体或者细胞遗传学的特点。

应用敏感性更高的分子生物学检测技术，如FISH或PCR，这些患者中的1/3-1/2可以