多发性硬化患者疲劳地评估和处理.docx

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多发性硬化患者疲劳地评估和处理

多发性硬化患者疲劳的评估和处理

多发性硬化（multiplesclerosis，MS）是一种免疫介导的中枢神经系统（centralnervesystem，CNS）慢性炎性脱髓鞘疾病。

疲劳是MS常见的症状，影响90％以上的患者，而且是其致残、失业的重要原因，对日常生活和工作产生不利的影响，但由于其具有复杂性和主观性的特点，故未受到重视。

一、MS疲劳的机制

疲劳是一种区别于抑郁情绪或身体虚弱的筋疲力尽状态。

为一种主观的躯体和精神能量的缺乏，影响日常生活和想要进行的活动。

临床上，疲劳可能表现为无力、精神不振、嗜睡或MS的症状恶化。

活动和发热常可使疲劳加重。

MS疲劳的病理生理机制尚未明确，可能与多种因素有关。

（一）原发性因素

1．大脑机制：

MS是一种主要累及CNS白质的脱髓鞘疾病，近年来大量的神经电生理学、神经影像学研究试图探讨疲劳与CNS内病灶之间的关系。

经颅磁刺激研究表明，MS疲劳的患者在运动前后皮质内抑制减少。

脑电图的数据显示，MS疲劳的患者在完成一项简单的任务期间．皮质激活增加，抑制减少。

功能磁共振研究显示，MS疲劳的患者在完成一项简单的任务期间，存在广泛的皮质激活（包括非运动区）。

正电子发射计算机断层扫描研究发现，MS疲劳的患者运动皮质和基底节区糖代谢降低，大脑的糖代谢降低与疲劳程度相关。

上述研究表明大脑皮质激活和抑制功能紊乱与疲劳有关。

MRI研究发现，疲劳与病灶的负荷、白质和灰质的萎缩有关。

基于体素的脑形态测量学研究发现，MS疲劳与右侧颞顶叶和左侧额叶白质的病灶有关，且与额叶和顶叶皮质的萎缩有关。

使用磁共振波谱进行的研究发现，疲劳与弥漫性轴索功能障碍有关。

此外，基底节区也参与了MS疲劳的发生和发展。

这说明MS疲劳部分来自于大脑的代偿性重组。

2．受损轴突的传导阻滞：

由于轴突脱髓鞘是MS的病理特点，所以活动依赖性传导阻滞（activity-dependentconductionblock，ADCB）被认为是MS疲劳的一个基本机制。

ADCB是由于Na+-K+泵介导的轴突膜超极化，神经冲动在冲动传导安全因子降低的脱髓鞘轴突内传导失败。

ADCB的发生机制为：

一系列动作电位的冲动导致细胞内Na+浓度增加，这将刺激Na+-K+泵，减少细胞内Na+浓度，Na+-K+泵将3个Na+泵出，2个K+泵人，这导致活动依赖性超极化。

脉冲在安全系数降低的轴突传导，可能导致传导不能或“超极化传导阻滞”。

相反，Na+-K+泵功能障碍可能导致细胞内Na+水平持续增高，轴突去极化和传导不能，称为“去极化传导阻滞”。

此外，Na+-K+泵功能障碍引起与Na+通道失活有关的去极化传导阻滞，这些过程可能引起继发性的效应，包括通过Na+-Ca2+逆向交换，导致细胞内Ca2+水平增高而触发轴突变性。

选择性离子通道阻滞剂恢复脱髓鞘轴突的正常传导，可以改善疲劳，并可证明作为一种神经保护治疗，能有效地预防继发性轴索变性和随之而来的功能障碍。

3．免疫因素的作用：

炎性细胞因子水平升高可能也参与了MS疲劳的发病机制。

Heesen等发现，与无疲劳症状的MS患者相比，有疲劳症状的MS患者血液中肿瘤坏死因子-α水平、γ-干扰素水平显著升高。

下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamo-pituitary—adrenal，HPA）轴功能紊乱与MS疲劳是否有关，目前仍不清楚。

GoRsehalk等的研究表明，有疲劳症状的MS患者，其HPA轴的活性增加。

Heesen等研究发现，HPA轴的功能障碍与MS疲劳的发病机制无关。

T611ez等发现，伴有严重疲劳的Ms患者，其血清中肾上腺神经激素脱氢表雄酮（hormonedehydroepiandrosterone）及其硫酸酯化合物·硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosteronesulfate）的水平降低，这表明MS患者存在HPA轴的功能失调。

研究结果提示，HPA轴功能紊乱可能是导致MS疲劳的一个原因。

（二）继发性因素

1．睡眠障碍：

睡眠障碍是MS患者的常见症状。

可能继发于神经性疼痛、痉挛、抑郁、焦虑、夜尿和药物的影响等。

近年来，Ms患者的睡眠障碍及其与疲劳的关系已得到广泛研究。

大量证据表明，睡眠障碍与MS疲劳有关。

通过采用匹兹馒睡眠质量指数量表评估睡眠质量发现，主观较差的睡眠质量与更严重的疲劳有关。

采用睡眠日记方式评估睡眠质量发现，疲劳与夜间频繁的觉醒有关，而与初始或末端的失眠无关。

此外，两项研究分别采用综合问卷和体动记录仪评估睡眠质量。

均表明睡眠障碍与MS疲劳有关。

一项不宁腿综合征（restlesslegssyndrome。

RLS）和MS疲劳之间关系的研究发现，伴有RLS的MS患者疲劳的发生增加。

且睡眠质量较差。

最近。

Veauthier等采用多导睡眠图探讨MS疲劳和睡眠障碍之间关系的一项研究，进一步证实了疲劳和睡眠障碍之间存在明确而显著的关系。

并且睡眠障碍是MS疲劳进展的预测指标。

2．情绪障碍：

抑郁在MS患者中较常见，由于抑郁本身可以表现为疲劳症状，且某些症状（如缺少动机、缺乏快感等）常被误认为是疲劳，临床辨别是抑郁还是疲劳较困难。

Koch等研究表明，MS患者的疲劳和抑郁之间存在密切的关联，临床上，严重的疲劳是抑郁症状的一个最强的预测指标，其推测抑郁可能是MS疲劳的部分原因。

二者可对患者的生活质量造成严重影响，故应得到妥善处理。

3．MS的类型和残疾程度：

目前，关于MS的亚型和残疾程度是否与疲劳有关的研究得出不一致的结果。

纽约州MS协会的数据表明，疲劳评分与扩展残疾功能状况量表（ExpandedDisabilityStatusScale）评分始终有关。

而Koch等的研究采用多变量分析结果表明，疾病的亚型和残疾程度与疲劳之间没有独立的关联，这可能与研究设计的不同有关。

4．医源机制：

治疗MS某些症状的药物有可能引起疲劳。

如许多抗痉挛药（包括环苯扎林和苯二氮革类）、止痛药或抗焦虑药的副作用可表现为类似疲劳的症状。

免疫调节剂和免疫疗法也有可能引起疲劳或加剧疲劳。

通常认为，疲劳的频繁发生与干扰素B的使用有关。

二、MS疲劳的评估

目前已有一些量表用于评估MS患者的疲劳，MS临床实践指南建议，可使用疲劳严重程度量表（FatigueSeverityScale，FSS）或修订的疲劳影响量表（ModifiedFatigueImpactScale，MnS）中的任何一个来对MS疲劳进行研究。

应用较为广泛的量表如下：

①FSS：

评估疲劳的严重性、频率以及对日常生活的影响，是简便、快捷的评估工具，有较好的一致性和可靠性，应作为临床上疲劳筛查的首选工具，但由于该量表设置的分数值范围有限，在区别疲劳的程度上有不足。

②疲劳影响量表（FatigueImpactScale。

FIS）：

评估过去4周疲劳对身体、认知及心理功能的影响，认为是对生活质量影响最恰当的量表。

③MFIS：

为FIS的一个简短版本，且MFIS对疲劳的变化程度更敏感。

④日常疲劳影响量表（FatigueImpactScaleforDaily，DFIS）：

是来自于FIS的一个新量表，专门设计用于疲劳对MS患者生活影响的El常评估量表，用来评估患者13常疲劳的主观经历，可用于临床试验和日常实践中疲劳的密切随访。

由于简便、易使用，被证明在临床上评估MS疲劳可行且有效。

MFIS和DFIS与FIS一样，具有可靠的信度和效度。

此外，MS疲劳也可以采用10cm的视觉模拟量表（VisualAnalogueScale，VAS）进行评估，VAS简便、快捷，但可靠性差。

尽管FSS和MFIS使用广泛，但为了充分地评估不同因素导致的疲劳，有必要将这些量表结合起来使用，但这些量表都依赖于主观的感觉，无法将没有能力产生或维持所需要的力量与不愿意这样做区分开。

三、MS疲劳的处理

（一）一般策略

疲劳症状可用药物或非药物治疗。

首先必须确定疲劳症状是否伴随着肢体无力的发展，然后高度重视和处理可以导致患者疲劳的MS的特殊表现．如并发的感染、强直、抑郁、疼痛、睡眠障碍等。

如果这些特殊表现得到改善，疲劳仍然持续存在，那么可能与生活方式有关，应采取相应的干预措施，最后可以考虑药物治疗。

物理治疗的方案包括有氧运动、康复训练、能量保存策略、身体冷却、心理学及饮食干预相结合。

对于有氧运动或康复训练对疲劳治疗效果的证据不一致，尽管几个对照研究已经报道给予康复训练后疲劳减轻，但最近的一项随机对照试验并未发现明显的益处，鉴于这些临床试验的不同结果，显然需要进一步的研究以解决运动的益处和风险问题，并确定最适合MS患者的运动强度。

已有研究表明，直接穿冷却背心使体温降低可以明显缓解疲劳，冷却对疲劳的影响可能是通过减少Na+-K+ATP酶的活性，从而限制ADCB的超级化；或通过减慢Na+内流的速度，从而提高受损轴突冲动传导安全系数；也可能与冷却导致白细胞产生一氧化氮减少有关，因为一氧化氮可使有髓鞘的轴突传导失败，由此认为冷却是通过扭转传导阻滞进而缓解疲劳。

保存能量策略包括调整生活习惯，尽量将剧烈的活动安排在早晨进行，以及在剧烈活动之间，留出时间休息。

几项研究显示保存能量策略可显著缓解疲劳，并且改善生活质量。

饮食也很重要，最近的一项随机对照试验研究显示，坚持低脂肪、低胆固醇饮食，补充橄榄油胶囊可以显著缓解疲劳。

（二）改善传导阻滞的措施

K+通道阻滞剂，如4-氨基吡啶（4-aminopryridine，4-AP）和3，4-二氨基吡啶（3，4一diaminopyridine，3，4．DAP）可以阻断周围神经郎飞结旁的钾离子电流，通过延长动作电位的时间，从而改善冲动传导安全系数降低的脱髓鞘轴突的传导。

另外，4-AP和3，4．DAP通过阻断各种免疫细胞的K+通道，从而发挥免疫调节作用。

药代动力学方面，两种药物具有相似的半衰期（1～3h），且易迅速吸收。

4一AP脂溶性高且可以穿过血脑屏障，从而抑制中枢和周围神经系统的K+通道，而3。

4．DAP亲水性且主要阻断周围神经系统的K+通道。

两个试验已经表明4一AP和3，4-DAP可以改善疲劳。

（三）药物治疗

药物可缓解MS疲劳，如金刚烷胺、匹莫林、莫达非尼。

金刚烷胺对MS疲劳治疗的作用机制尚不明确。

来自临床的随机对照试验表明金刚烷胺可明显缓解疲劳，因此国际上的MS临床实践指南将金刚烷胺作为MS疲劳治疗的一线用药，我国MS诊断和治疗专家共识中，也推荐其作为治疗MS患者乏力和疲劳的药物。

匹莫林是一种多巴胺能CNS兴奋剂，2个随机对照试验表明有治疗效果。

但由于具有肝脏毒性，建议只作为短期治疗。

莫达非尼也是一种CNS兴奋剂，选择性作用于大脑控制觉醒的区域，并且可以增加额叶皮质的活动。

一项开放式研究发现，给予莫达非尼200mg／d，可以显著缓解MS疲劳，并且具有很好的耐受性，然而，当增加到400mg／d时，缓解疲劳的效果反而不明显。

在一随机双盲安慰剂对照试验中，给予莫达非尼100—200mg，每日2次，结果发现莫达非尼并不优于安慰剂。

尽管，莫达非尼是这类患者的～种合理的治疗选择，但是仍然需要进行大量大型、长期、随机对照研究，进一步阐述莫达非尼合适的剂量、对MS疲劳的治疗效果以及相关的副作用。

四、总结和展望

疲劳是MS常见、多层面、复杂且高度主观的症状，严重地干扰了患者的日常生活、家庭及职业活动。

由于许多因素均可导致MS疲劳的发生和发展，对于患者、家庭及医生而言。

意识到可能加重疲劳的潜在因素很重要。

目前对MS疲劳的临床研究结果尚缺乏合理的解释，所以未来很有必要进行大型的随机临床研究来评估MS疲劳的病因、病理生理学以及药物和非药物治疗措施。

由于MS患者的疲劳高度依赖自我知觉评分，因此，建议同时进行有关社会心理学和心理干预的研究。

为了获得最大的益处，当对疲劳进行治疗时。

鼓励采用多学科相结合的方法。